• -Kinder von 6 bis 12 Jahren nur auf ärztliche Verschreibung:
• -2,5-5 ml Hustensirup (entsprechend 5-10 mg Dextromethorphanhydrobromid) alle 4 Stunden. Die maximale Tagesgesamtdosis beträgt 30 ml Hustensirup (entsprechend 60 mg Dextromethorphanhydrobromid).
• +Kinder von 6 bis 12 Jahren nur auf ärztliche Verschreibung: 2,5-5 ml Hustensirup (entsprechend 5-10 mg Dextromethorphanhydrobromid) alle 4 Stunden. Die maximale Tagesgesamtdosis beträgt 30 ml Hustensirup (entsprechend 60 mg Dextromethorphanhydrobromid).
• -Kinder von 6 bis 12 Jahren nur auf ärztliche Verschreibung:
• -Bei Bedarf alle 4-6 Stunden langsam 1 Pastille (entsprechend 10.5 mg Dextromethorphanhydrobromid) lutschen.
• +Kinder von 6 bis 12 Jahren nur auf ärztliche Verschreibung: Bei Bedarf alle 4-6 Stunden langsam 1 Pastille (entsprechend 10.5 mg Dextromethorphanhydrobromid) lutschen.
• -Bisolvon Dextromethorphan darf nicht angewendet werden bei:
• +Bisolvon Dextromethorphan ist in folgenden Fällen kontraindiziert:
• -·Gleichzeitige Behandlung mit einem MAO-Hemmer oder mit einem serotoninergen Arzneimittel (z.B. gewisse Antidepressiva und Anorektika)
• +·Gleichzeitige Behandlung mit einem MAO-Hemmer (auch innerhalb der letzten 2 Wochen) oder mit einem serotoninergen Arzneimittel (z.B. gewisse Antidepressiva wie die SSRI Fluoxetin und Paroxetin, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin und Anorektika), die zusätzlich zum potenzierenden serotoninergen Effekt auch den Metabolismus von Dextromethorphan durch Hemmung von Cytochrom CYP2D6 erheblich reduzieren (siehe «Interaktionen»).
• -Bisolvon Dextromethorphan sollte nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden bei eingeschränkter Leberfunktion.
• +Bisolvon Dextromethorphan sollte nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei eingeschränkter Leberfunktion und eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden.
• -Bei Patienten mit einem CYP2D6-Mangel sind Metabolismus und Elimination von Dextromethorphan stark verzögert. Aufgrund eines genetischen Polymorphismus zählen 10-15% der Bevölkerung zu den sog. langsamen Metabolisierern (Debrisoquin-Typ). Bei dieser Personengruppe steigt das Risiko für eine QT-Verlängerung im EKG und damit für Torsades de Pointes an.
• +Es wurde über Fälle von Dextromethorphan Missbrauch, bei Jugendlichen aber auch bei älteren Personen berichtet.
• +In Fällen von Mastozytose sollte Bisolvon Dextromethorphan aufgrund der möglichen Freisetzung von Histamin nicht angewendet werden.
• +Bei Patienten mit einem CYP2D6-Mangel sind Metabolismus und Elimination von Dextromethorphan stark verzögert. Aufgrund eines genetischen Polymorphismus zählen 10-15% der Bevölkerung zu den sog. langsamen Metabolisierern (Debrisoquin-Typ). Bei dieser Personengruppe steigt das Risiko für eine QT-Verlängerung im EKG und damit für Torsades de Pointes an
• -Bisolvon Dextromethorphan Hustensirup enthält den Hilfsstoff Methyl-parahydroxybenzoat (E 218), der allergische Reaktionen, möglicherweise verzögert, auslösen kann.
• +Bisolvon Dextromethorphan Hustensirup enthält den Hilfsstoff Methyl-para-hydroxybenzoat (E 218), der allergische Reaktionen, möglicherweise verzögert, auslösen kann.
• -Bei Vorbehandlung von Patienten mit bzw. bei gleichzeitiger Anwendung von Antidepressiva vom Typ der MAO-Hemmer (selektive und unselektive) kann ein Serotoninsyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, mit folgenden Symptomen auftreten: neuromuskuläre Überaktivität (Tremor, Cloni, Myocloni, Hyperreflexie, Rigor), autonome Überaktivität (Schwitzen, Hyperthermie, Tachykardie, Tachypnoe, Mydriasis) und psychische Veränderungen wie Erregungszustände und Verwirrtheit (siehe Kontraindikation).
