• -Filmüberzug: Lactosum (3 mg für Clopidogrel Zentiva 75 mg und 12 mg für Clopidogrel Zentiva 300 mg), Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Triacetinum (E1518), Ferrum oxydatum rubrum (E172), Cera carnauba (E903).
• +Filmüberzug: Lactosum (3 mg für Clopidogrel Zentiva 75 mg und 12 mg für Clopidogrel Zentiva 300 mg), Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Triacetinum (E1518), Ferrum oxydatum rubrum (E172), Cera carnauba (E903).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 75 mg und zu 300 mg Clopidogrel.
• -·Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten.
• -·In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt).
• -·In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• -·Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach Koronarstentimplantation verwendet.
• +-Prävention atherothrombotischer Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder vaskulär bedingter Tod bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Schlaganfall (7 Tage bis etwa 6 Monate), kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt (wenige Tage bis 5 Wochen) oder manifester peripherer arterieller Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten.
• +-In Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt).
• +-In Kombination mit ASS nach Fibrinolyse bei akutem Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung.
• +-Clopidogrel wird in Kombination mit ASS zur Prävention thrombotischer Ereignisse nach Koronarstentimplantation verwendet.
• -1x täglich 1 Filmtablette (entsprechend 75 mg Clopidogrel Zentiva).
• +1x täglich 1 Filmtablette (entsprechend 75 mg Clopidogrel Zentiva).
• -Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Clopidogrel Zentiva-Behandlung mit einer Ladedosis von 300 mg beginnen (1 Tablette zu 300 mg oder 4 Tabletten à 75 mg) und dann langfristig mit 1 Tablette à 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75–325 mg ASS).
• -Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Tablette Clopidogrel Zentiva 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung: Clopidogrel Zentiva-Behandlung mit einer Ladedosis von 300 mg beginnen (1 Tablette zu 300 mg oder 4 Tabletten à 75 mg) und dann langfristig mit 1 Tablette à 75 mg einmal täglich fortsetzen (in Kombination mit täglich 75–325 mg ASS).
• +Bei Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung nach Fibrinolyse: 1 Tablette Clopidogrel Zentiva 75 mg täglich mit oder ohne Ladedosis zusammen mit ASS verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -1 Tablette Clopidogrel Zentiva 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +1 Tablette Clopidogrel Zentiva 75 mg täglich zusammen mit ASS 100 mg täglich verabreichen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -·innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit;
• -·nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen, ohne die Dosis zu verdoppeln.
• +innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Der Patient muss die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit;
• +nach mehr als 12 Stunden: Der Patient muss die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen, ohne die Dosis zu verdoppeln.
• -Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 ist mit einer verminderten thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Eine höhere Dosierung (Ladedosis 600 mg, anschliessend 150 mg/Tag) bei Langsam-Metabolisierern erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht auf Basis der Ergebnisse aus klinischen Studien ermittelt.
• +Die schwache Verstoffwechselung durch CYP2C19 ist mit einer verminderten thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung von Clopidogrel verbunden. Eine höhere Dosierung (Ladedosis 600 mg, anschliessend 150 mg/Tag) bei Langsam-Metabolisierern erhöht die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht auf Basis der Ergebnisse aus klinischen Studien ermittelt.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Thienopyridine.
• -·Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
• -·Schwere Leberinsuffizienz.
• -·Hämorrhagische Diathesen.
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels; frühere allergische Reaktion auf Thienopyridine.
• +-Organläsionen mit Blutungsneigung: z.B. aktive Magen-Darmgeschwüre, akuter hämorrhagischer Schlaganfall.
• +-Schwere Leberinsuffizienz.
• +-Hämorrhagische Diathesen.
• -Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund des Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Clopidogrel nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Traumata, operativen Eingriffen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine thrombozytenaggregationshemmende Dreifachtherapie (Clopidogrel + Aspirin + Dipyridamol) zur Sekundärprävention eines Schlaganfalls bei Patienten mit akutem, nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Wegen des Risikos für Blutungen und für unerwünschte hämatologische Wirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung besteht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Aufgrund des Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Clopidogrel nur mit Vorsicht erfolgen.
