• -Die Dosierung von Brinavess richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Die empfohlene Standarddosis liegt bei 3 mg/kg in Form einer Infusion über 10 Minuten. Falls innerhalb von 15Minuten nach Ende der initialen Infusion keine Konversion in den Sinusrhythmus eingetreten ist, kann eine zweite Infusion von 2 mg/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht werden. Es sollten innerhalb von 24 h keine kumulierten Dosen von mehr als 5 mg/kg angewendet werden. Wenn während der initialen bzw. der zweiten Infusion eine Konversion in den Sinusrhythmus eintritt, sollte die jeweilige Infusion bis zum Abschluss fortgeführt werden. Sollte es nach der ersten Dosis bei hämodynamisch stabilen Verhältnissen zu Vorhofflattern kommen, kann die zweite Dosis von Brinavess gegeben werden, da dadurch eine Konversion in den Sinusrhythmus möglich ist (siehe "Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Es liegen keine klinischen Daten über weitere Applikationen nach den ersten beiden Infusionen vor. Nach 24 h scheint der Vernakalant-Spiegel unerheblich zu sein.
• +Die Dosierung von Brinavess richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Die empfohlene Standarddosis liegt bei 3 mg/kg in Form einer Infusion über 10 Minuten. Falls innerhalb von 15 Minuten nach Ende der initialen Infusion keine Konversion in den Sinusrhythmus eingetreten ist, kann eine zweite Infusion von 2 mg/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten verabreicht werden. Es sollten innerhalb von 24 h keine kumulierten Dosen von mehr als 5 mg/kg angewendet werden. Wenn während der initialen bzw. der zweiten Infusion eine Konversion in den Sinusrhythmus eintritt, sollte die jeweilige Infusion bis zum Abschluss fortgeführt werden. Sollte es nach der ersten Dosis bei hämodynamisch stabilen Verhältnissen zu Vorhofflattern kommen, kann die zweite Dosis von Brinavess gegeben werden, da dadurch eine Konversion in den Sinusrhythmus möglich ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Es liegen keine klinischen Daten über weitere Applikationen nach den ersten beiden Infusionen vor. Nach 24 h scheint der Vernakalant-Spiegel unerheblich zu sein.
• -Patienten mit einem Körpergewicht ≥113kg: Die maximale Initialdosis beträgt 339 mg und die maximale Folgedosis 226 mg. Kumulierte Dosen von mehr als 565 mgwurden nicht untersucht.
• +Patienten mit einem Körpergewicht ≥113 kg: Die maximale Initialdosis beträgt 339 mg und die maximale Folgedosis 226 mg. Kumulierte Dosen von mehr als 565 mg wurden nicht untersucht.
• -Ältere Patienten (≥65Jahre): Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche (<18Jahre alt): Es liegen keine Erfahrungen mit Brinavess bei Kindern und Jugendlichen (<18Jahren) vor; daher wird eine Anwendung in dieser Population nicht empfohlen.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre): Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche (<18 Jahre alt): Es liegen keine Erfahrungen mit Brinavess bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) vor; daher wird eine Anwendung in dieser Population nicht empfohlen.
• --EKG-Veränderungen beispielsweise klinisch relevante Sinuspausen, neue SA-/AV-/Schenkel-Blockierungen,relevante Verlängerungen des QRS- oder QT-Intervalls, neue supraventrikuläre oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, Veränderungen vereinbar mit einer myokardialen Ischämie bzw. einem Myokardinfarkt
• +-EKG-Veränderungen beispielsweise klinisch relevante Sinuspausen, neue SA-/AV-/Schenkel-Blockierungen, relevante Verlängerungen des QRS- oder QT-Intervalls, neue supraventrikuläre oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, Veränderungen vereinbar mit einer myokardialen Ischämie bzw. einem Myokardinfarkt
• -Es kann davon ausgegangen werden, dass bei einer geringen Anzahl von Patienten eine Hypotonie auftrittDiese tritt typischerweise früh auf, entweder während der Infusion oder kurz nach Ende der Infusion. In klinischen Studien trat eine Hypotonie innerhalb der ersten beiden Stunden nach Verabreichung von Vernakalant in der empfohlenen Dosierungbei 5.7% auf versus Placebo 5.5%. Sie lässt sich gewöhnlich mit den üblichen unterstützenden Massnahmen beheben. Gelegentlich wurde eine schwerwiegende Hypotonie beobachtet. Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz(CHF) stellen eine Population mit erhöhtem Hypotonierisiko dar.