• -Bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem kann es zu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung kommen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das Cytochrom P450-2D6-Enzymsystem der Leber und damit die Metabolisierung von Dextromethorphan hemmen – insbesondere Amiodaron, Chinidin, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Propafenon, Thioridazin, Cimetidin und Ritonavir, sowie von pflanzlichen Zubereitungen z.B. aus Johanniskraut, Ginseng und Ginkgo, – kann es zu einem Anstieg der Konzentration von Dextromethorphan kommen. Diese Effekte können auch mit vor kurzem angewandten Arzneimitteln dieser Ausführung auftreten, auch wenn diese nicht mehr eingenommen werden.
• -Bei kombinierter Anwendung von Bisolvon Dextromethorphan mit Sekretolytika kann aufgrund des eingeschränkten Hustenreflexes ein gefährlicher Sekretstau entstehen.
• -Alkohol kann die unerwünschten Wirkungen von Dextromethorphan verstärken.
• -
• +Dextromethorphan hat eine serotonerge Wirkung. Daher kann Dextromethorphan das Risiko einer Serotonintoxizität (Serotoninsyndrom) erhöhen, besonders bei gleichzeitiger Einnahme mit anderen serotonergen Wirkstoffen wie MAO-Hemmern (SSR), Venlafaxin, trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin, Amphetaminen und anderen serotonergen Medikamenten. Teilweise stellen diese Psychopharmaka starke Hemmstoffe des Cytochrom CYP2D6 dar, was den Metabolismus von Dextromethorphan zusätzlich vermindern kann. Insbesondere bei Vorbehandlung mit oder gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel beeinträchtigen, z.B. Antidepressiva vom Typ der MAO-Hemmer (selektive und unselektive), Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI) und trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin kann ein Serotoninsyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, z.B. mit folgenden Symptomen auftreten: neuromuskuläre Überaktivität (z.B. Tremor, Cloni, Myocloni, Hyperreflexie, Rigor), autonome Überaktivität (z.B. Schwitzen, Hyperthermie, Tachykardie, Tachypnoe, Mydriasis) und psychische Veränderungen (z.B. Erregungszustände und Verwirrtheit) (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei gleichzeitiger Einnahme anderer Substanzen (einschliesslich Alkohol) mit dämpfender Wirkung auf das ZNS kann es zu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung kommen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das Cytochrom P450-2D6-Enzymsystem der Leber und damit die Metabolisierung von Dextromethorphan hemmen – z.B. Amiodaron, Chinidin, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Propafenon, Thioridazin, Cimetidin, Ritonavir, Berberin, Bupropion, Cinacalcet, Flecainid und Terbinafin, sowie von pflanzlichen Zubereitungen z.B. aus Johanniskraut, Ginseng und Ginkgo, – kann es zu einem Anstieg der Konzentration von Dextromethorphan kommen. Diese Effekte können auch mit vor kurzem angewandten Arzneimitteln dieser Art auftreten, auch wenn diese nicht mehr eingenommen werden. Die Einnahme von Cinacalcet über 8 Tage erhöhte nach einer Einzeldosis von 30 mg Dextromethorphan am Tag 8 die AUCinf von Dextromethorphan um den Faktor 11,5 und die Cmax von Dextromethorphan um den Faktor 7,5 im Vergleich zu einer Placebo Kontrolle.
• +Bei kombinierter Anwendung von Bisolvon Dextromethorphan mit Sekretolytika kann aufgrund des eingeschränkten Hustenreflexes ein (gefährlicher) Sekretstau entstehen.
• -Die Ergebnisse epidemiologischer Studien an begrenzten Populationen geben bislang keinen Hinweis auf eine erhöhte Missbildungshäufigkeit bei pränatal Dextromethorphan-exponierten Kindern, jedoch dokumentieren sie nur ungenügend Zeitpunkt und Anwendungsdauer. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität lassen für Dextromethorphan kein Gefahrenpotential für den Menschen erkennen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Ergebnisse epidemiologischer Studien an begrenzten Populationen geben bislang keinen Hinweis auf eine erhöhte Missbildungshäufigkeit bei pränatal Dextromethorphan-exponierten Kindern, jedoch dokumentieren sie nur ungenügend Zeitpunkt und Anwendungsdauer. Präklinische Studien zur Reproduktionstoxizität lassen für Dextromethorphan kein Gefahrenpotential für den Menschen erkennen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch zu leichter Müdigkeit führen und dadurch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.