• +Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern ist Vorsicht geboten, wenn Clopidogrel bei Patienten angewandt wird, bei denen infolge von Traumata, operativen Eingriffen, Verletzungen oder infolge irgendeiner anderen Ursache ein Blutungsrisiko (besonders gastrointestinal und intraokular) besteht, sowie bei Patienten, die mit Heparin, einem GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) wie Acetylsalicylsäure, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder einem starken CYP2C19-Induktor behandelt werden. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine thrombozytenaggregationshemmende Dreifachtherapie (Clopidogrel + Aspirin + Dipyridamol) zur Sekundärprävention eines Schlaganfalls bei Patienten mit akutem, nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• -Die Patienten sollten informiert werden, dass bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein neues Arzneimittel verordnet wird oder ein operativer Eingriff geplant ist.
• +Die Patienten sollten informiert werden, dass bei alleiniger Einnahme von Clopidogrel oder in Kombination mit ASS die Blutungszeit verlängert sein kann und dass bei jeder ungewöhnlichen Blutung ein Arzt aufzusuchen ist (ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer). Darüber hinaus sollten die Patienten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein neues Arzneimittel verordnet wird oder ein operativer Eingriff geplant ist.
• -Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
• +Aufgrund des Risikos für erhöhte Plasmakonzentrationen ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert werden (z.B. Paclitaxel, Repaglinid, Dasabuvir), Vorsicht geboten (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen. Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren. Diese Untersuchungen können zur Festlegung der Behandlungsstrategie beitragen. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung: Pharmakogenetik»).
• -Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität stimulieren, den Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und das Blutungsrisiko erhöhen würde. Vorsorglich wird von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abgeraten (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit einer genetisch bedingten Funktionsminderung des CYP2C19 (Poor Metabolisers) wird um 70% weniger aktiver Metabolit gebildet als bei Patienten mit einer normalen Funktion des CYP2C19. Zudem wird bei ihnen eine reduzierte Thrombozytenaggregationshemmung verzeichnet und sie können eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, einschliesslich Myokardinfarkte und Stentthrombosen. Pharmakogenetische Untersuchungen können Genotypen, die mit einer Variabilität der CYP2C19-Aktivität verbunden sind, identifizieren. Diese Untersuchungen können zur Festlegung der Behandlungsstrategie beitragen. Der Einsatz höherer Dosen Clopidogrel bei langsamen Metabolisierern ist in Erwägung zu ziehen (siehe "Dosierung/Anwendung: Pharmakogenetik" ).
• +Es ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Arzneimitteln, die die CYP2C19-Aktivität stimulieren, den Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und das Blutungsrisiko erhöhen würde. Vorsorglich wird von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abgeraten (siehe "Interaktionen" ).
• -In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der Cmax und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5-fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• +In vitro erfolgt der Metabolismus bis zur Bildung des aktiven Metaboliten unter Mitwirkung von CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden fand sich bei Kombination von Clopidogrel 75 mg und Ketoconazol 200 mg eine Erhöhung der Cmax und der AUC des inaktiven Hauptmetaboliten von Clopidogrel um das 1,15- bzw. 1,5-fache. In vitro (Lebermikrosomen) ist unter Rifampicin die Bildung des aktiven Metaboliten erhöht und es findet sich weiterhin eine Inhibition mit Erythromycin. Wieweit Induktoren oder Inhibitoren die klinische Wirkung von Clopidogrel beeinflussen, ist nicht geklärt, die gleichzeitige Anwendung sollte aber mit Vorsicht erfolgen. Insbesondere sind Arzneimittel, die gleichzeitig Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 sind, wie Amiodaron, Fluconazol, Voriconazol, Miconazol, Imatinib und Delavirdin möglichst zu vermeiden. Die Pharmakodynamik von Clopidogrel wurde durch eine Komedikation mit Phenobarbital (Induktor des CYP3A4) nicht signifikant beeinflusst. Die Absorption von Clopidogrel wird durch Inhibitoren von MDR1 (p-Gp) erhöht. Eine Komedikation mit MDR1-Inhibitoren wie Ciclosporin, Verapamil und Chinidin sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• -Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor, der zu einem Anstieg des Spiegels des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sowie zu einer Thrombozytenaggregationshemmung führt. Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rifampicin ist ein starker CYP2C19-Induktor, der zu einem Anstieg des Spiegels des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sowie zu einer Thrombozytenaggregationshemmung führt. Vorsorglich ist von der Kombination starker CYP2C19-Induktoren abzuraten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte von der Kombination mit starken oder mässig starken CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, seien genannt: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• +Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmassnahme sollte von der Kombination mit starken oder mässig starken CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik: Pharmakogenetik" ). Folgende Arzneimittel, welche das CPY2C19 hemmen, seien genannt: Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ciprofloxacin, Cimetidin, Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol. Sollte ein Protonenpumpen-Inhibitor verabreicht werden, empfiehlt es sich, einen schwachen CYP2C19-Inhibitor wie Pantoprazol zu wählen.