• +Es kann davon ausgegangen werden, dass bei einer geringen Anzahl von Patienten eine Hypotonie auftritt Diese tritt typischerweise früh auf, entweder während der Infusion oder kurz nach Ende der Infusion. In klinischen Studien trat eine Hypotonie innerhalb der ersten beiden Stunden nach Verabreichung von Vernakalant in der empfohlenen Dosierung bei 5.7% auf versus Placebo 5.5%. Sie lässt sich gewöhnlich mit den üblichen unterstützenden Massnahmen beheben. Gelegentlich wurde eine schwerwiegende Hypotonie beobachtet. Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) stellen eine Population mit erhöhtem Hypotonierisiko dar.
• -Die Erfahrungen mit der Anwendung von Vernakalant bei Patienten mit zuvor dokumentierter LVEF (linksventrikulärer Ejektionsfraktion) ≤35%sindbegrenzt; daher wirddieAnwendungvonVernakalantfürdiesePatientennichtempfohlen.DieAnwendungbeiPatientenmitchronischer Herzinsuffizienz(NYHA-StadienIII oder IV) istkontraindiziert(siehe„Kontraindikationen“).
• +Die Erfahrungen mit der Anwendung von Vernakalant bei Patienten mit zuvor dokumentierter LVEF (linksventrikulärer Ejektionsfraktion) ≤35 % sind begrenzt; daher wird die Anwendung von Vernakalant für diese Patienten nicht empfohlen. Die Anwendung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III oder IV) ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Brinavess hat sich bei der Konversion eines typischen primären Vorhofflatterns in den Sinusrhythmus nicht als wirksam erwiesen. Bei Patienten, die Brinavess erhielten, wurde häufiger eine Konversion zu einem Vorhofflattern in den ersten 2 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Dieses Risiko ist für Patienten unter Antiarrhythmika der Klasse I erhöht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Falls jedoch ein Vorhofflattern als Folge der Behandlung auftritt, sollte eine Fortführung der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).Nach der Markeinführung wurden seltene Fälle von Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitung beobachtet.
• +Brinavess hat sich bei der Konversion eines typischen primären Vorhofflatterns in den Sinusrhythmus nicht als wirksam erwiesen. Bei Patienten, die Brinavess erhielten, wurde häufiger eine Konversion zu einem Vorhofflattern in den ersten 2 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Dieses Risiko ist für Patienten unter Antiarrhythmika der Klasse I erhöht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Falls jedoch ein Vorhofflattern als Folge der Behandlung auftritt, sollte eine Fortführung der Infusion in Betracht gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Nach der Markeinführung wurden seltene Fälle von Vorhofflattern mit 1:1 AV-Überleitung beobachtet.
• -Aufgrund unzureichender Daten kann Brinavess bei Patienten, bei denen 4-24 Stunden vorAnwendung von Vernakalant intravenös Antiarrhythmika (Klasse I und III) angewendet wurden, nichtempfohlen werden. Brinavess darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung vonVernakalant intravenös Antiarrhythmika (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Aufgrund unzureichender Daten kann Brinavess bei Patienten, bei denen 4-24 Stunden vor Anwendung von Vernakalant intravenös Antiarrhythmika (Klasse I und III) angewendet wurden, nicht empfohlen werden. Brinavess darf bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden vor der Anwendung von Vernakalant intravenös Antiarrhythmika (Klasse I und III) erhielten, nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten mit einer Herzklappenerkrankung zeigte sich nach Gabe von Brinavess eine signifikant höhere Inzidenz von ventrikulären Arrhythmienund Bradykardie gegenüber Placebo.DiesePatientensolltenengmaschigüberwachtwerden.