• +Dieses Arzneimittel kann auch bei vorschriftsgemässer Anwendung zu leichter Müdigkeit führen und dadurch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.
• -Verwendete Häufigkeitsangaben: häufig (<1/10, ≥1/100), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann nicht bestimmt werden).
• +Verwendete Häufigkeitsangaben: «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000) «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann nicht bestimmt werden).
• -Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Psychiatrische Störungen und Störungen des Nervensystems
• -Häufig: leichte Müdigkeit, Schwindelgefühl
• -Sehr selten: Schläfrigkeit, Halluzinationen, bei Missbrauch Entwicklung einer Abhängigkeit
• +Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Ausschlag und Erythem.
• +Psychiatrische Störungen
• +Sehr selten: Bei Missbrauch von Dextromethorphan wurde über Entwicklung einer Abhängigkeit berichtet, Halluzinationen.
• +Störungen des Nervensystems
• +Häufig: Schwindel.
• +Sehr selten: Somnolenz.
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darmbeschwerden
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darmbeschwerden.
• +Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Nicht bekannt: Fixes Arzneimittelexanthem (FAE).
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Häufig: Fatigue.
• -Bei einer Überdosierung können Symptome wie Atemdepression, Bewusstseinsstörungen, Schwindelgefühl, Blutdruckabfall, Tachykardie, Erregungszustände, Halluzinationen, erhöhter Muskeltonus und Ataxie auftreten. Falls erforderlich, ist ein intensivmedizinisches Monitoring mit symptombezogener Therapie einzuleiten. Naloxon kann als Antagonist angewendet werden.
• +Im Fall einer Überdosierung können die bekannten Nebenwirkungen häufiger auftreten oder schwerer ausgeprägt sein: Übelkeit, Erbrechen und gastrointestinale Störungen, Schwindel, Erschöpfung und Somnolenz sowie Halluzinationen.
• +Ebenso können Unruhe und Erregbarkeit mit steigender Überdosierung in Agitiertheit umschlagen.
• +Zusätzlich können Symptome wie Konzentrations- und Bewusstseinsstörungen bis zum Koma als Zeichen einer schweren Intoxikation, Stimmungsschwankungen (z.B. Dysphorie und Euphorie), psychotische Störungen (z.B. Desorientiertheit und Wahnvorstellungen bis zu Verwirrtheit oder paranoiden Zuständen), erhöhter Muskeltonus, Ataxie, Dysarthrie, Miktionsstörungen, Nystagmus und Sehstörungen, sowie Atemdepression, Blutdruckschwankungen, Hypertension, Hyperthermie und Tachykardie auftreten.
• +Falls erforderlich, ist ein intensivmedizinisches Monitoring mit symptombezogener Therapie einzuleiten. Naloxon kann als Antagonist angewendet werden.
• +Dextromethorphan kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms erhöhen. Dieses Risiko wird durch eine Überdosierung weiter erhöht, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von anderen serotonergen Wirkstoffen und Hemmstoffen des Cytochrom P450 CYP2D6 (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +
• -Dextromethorphanhydrobromid ist ein 3-Methoxy-Derivat des Levorphanols. Dextromethorphan und sein aktiver Metabolit Dextrorphan dämpfen den Hustenreflex durch Erhöhung der zentralen Reizschwelle.
• +Dextromethorphanhydrobromid ist ein 3-Methoxy-Derivat des Levorphanols. Dextromethorphan und sein aktiver Metabolit Dextrorphan dämpfen den Hustenreflex durch Erhöhung der zentralen Reizschwelle. Dextromethorphan hat eine serotonerge Wirkung, die durch Interaktionen mit anderen serotoninergen Medikamenten sowie Hemmstoffen des Cytochrom P450 CYP2D6 erheblich verstärkt werden kann.
• +Die Wirkdauer beträgt gemäss publizierten Daten etwa 3 bis 6 Stunden.
• -Dextromethorphanhydrobromid wird nach oraler Applikation rasch resorbiert.
• -Nach 2-3 Stunden werden maximale Plasmaspiegel erreicht.