• -Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhielten, weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen dadurch verstärkt werden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhielten, weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch die INR (International Normalized Ratio) veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Risiko von Blutungen aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Ähnliche Effekte sind für andere orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol nicht auszuschliessen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen Antikoagulantien wird nicht empfohlen, da Blutungen dadurch verstärkt werden können (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die mit einem Blutungsrisiko assoziiert sind, sollte mit Vorsicht erwogen werden. Aufgrund von additiven Effekten besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte jedoch zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75–325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• +ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg ASS während eines Tages führte jedoch zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Allerdings sind Clopidogrel (75 mg pro Tag nach Ladedosis von 300 mg) und ASS (75–325 mg pro Tag) gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden.
• -Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder indirekten Fibrinolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die Inzidenz klinisch relevanter Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Fibrinolytika, und Heparinen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Fibrinolytika, insbesondere Streptokinase, sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel und Naproxen zu vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutungen. Aufgrund fehlender Interaktionsstudien mit anderen NSAIDs ist jedoch nicht bekannt, ob bei anderen NSAIDs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die gleichzeitige Gabe von NSAIDs und Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Verträglichkeit von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht. Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel allein gegenüber ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen beiden Studien wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75–325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• -Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen.
• +Die Verträglichkeit von Clopidogrel wurde an mehr als 42'000 Patienten untersucht. Mehr als 9'000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. Die unerwünschten klinisch relevanten Wirkungen wurden in kontrollierten klinischen Studien (CAPRIE, CURE und CLARITY) beobachtet. Die erste Studie verglich Clopidogrel allein gegenüber ASS in einer Dosierung von 325 mg pro Tag. In den anderen beiden Studien wurde Clopidogrel mit ASS in einer Dosierung von 75–325 mg pro Tag kombiniert und mit der alleinigen Gabe von ASS verglichen. Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.
• +Unabhängig von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit wurde Clopidogrel 75 mg pro Tag in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS 325 mg pro Tag gut vertragen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insulin-Autoimmun-Syndrom («insulin autoimmune syndrome»), das, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4 Subtyp (am häufigsten in der japanischen Bevölkerung), zu schwerer Hypoglykämie führen kann.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kreuzreaktionen aufgrund von Hypersensibilität gegenüber anderen Tienopyridinen (wie etwa Ticlopidin oder Prasugrel) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Insulin-Autoimmun-Syndrom ( "insulin autoimmune syndrome" ), das, insbesondere bei Patienten mit HLA-DRA4 Subtyp (am häufigsten in der japanischen Bevölkerung), zu schwerer Hypoglykämie führen kann.
• -Selten: schwere Neutropenie (< 0,45 x 109/l), Thrombozytopenie (< 80 x 109/l).
• -Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30 x 109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskulären Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthrose, Hämatome), Augenblutungen (Bindehautblutung, intraokuläre Blutung, retinale Blutung), Nasenbluten, Atemwegsblutungen (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden wurden berichtet. Zudem wurden einige Fälle von Blutungen mit letalem Ausgang berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
• +Selten: schwere Neutropenie (< 0,45 x 109/l), Thrombozytopenie (< 80 x 109/l).
• +Sehr selten: aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, schwere Thrombozytopenie (≤30 x 109/l), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (PTT) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Schwerwiegende Fälle von Hautblutungen (Purpura), muskulären Blutungen und Gelenksblutungen (Hämarthrose, Hämatome), Augenblutungen (Bindehautblutung, intraokuläre Blutung, retinale Blutung), Nasenbluten, Atemwegsblutungen (Hämoptysen, Lungenblutungen) und von Hämaturie und Blutungen im Bereich von Operationswunden wurden berichtet. Zudem wurden einige Fälle von Blutungen mit letalem Ausgang berichtet (insbesondere intrakranielle, gastrointestinale und retroperitoneale Blutungen).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina / allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Kounis-Syndrom (allergische vasospastische Angina / allergischer Myokardinfarkt) im Zusammenhang mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Clopidogrel.