• +Bei Patienten mit einer Herzklappenerkrankung zeigte sich nach Gabe von Brinavess eine signifikant höhere Inzidenz von ventrikulären Arrhythmien und Bradykardie gegenüber Placebo. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
• -Des Weiteren wurde Brinavess bei Patienten mit klinisch bedeutsamer valvulärer Stenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, restriktiver Kardiomyopathie oder konstriktiver Perikarditis nicht untersucht und kann bei diesen Erkrankungen nicht empfohlen werden.Esliegennur begrenzteErfahrungenzur AnwendungvonBrinavessbeiPatientenmitHerzschrittmachernvor.
• +Des Weiteren wurde Brinavess bei Patienten mit klinisch bedeutsamer valvulärer Stenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, restriktiver Kardiomyopathie oder konstriktiver Perikarditis nicht untersucht und kann bei diesen Erkrankungen nicht empfohlen werden. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Brinavess bei Patienten mit Herzschrittmachern vor.
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Dysgeusie Häufig: Parästhesie,
• - Schwindel, KopfschmerzGelegentlich: Hypästhesie,
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Dysgeusie Häufig: Parästhesie,
• + Schwindel, Kopfschmerz Gelegentlich: Hypästhesie,
• - Somnolenz Selten: Inkohärent, Parästhesie der
• + Somnolenz Selten: Inkohärent, Parästhesie der
• - Augenreizung, SehschwächeSelten: Blepharospasmus,
• - Sehen verschwommen
• + Augenreizung, Sehschwäche Selten:
• + Blepharospasmus, Sehen verschwommen
• -Herzerkrankungen Häufig: Bradykardie, VorhofflatternGelegentlich:
• +Herzerkrankungen Häufig: Bradykardie, Vorhofflattern Gelegentlich:
• - kardiogener Schock, SinusbradykardieSelten:
• + kardiogener Schock, Sinusbradykardie Selten:
• -Gefässerkrankungen Häufig: HypotonieGelegentlich: Flushing,
• - Hitzewallungen, Blässe Selten: Aortenstenose,
• +Gefässerkrankungen Häufig: Hypotonie Gelegentlich: Flushing,
• + Hitzewallungen, Blässe Selten: Aortenstenose,
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Sehr häufig: Niesen Häufig: Husten,
• -Mediastinums NasenbeschwerdenGelegentlich: Dyspnoe,
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Sehr häufig: Niesen Häufig: Husten,
• +Mediastinums Nasenbeschwerden Gelegentlich: Dyspnoe,
• - Würgen. Selten: Cheyne-stokes Atmung,
• + Würgen. Selten: Cheyne-stokes Atmung,
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Parästhesie oral, Erbrechen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Parästhesie oral, Erbrechen
• - Hypästhesie oral, DefäkationsdrangSelten:
• + Hypästhesie oral, Defäkationsdrang Selten:
• -Erkrankungen der Haut und des Häufig: Pruritus, Hyperhidrose Gelegentlich:
• -Unterhautzellgewebes Kaltschweissigkeit, generalisierter Pruritus
• +Erkrankungen der Haut und des Häufig: Pruritus, Hyperhidrose Gelegentlich:
• +Unterhautzellgewebes Kaltschweissigkeit, generalisierter Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten
• -Verabreichungsort Parästhesie Gelegentlich: Ermüdung,
• +Verabreichungsort Parästhesie Gelegentlich: Ermüdung,
• - Malaise Selten: Katheterstellenbedingte
• + Malaise Selten: Katheterstellenbedingte
• - QRS-Komplex im EKGSelten: Alaninaminotransferase
• + QRS-Komplex im EKG Selten: Alaninaminotransferase
• -Klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, umfassten Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Hypotonie" , "Chronische Herzinsuffizienz" ), Bradykardie und Vorhofflattern.