• +Dextromethorphanhydrobromid wird nach oraler Applikation rasch resorbiert. Nach 2-3 Stunden werden maximale Plasmaspiegel erreicht.
• -Dextromethorphanhydrobromid wird in der Leber metabolisiert (first-pass-Effekt). Wesentliche Schritte sind die oxidative O- und N-Demethylierung durch CYP3A und CYP2D6 und anschliessende Konjugation. Der aktive Hauptmetabolit ist Dextrophan, darüber hinaus werden (+)-3-Methoxymorphinan und (+)-3-Hydroxymorphinan gebildet. Auf Grund des Polymorphismus von CYP2D6 hängt die Metabolisierung von Dextromethorphanhydrobromid vom individuellen Genotyp ab. Die Häufigkeit des schlechten Metabolisierer-Phänotyps (mit verminderter CYP2D6-Aktivität) in der kaukasischen Bevölkerung beträgt 5-10%.
• +Dextromethorphanhydrobromid wird in der Leber metabolisiert (first-pass-Effekt). Wesentliche Schritte sind die oxidative O- und N-Demethylierung durch CYP3A und CYP2D6 und anschliessende Konjugation. Der aktive Hauptmetabolit ist Dextrophan, darüber hinaus werden (+)-3-Methoxymorphinan und (+)-3-Hydroxymorphinan gebildet. Auf Grund des Polymorphismus von CYP2D6 hängt die Metabolisierung von Dextromethorphanhydrobromid vom individuellen Genotyp ab. Die Häufigkeit des schlechten Metabolisierer- Phänotyps (mit verminderter CYP2D6-Aktivität) in der kaukasischen Bevölkerung beträgt 5-10%.
• -Der renal ausgeschiedene Anteil bis 48 Stunden nach oraler Anwendung kann zwischen 20 und 86% der verabreichten Dosis variieren. Im Harn werden freie oder konjugierte Metabolite wieder gefunden, nur ein kleiner Anteil des Wirkstoffes wird unverändert ausgeschieden. In den Faeces sind weniger als 1% zu finden. Die Plasmaeliminationshalbwertzeit beträgt 1,2-2,2 Stunden, kann aber bei schlechter CYP2D6-Metabolisierung bis zu 45 Stunden erreichen.
• +Der renal ausgeschiedene Anteil bis 48 Stunden nach oraler Anwendung kann zwischen 20 und 86% der verabreichten Dosis variieren. Im Harn werden freie oder konjugierte Metabolite wieder gefunden, nur ein kleiner Anteil des Wirkstoffes wird unverändert ausgeschieden.
• +In den Faeces sind weniger als 0,1% zu finden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach Einmal- oder Mehrfachgabe variiert in verschiedenen Publikationen mit unterschiedlichen Präparaten in unterschiedlichen Dosierungen zwischen 2 und 4 Stunden.
• +Besondere Patientengruppen
• +Schlechte CYP 2D6-Metabolisierer versus starke Metabolisierer
• +Die Cmax-, AUC- und t½-Werte für Dextromethorphan sind bei schlechten Metabolisierern höher als bei starken – d.h. 16-mal höherer Cmax-, 150-mal höherer AUC- und 8-mal höherer t½-Wert (19,1 versus 2,4 Stunden).
• +Die Verlängerung der t½kann bei einigen schlechten Metabolisierern bis zu 45 Stunden betragen.
• -Dextromethorphanhydrobromid ist unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht worden. Ein bakterieller Test auf Punktmutationen verlief negativ. Ein mutagenes Potential kann nicht ausreichend beurteilt werden. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
• +Ein bakterieller Test auf Punktmutationen verlief negativ. Auch ein Chromosomenaberrationstest verlief negativ. Für strukturverwandte Substanzen einschliesslich Morphin, Codein, Nalbuphin, Buprenorphin, Naloxon, Hydromorphon, Levorphanol und Oxycodon liegen überwiegend negative Genotoxizitäts- und Kanzerogenitätsdaten vor. Der gesamte Evidenzlage für Dextromethorphan und seine Strukturanaloga untermauert die Schlussfolgerung, dass diese Klasse der Phenanthrene, insbesondere Dextromethorphan, weder in vitro noch in vivo genotoxisch sind und für den Patienten kein kanzerogenes Risiko darstellen. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
• -August 2013.
• +Oktober 2015.