• -Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
• -Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und durch die Einnahme von 75 mg täglich aufrechterhalten.
• +Eine statistisch signifikante und dosisabhängige Thrombozytenaggregationshemmung wurde 2 Stunden nach oraler Einmalgabe von Clopidogrel beobachtet. Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem 1. Tag zu einer ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 und 60%.
• +Mit einer Ladedosis von 300 mg wurde diese Hemmung (55%) von der ersten Stunde an erreicht und durch die Einnahme von 75 mg täglich aufrechterhalten.
• -Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe « Interaktionen»; «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik»).
• +Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben (siehe "Interaktionen" ; "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Pharmakogenetik" ).
• -Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit Myokardinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischem Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatischer peripherer Arterienerkrankung. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
• +Die CAPRIE-Studie umfasste 19'185 Patienten mit Myokardinfarkt in den letzten 35 Tagen, ischämischem Schlaganfall im Zeitraum von 6 Monaten bis 1 Woche vor Studienbeginn oder symptomatischer peripherer Arterienerkrankung. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (75 mg pro Tag) oder Acetylsalicylsäure-Gruppe (325 mg pro Tag) randomisiert verteilt und 1–3 Jahre (Mittelwert 1,6 Jahre) beobachtet.
• -In der «Intention-to-treat (ITT)»-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• +In der "Intention-to-treat (ITT)" -Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1'020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7% [95% CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Die Analyse der Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
• -Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt), welches innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden auftrat. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder die Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten gleichzeitig ASS (täglich 75–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6,6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparin wurde bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der erste primäre Endpunkt kombinierte kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9,3%) und in der Placebo/ASS-Gruppe bei 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p < 0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16,5%) und unter ASS allein 1'187 (18,8%) – d.h. klinisch signifikante relative Risikoreduktion von 14% (p < 0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• +Die CURE-Studie umfasste 12'562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt), welches innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden auftrat. Die Patienten wurden entweder auf die Clopidogrel-Gruppe (Ladedosis von 300 mg, dann täglich 75 mg Clopidogrel) oder die Placebo-Gruppe randomisiert verteilt; beide Gruppen erhielten gleichzeitig ASS (täglich 75–325 mg) und andere Standardtherapien. 823 Patienten (6,6%) wurden begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten behandelt. Heparin wurde bei über 90% der Patienten eingesetzt, und das relative Blutungsrisiko zwischen Clopidogrel plus ASS und ASS allein wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 9 Monaten. Der erste primäre Endpunkt kombinierte kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. In der Clopidogrel/ASS-Gruppe lag die Anzahl der Patienten, die von einem dieser Ereignisse betroffen waren, bei 582 (9,3%) und in der Placebo/ASS-Gruppe bei 719 (11,4%) – d.h. relative Risikoreduktion (RRR) von 20% (p < 0,001) zugunsten der Clopidogrel/ASS-Gruppe. Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich der Nutzen, der in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte. Die Anzahl Patienten, die den zweiten primären Endpunkt erreichten (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug unter Clopidogrel plus ASS 1'035 (16,5%) und unter ASS allein 1'187 (18,8%) – d.h. klinisch signifikante relative Risikoreduktion von 14% (p < 0,001) zugunsten der Clopidogrel-Gruppe.
• -Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75–325 mg täglich).
• +Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosierung (75–325 mg täglich).