• +Klinisch bedeutsame unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, umfassten Hypotonie und ventrikuläre Arrhythmie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Hypotonie" , "Chronische Herzinsuffizienz" ), Bradykardie und Vorhofflattern.
• -Die Wirkungen von Vernakalant auf das QT-Intervall waren nur leicht ausgeprägt und vorhersagbar. In der Phase-3-Population wiesen die Patienten unter Vernakalant gegenüber den Patienten unter Placebo eine Zunahme der frequenzkorrigierten QT-Zeit auf (Fridericia-Korrektur, QTcF) (22,1 msec bzw. 18,8 msec placebosubtrahierte Peaks nach der ersten und zweiten Infusion). 90Minuten nach Beginn der Infusion hatte sich dieser Unterschied auf 8,1 msec vermindert.
• +Die Wirkungen von Vernakalant auf das QT-Intervall waren nur leicht ausgeprägt und vorhersagbar. In der Phase-3-Population wiesen die Patienten unter Vernakalant gegenüber den Patienten unter Placebo eine Zunahme der frequenzkorrigierten QT-Zeit auf (Fridericia-Korrektur, QTcF) (22,1 msec bzw. 18,8 msec placebosubtrahierte Peaks nach der ersten und zweiten Infusion). 90 Minuten nach Beginn der Infusion hatte sich dieser Unterschied auf 8,1 msec vermindert.
• -Design der klinischen Studien: Die klinische Wirkung von Brinavess bei der Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern wurde in drei gross angelegten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (ACT I, ACT II und ACT III) sowie in einer aktiv kontrollierten Studie verglichen mit intravenösem Amiodaron (AVRO) untersucht. In die Studien ACT II und ACT III wurden einige Patienten mit typischem Vorhofflattern aufgenommen, und Brinavess hat sich bei der Konversion von Vorhofflattern als unwirksam erwiesen. Über die Notwendigkeit einer Antikoagulation vor der Gabe von Vernakalant wurde in den klinischen Studien auf Grundlage der klinischen Praxis des behandelnden Arztes entschieden.Im Fall eines weniger als 48 Stunden andauernden Vorhofflimmerns konnte eine sofortige Kardioversion stattfinden. Bei länger als 48 Stunden anhaltendem Vorhofflimmern war eine Antikoagulation entsprechend den Behandlungsrichtlinien erforderlich.
• +Design der klinischen Studien: Die klinische Wirkung von Brinavess bei der Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern wurde in drei gross angelegten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (ACT I, ACT II und ACT III) sowie in einer aktiv kontrollierten Studie verglichen mit intravenösem Amiodaron (AVRO) untersucht. In die Studien ACT II und ACT III wurden einige Patienten mit typischem Vorhofflattern aufgenommen, und Brinavess hat sich bei der Konversion von Vorhofflattern als unwirksam erwiesen. Über die Notwendigkeit einer Antikoagulation vor der Gabe von Vernakalant wurde in den klinischen Studien auf Grundlage der klinischen Praxis des behandelnden Arztes entschieden. Im Fall eines weniger als 48 Stunden andauernden Vorhofflimmerns konnte eine sofortige Kardioversion stattfinden. Bei länger als 48 Stunden anhaltendem Vorhofflimmern war eine Antikoagulation entsprechend den Behandlungsrichtlinien erforderlich.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Anteil von Probanden mit kurzdauerndem Vorhofflimmern (3Stunden bis 7 Tage), bei denen innerhalb von 90 Minuten nach der ersten Exposition gegenüber der Studienmedikation eine über mindestens 1Minute anhaltende behandlungsinduzierte Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus eingetreten war. Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 390 hämodynamisch stabilen erwachsenen Patienten mit kurzdauerndem Vorhofflimmern untersucht, darunter Patienten mit Hypertonie (40,5%), ischämischer Herzkrankheit (12,8%), valvulärer Herzkrankheit (9,2%) und Stauungsherzinsuffizienz (10,8%). In diesen Studien induzierte die Behandlung mit Brinavess im Vergleich mit Placebo eine effektive Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus (siehe Tabelle 4). Die Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus trat rasch ein (bei Respondern lag die mediane Zeit bis zur Konversion bei 10 Minuten ab Beginn der ersten Infusion). Der Sinusrhythmus konnte bei der Mehrzahl der Patienten über 24 Stunden (97%) und 7 Tage (93%) aufrechterhalten werden.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand im Anteil von Probanden mit kurzdauerndem Vorhofflimmern (3 Stunden bis 7 Tage), bei denen innerhalb von 90 Minuten nach der ersten Exposition gegenüber der Studienmedikation eine über mindestens 1 Minute anhaltende behandlungsinduzierte Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus eingetreten war. Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 390 hämodynamisch stabilen erwachsenen Patienten mit kurzdauerndem Vorhofflimmern untersucht, darunter Patienten mit Hypertonie (40,5%), ischämischer Herzkrankheit (12,8%), valvulärer Herzkrankheit (9,2%) und Stauungsherzinsuffizienz (10,8%). In diesen Studien induzierte die Behandlung mit Brinavess im Vergleich mit Placebo eine effektive Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus (siehe Tabelle 4). Die Konversion von Vorhofflimmern in den Sinusrhythmus trat rasch ein (bei Respondern lag die mediane Zeit bis zur Konversion bei 10 Minuten ab Beginn der ersten Infusion). Der Sinusrhythmus konnte bei der Mehrzahl der Patienten über 24 Stunden (97%) und 7 Tage (93%) aufrechterhalten werden.
• ->3 h bis <= 7 Tage 74/145(51,0%) 3/75 (4,0%) <0,0001 44/86(51,2%) 3/84(3,6%) <0,0001
• +>3 h bis <= 7 Tage 74/145 (51,0%) 3/75 (4,0%) <0,0001 44/86 (51,2%) 3/84 (3,6%) <0,0001
• -Die Konversion von Vorhofflimmern bei Patienten mit länger anhaltendem Vorhofflimmern (>7Tage und ≤45Tage) wurde als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt bei insgesamt 185 Patienten untersucht. Dabei zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Brinavess und Placebo.
• +Die Konversion von Vorhofflimmern bei Patienten mit länger anhaltendem Vorhofflimmern (>7 Tage und ≤45 Tage) wurde als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt bei insgesamt 185 Patienten untersucht. Dabei zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Brinavess und Placebo.
• -Vernakalant wurde an 116 Patienten mit Vorhofflimmern (3 bis 48 Stunden Dauer), einschliesslich Patienten mit Hypertonie (74,1%), ischämischer Herzerkrankung (19%), Herzklappenerkrankung (3,4%) und Stauungsherzinsuffizienz (17,2%) untersucht. Als primärer Endpunkt galt der Anteil der Patienten, bei denen der Sinusrhythmus (SR) innerhalb von 90 Minuten nach Einleitung der Behandlung wiederhergestellt werden konnte. Sekundäre Endpunkte beurteilten den Zeitraum bis zur Konversion, Lebensqualität und Anteil Patienten die innerhalb von 90 Minuten keine der vordefinierten Symptome aufwiesen. Vernakalant hat alle primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in dieser Studie erreicht. Die Behandlung mit Vernakalant war derjenigen mit Amiodaron überlegen und führte bei 51,7% der Patienten innerhalb von 90 Minuten zur Konversion in den Sinusrhythmus im Vergleich zu 5,2% unter Amiodaron (CMH p-Wert <0,0001), wobei es innerhalb der ersten 90 Minuten zu einer signifikant rascheren Konversionsrate des Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus kam (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die Behandlung mit Vernakalant führte verglichen mit Amiodaron zu einer signifikant schnelleren Konversionsrate von AF zu SR innerhalb der ersten 90 Minuten (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die mit Vernakalant behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung bei der Selbsteinschätzung ihres Gesundheitszustandes nach 2 Stunden als die Patienten, die mit Amiodaron behandelt wurden (p-Wert=0,0006).