• -Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1'752) oder Placebo (n = 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des angewendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
• -Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (N = 1'020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2x täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Ladedosis) plus ASS bei 4,56% (N = 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9,12% (N = 31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• +Fünfundvierzig Minuten nach der thrombolytischen Behandlung (Streptokinase, Alteplase, Reteplase, Tenecteplase) erhielten die Patienten Clopidogrel (300 mg als Ladedosis, gefolgt von 75 mg täglich, n = 1'752) oder Placebo (n = 1'739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als Ladedosis, dann 75–162 mg/Tag), einen GP IIb/IIIa-Inhibitor und, falls angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Das primäre kombinierte Beurteilungskriterium war die Häufigkeit einer Reokklusion der den Infarkt verursachenden Gefässe im Angiogramm bei Spitalaustritt oder Tod oder Reinfarkt vor der koronaren Angiographie. 15% der Patienten unter Clopidogrel plus ASS und 21,7% unter ASS erreichten den primären Endpunkt. Das entspricht einer Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36% zugunsten von Clopidogrel (95% CI 0,24–0,47; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen einschliesslich Alter (29,2% der Patienten ≥65 Jahre) und Geschlecht (19,7% der Patienten waren Frauen), Infarktlokalisation und Art des angewendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
• +Die Verträglichkeit von Clopidogrel in Kombination mit Aspirin nach Anlage eines Koronarstents wurde in der CLASSICS-Studie (N = 1'020) untersucht, in der drei Gruppen miteinander verglichen wurden: Clopidogrel 75 mg, Clopidogrel 300 mg am ersten Tag und anschliessend 75 mg und Ticlopidin 250 mg 2x täglich. Die drei Gruppen erhielten zudem 325 mg ASS über 28 Tage. Ereignisse mit den primären Endpunkten lokale vaskuläre Komplikation oder schwere Blutung, Neutropenie, Thrombozytopenie oder vorzeitige Beendigung der Therapie wegen unerwünschter Wirkungen extrakardialer Ursache traten unter Clopidogrel (mit oder ohne Ladedosis) plus ASS bei 4,56% (N = 31) und unter Ticlopidin plus ASS bei 9,12% (N = 31) auf. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,005). Statistisch gesehen kam es hinsichtlich des Auftretens schwerer kardialer Ereignisse (sekundärer Endpunkt, zu dem Myokardinfarkt, Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und erneute koronare Intervention zählen) zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
• -In der ACTIVE-A-Studie (N = 7'554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3'772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3'782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• +In der ACTIVE-A-Studie (N = 7'554) wurde die Wirkung von Clopidogrel 75 mg täglich plus ASS (N = 3'772) mit der von Placebo plus ASS (N = 3'782) verglichen. Die empfohlene ASS-Dosis betrug 75–100 mg täglich. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
• -Die Patientenpopulation bestand zu 41,8% aus Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre; 41,6% der Teilnehmer waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden 23,0% der Patienten mit Antiarrhythmika behandelt, 52,1% mit Betablockern, 54,6% mit ACE-Hemmern und 25,4% mit Statinen.
• -Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22,1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24,4%) (RRR = 11,1%; 95% CI: 2,4% bis 19,1%; p = 0,013).
• -Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7,8%] vs. 408 [10,8%]; RRR = 28,4%; 95% CI: 16,8% bis 38,3%; p = 0,00001).
• -Der Nutzen der Kombination aus Clopidogrel und ASS manifestierte sich rasch und bestand während der gesamten Studiendauer von bis zu 5 Jahren fort.
• -Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6,2% vs. 9,1%; RRR = 32,4%; 95% CI: 20,2% bis 42,7%).
• -In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Myokardinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: -3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• +Die Patientenpopulation bestand zu 41,8% aus Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre; 41,6% der Teilnehmer waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden 23,0% der Patienten mit Antiarrhythmika behandelt, 52,1% mit Betablockern, 54,6% mit ACE-Hemmern und 25,4% mit Statinen.
• +Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Schlaganfall, Myokardinfarkt, systemische Embolie ausserhalb des ZNS oder Tod durch vaskuläre Ursachen), betrug in der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe 832 (22,1%) und in der Gruppe, die Placebo plus ASS erhielt, 924 (24,4%) (RRR = 11,1%; 95% CI: 2,4% bis 19,1%; p = 0,013).
• +Diese Reduktion war hauptsächlich auf eine signifikante Senkung der Inzidenz von Schlaganfällen zurückzuführen (296 Patienten [7,8%] vs. 408 [10,8%]; RRR = 28,4%; 95% CI: 16,8% bis 38,3%; p = 0,00001).
• +Der Nutzen der Kombination aus Clopidogrel und ASS manifestierte sich rasch und bestand während der gesamten Studiendauer von bis zu 5 Jahren fort.
• +Die Häufigkeit von ischämischen Schlaganfällen war unter Clopidogrel plus ASS signifikant niedriger als unter Placebo plus ASS (6,2% vs. 9,1%; RRR = 32,4%; 95% CI: 20,2% bis 42,7%).