• +Vernakalant wurde an 116 Patienten mit Vorhofflimmern (3 bis 48 Stunden Dauer), einschliesslich Patienten mit Hypertonie (74,1%), ischämischer Herzerkrankung (19%), Herzklappenerkrankung (3,4%) und Stauungsherzinsuffizienz (17,2%) untersucht. Als primärer Endpunkt galt der Anteil der Patienten, bei denen der Sinusrhythmus (SR) innerhalb von 90 Minuten nach Einleitung der Behandlung wiederhergestellt werden konnte. Sekundäre Endpunkte beurteilten den Zeitraum bis zur Konversion, Lebensqualität und Anteil Patienten die innerhalb von 90 Minuten keine der vordefinierten Symptome aufwiesen. Vernakalant hat alle primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in dieser Studie erreicht. Die Behandlung mit Vernakalant war derjenigen mit Amiodaron überlegen und führte bei 51,7% der Patienten innerhalb von 90 Minuten zur Konversion in den Sinusrhythmus im Vergleich zu 5,2% unter Amiodaron (CMH p-Wert <0,0001), wobei es innerhalb der ersten 90 Minuten zu einer signifikant rascheren Konversionsrate des Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus kam (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die Behandlung mit Vernakalant führte verglichen mit Amiodaron zu einer signifikant schnelleren Konversionsrate von AF zu SR innerhalb der ersten 90 Minuten (p-Wert [Log-Rank] <0,0001). Die mit Vernakalant behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung bei der Selbsteinschätzung ihres Gesundheitszustandes nach 2 Stunden als die Patienten, die mit Amiodaron behandelt wurden (p-Wert =0,0006).
• -Nach Anwendung einer intravenösen Dosis von 240mg [14C]-markiertem Vernakalant bei gesunden Freiwilligen wurden bei extensiven Metabolisierern rund 93% bzw. 7% der verabreichten Radioaktivität in Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Wiederfindungsrate bei schwachen Metabolisierern betrugen 82% im Urin (diese etwas niedrigere Wiederfindungsrate ist wahrscheinlich auf eine unvollständige Urinprobensammlung bei einem der schwachen Metabolisierer zurückzuführen) und 6% in den Fäzes. Die Ausscheidung von unverändertem Vernakalant im Urin belief sich im Durchschnitt auf rund 8% bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern und auf 23% bei schwachen Metabolisierern. Bei extensiven Metabolisierern lagen höhere Mengen von 4-O-demethyliertem Vernakalant in glucuronidierter Form im Urin vor, wohingegen schwache Metabolisierer höhere Mengen von Vernakalant und glucuronidiertem Vernakalant aufwiesen. Daher erfolgt die Elimination von Vernakalant bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern vorwiegend über eine CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung, bei schwachen Metabolisierern dagegen über direkte Glucuronidierung und renale Exkretion.
• -Bei Patienten wurde die typische Gesamtclearance von Vernakalant aus dem Körper auf 0,41 l/h/kg geschätzt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Vernakalant bei Patienten belief sich auf ungefähr 3Stunden (extensive CYP2D6-Metabolisierer) bzw. rund 5,5Stunden (schwache Metabolisierer).