• +In der mit Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe war ausserdem ein Trend zur Senkung der Myokardinfarkthäufigkeit erkennbar (RRR = 21,9%; 95% CI: -3% bis 40,7%; p = 0,08). Die Häufigkeit von systemischen Embolien ausserhalb des ZNS sowie von Tod durch vaskuläre Ursachen war in beiden Gruppen vergleichbar.
• -Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2'490 ± 7'630 pg/ml) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.
• +Nach oraler Einnahme von täglich 75 mg wird Clopidogrel rasch resorbiert und die mittleren Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (2'490 ± 7'630 pg/ml) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate beträgt mindestens 50%, bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten.
• -Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.
• +Nach Verabreichung einer oralen Dosis von C14-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50% im Urin und ca. 46% im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten betrug sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.
• -Eine Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten. Die optimale Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• +Eine Crossover-Studie mit 40 gesunden Probanden, 10 aus jeder der vier CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen (ultraschnell, schnell, intermediär und langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg Clopidogrel pro Tag, gefolgt von 75 mg/Tag, und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag, jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–71% vermindert. Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24% (24 Stunden) und 37% (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58% (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37% (24 Stunden) und 60% (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel grösser als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Ausserdem betrug die IPA 32% (24 Stunden) und 61% (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten. Die optimale Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.
• -Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert von Clopidogrel bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik von Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls in beiden Gruppen ähnlich.
• +Nach Einmalgabe wie im Steady State (wiederholte Gabe) war der Cmax-Wert von Clopidogrel bei Patienten mit Leberzirrhose (Child Pugh A oder B) um ein Vielfaches höher als bei gesunden Vergleichspersonen. Zirrhotiker zeigten ebenfalls geringgradig höhere Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten (AUC). Die Pharmakokinetik von Clopidogrel bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurde nicht untersucht. Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation ähnlich wie die, die bei gesunden Personen beobachtet worden ist. Die Verlängerung der mittleren Blutungszeit war ebenfalls in beiden Gruppen ähnlich.
• -Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5–15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.
• +Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg pro Tag an Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5–15 ml/Min.) war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25%) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die ebenfalls 75 mg pro Tag erhielten.
• -Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe «Pharmakokinetik: Pharmakogenetik»). In der Literatur sind nur begrenzte Daten verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP2C19-Genotypen asiatischer Populationen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
• +Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Ethnie (siehe "Pharmakokinetik: Pharmakogenetik" ). In der Literatur sind nur begrenzte Daten verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP2C19-Genotypen asiatischer Populationen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.
• -Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen bestanden die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in hepatischen Veränderungen, die bei einer mindestens 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf die Enzyme des hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
• +Während präklinischen Studien mit Ratten und Pavianen bestanden die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in hepatischen Veränderungen, die bei einer mindestens 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen auftraten. Diese Veränderungen waren auf die Wirkung von Clopidogrel auf die Enzyme des hepatischen Metabolismus zurückzuführen. Bei einer therapeutischen Dosierung von Clopidogrel wurde beim Menschen kein Effekt auf die metabolischen Enzyme festgestellt.
• -Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine kanzerogenen Wirkungen nach 78-wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.
• +Sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte wurden keine kanzerogenen Wirkungen nach 78-wöchiger bzw. 104-wöchiger Behandlung mit Dosen bis zu 77 mg/kg/Tag, entsprechend einer 25-mal höheren Dosis als die therapeutische Dosierung von 75 mg/Tag beim Menschen, festgestellt.
• -In Studien zum Einfluss auf die Reproduktionsfunktion bei Ratten mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit bis zu 300 mg/kg/Tag zeigte sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität oder den Zustand des Fötus.
• +In Studien zum Einfluss auf die Reproduktionsfunktion bei Ratten mit Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag und bei Kaninchen mit bis zu 300 mg/kg/Tag zeigte sich kein Einfluss von Clopidogrel auf die Fertilität oder den Zustand des Fötus.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Tabletten zu 75 mg: Nicht über 25 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Tabletten zu 300 mg: Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Tabletten zu 75 mg: Nicht über 25 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Tabletten zu 300 mg: Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Filmtabletten zu 75 mg: 28 und 84. [B]
• -Filmtabletten zu 300 mg: 30 und 100 (Spitalpackungen). [B]
• +Filmtabletten zu 75 mg: 28 und 84. [B]
• +Filmtabletten zu 300 mg: 30 und 100 (Spitalpackungen). [B]