• +Nach Anwendung einer intravenösen Dosis von 240 mg [14C]-markiertem Vernakalant bei gesunden Freiwilligen wurden bei extensiven Metabolisierern rund 93% bzw. 7% der verabreichten Radioaktivität in Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Wiederfindungsrate bei schwachen Metabolisierern betrugen 82% im Urin (diese etwas niedrigere Wiederfindungsrate ist wahrscheinlich auf eine unvollständige Urinprobensammlung bei einem der schwachen Metabolisierer zurückzuführen) und 6% in den Fäzes. Die Ausscheidung von unverändertem Vernakalant im Urin belief sich im Durchschnitt auf rund 8% bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern und auf 23% bei schwachen Metabolisierern. Bei extensiven Metabolisierern lagen höhere Mengen von 4-O-demethyliertem Vernakalant in glucuronidierter Form im Urin vor, wohingegen schwache Metabolisierer höhere Mengen von Vernakalant und glucuronidiertem Vernakalant aufwiesen. Daher erfolgt die Elimination von Vernakalant bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern vorwiegend über eine CYP2D6-vermittelte O-Demethylierung, bei schwachen Metabolisierern dagegen über direkte Glucuronidierung und renale Exkretion.
• +Bei Patienten wurde die typische Gesamtclearance von Vernakalant aus dem Körper auf 0,41 l/h/kg geschätzt. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Vernakalant bei Patienten belief sich auf ungefähr 3 Stunden (extensive CYP2D6-Metabolisierer) bzw. rund 5,5 Stunden (schwache Metabolisierer).
• -Es wurden keine Wirkungen nach intravenöser Gabe von Vernakalant mit Expositionsspiegeln (AUC)ähnlich oder niedriger als den humantherapeutischen Expositionsspiegeln (AUC) bei Gabe einerEinzeldosis Vernakalant auf die Fortpflanzung, Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburtoder postnatale Entwicklung beobachtet. In Studien zur embryofetalen Entwicklung kam es unterzweimal täglicher oraler Gabe von Vernakalant und daraus resultierenden Expositionsspiegeln, die im
• -Allgemeinen höher waren als die humantherapeutischen nach einer intravenösen EinzeldosisVernakalant, zu Missbildungen bei Ratten (deformierte/fehlende/verwachsene Schädelknocheneinschliesslich Gaumenspalte, verbogene Speiche,verbogenes/deformiertes Schulterblatt, verengteLuftröhre, fehlende Schilddrüse, Hodenretention). Bei Kaninchen kam es unter den höchstengetesteten Dosen zu einer erhöhten embryofetalen Letalität sowie einer erhöhten Anzahl von Feten mitverwachsenen und/oder zusätzlichen Brustbeinknochen.
• +Es wurden keine Wirkungen nach intravenöser Gabe von Vernakalant mit Expositionsspiegeln (AUC) ähnlich oder niedriger als den humantherapeutischen Expositionsspiegeln (AUC) bei Gabe einer Einzeldosis Vernakalant auf die Fortpflanzung, Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet. In Studien zur embryofetalen Entwicklung kam es unter zweimal täglicher oraler Gabe von Vernakalant und daraus resultierenden Expositionsspiegeln, die im
• +Allgemeinen höher waren als die humantherapeutischen nach einer intravenösen Einzeldosis Vernakalant, zu Missbildungen bei Ratten (deformierte/fehlende/verwachsene Schädelknochen einschliesslich Gaumenspalte, verbogene Speiche, verbogenes/deformiertes Schulterblatt, verengte Luftröhre, fehlende Schilddrüse, Hodenretention). Bei Kaninchen kam es unter den höchsten getesteten Dosen zu einer erhöhten embryofetalen Letalität sowie einer erhöhten Anzahl von Feten mit verwachsenen und/oder zusätzlichen Brustbeinknochen.
• -Brinavess ist als steriles Konzentrat in Durchstechflaschen aus Glas (Typ 1) zum Einmalgebrauch mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel erhältlich. Jede 25-ml-Durchstechflasche enthält 500 mg Vernakalanthydrochlorid bzw. 452,5 mg Vernakalant freie Base in Packungen mit 1Durchstechflasche. [B]
• +Brinavess ist als steriles Konzentrat in Durchstechflaschen aus Glas (Typ 1) zum Einmalgebrauch mit einem Chlorbutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel erhältlich. Jede 25-ml-Durchstechflasche enthält 500 mg Vernakalanthydrochlorid bzw. 452,5 mg Vernakalant freie Base in Packungen mit 1 Durchstechflasche. [B]