• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 19.20 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30(E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 19.20 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30 (E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 38.40 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30(E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 38.40 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30 (E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 192.0 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30(E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 192.0 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30 (E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• -Behandlung der aktivenPsoriasis-Arthritis(Arthritis psoriatica).
• +Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica).
• -Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Leflunomidtherapie beginnt mit einer Initialdosis von 100mg einmal täglich über 3 Tage. Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20mg Leflunomid einmal täglich.
• +Die Leflunomidtherapie beginnt mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich.
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten- und Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten - und Thrombozytenzahl zu erstellen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -DiebishervorliegendenklinischenErfahrungenerlaubenesnicht,DosierungsempfehlungenfürfolgendePatientengruppenanzugeben:
• --PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion(Kreatininspiegel>133µmol/l(1,5mg/dl));
• --PatientenmitschwererHypoproteinämie,z.B.beischwererLeberinsuffizienzodernephrotischemSyndrom.
• +Die bisher vorliegenden klinischen Erfahrungen erlauben es nicht, Dosierungsempfehlungen für folgende Patientengruppen anzugeben:
• +-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel > 133 µmol/l (1,5 mg/dl));
• +-Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom.
• -Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), peroral oder intramuskulär verabreichtenGoldsalzen., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid Gebro Filmtabletten erhöhen.
• +Wenn der Patient bereits NSAR und/oder niedrige Dosen Kortikosteroide erhält, kann er sie nach Beginn der Leflunomidtherapie weiterhin nehmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid (10–20 mg täglich) und Methotrexat (10–25 mg wöchentlich) an Patienten mit rheumatoider Arthritis führte zu keiner pharmakokinetischen Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln (siehe "Interaktionen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Malariamitteln, die bei rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Chloroquin und Hydroxychloroquin), peroral oder intramuskulär verabreichten Goldsalzen., D-Penicillinamin, Azathioprin oder anderen Immunsuppressiva (mit Ausnahme von Methotrexat) wurde nicht untersucht. Das mit einer Kombination von Basismedikamenten verbundene Risiko ist vor allem bei Langzeittherapien nicht bekannt. Da eine solche Therapie zu additiver oder gar synergistischer Toxizität (z.B. Hepato- oder Hämatotoxizität) führen kann, ist die gleichzeitige Verabreichung von Leflunomid mit einem weiteren Basismedikament (z.B. Methotrexat) nicht empfehlenswert. Im Übrigen kann der Wechsel von Leflunomid zu einem anderen Basismedikament ohne Auswaschperiode die Möglichkeit eines zusätzlichen Risikos für unerwünschte Wirkungen selbst lange nach dem Absetzen von Leflunomid Gebro Filmtabletten erhöhen.
• -LeflunomidGebro Tabletten müssen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Resorption von Leflunomid nicht. Kinder und Jugendliche
• +Leflunomid Gebro Tabletten müssen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Resorption von Leflunomid nicht. Kinder und Jugendliche
• -Die Einnahme von LeflunomidGebro ist in den folgenden Situationen kontraindiziert:
• +Die Einnahme von Leflunomid Gebro ist in den folgenden Situationen kontraindiziert:
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. DifferentialblutbildderLeukozyten und Thrombozytenzahl zu erstellen.
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl zu erstellen.
• -In den folgenden Fällen ist eine häufige Blutbildkontrolle notwendig (vollständiges Blutbild inkl. DifferentialblutbildderLeukozyten und Thrombozytenzahl):
• +In den folgenden Fällen ist eine häufige Blutbildkontrolle notwendig (vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl):
• -Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie von Epidermolysis acuta toxicaund DRESS (drugreactionwitheosinophilia and systemicsymptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomid Gebro Filmtabletten und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen ( "washout" ) eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen (siehe "Überdosierung" ).
• +Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie von Epidermolysis acuta toxica und DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomid Gebro Filmtabletten und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen ( "washout" ) eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen (siehe "Überdosierung" ).
• -Bei Patienten, die mit Leflunomid und anderen immunsuppressivenArzneimittelnbehandeltwurden, sind Einzelfälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet worden.
• +Bei Patienten, die mit Leflunomid und anderen immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, sind Einzelfälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet worden.
• -InterferenzmitderBestimmungdesionisierten Kalziumspiegels
• -Bei der Messung des ionisierten KalziumspiegelskönnensichunterBehandlungmitLeflunomidund/oder Teriflunomid(demaktivenMetabolitenvonLeflunomid) je nach dem verwendeten Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d.h. der Art des Blutgasanalysators) falsch niedrige Werte ergeben.
• -Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten Kalziumspiegels bei Patienten unterLeflunomidoderTeriflunomidhinterfragtwerden. Werden die Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im Serum zu bestimmen.
• +Interferenz mit der Bestimmung des ionisierten Kalziumspiegels
• +Bei der Messung des ionisierten Kalziumspiegels können sich unter Behandlung mit Leflunomid und/oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach dem verwendeten Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d.h. der Art des Blutgasanalysators) falsch niedrige Werte ergeben.
• +Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten Kalziumspiegels bei Patienten unter Leflunomid oder Teriflunomid hinterfragt werden. Werden die Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im Serum zu bestimmen.
• -Es liegen keine spezifischen Daten darüber vor, ob die Leflunomid-Behandlung von Männern ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus birgt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken müssenMänner, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid Gebro Filmtabletten abzusetzen und Auswaschmassnahmen einzuleiten.
• -Unabhängig von der angewendeten Auswaschmethode (ColestyraminoderAktivkohle)istim Anschluss erstmals die Plasmakonzentration von A771726zu messen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02mg/l liegen und eine Wartezeit von mindestens 3Monaten eingehalten wird, ist das toxische Risiko für den Fetus sehr gering.
• +Es liegen keine spezifischen Daten darüber vor, ob die Leflunomid-Behandlung von Männern ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus birgt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken müssen Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid Gebro Filmtabletten abzusetzen und Auswaschmassnahmen einzuleiten.
• +Unabhängig von der angewendeten Auswaschmethode (Colestyramin oder Aktivkohle) ist im Anschluss erstmals die Plasmakonzentration von A771726zu messen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen und eine Wartezeit von mindestens 3 Monaten eingehalten wird, ist das toxische Risiko für den Fetus sehr gering.
• -Methotrexat: In einer kleinen Studie (n= 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle Enzymwerterhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen normalisierten sich die Werte unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid Gebro Filmtabletten. Eine über dreifache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten beobachtet. Auch diese Erhöhungen waren in den 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und auch in den 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid reversibel.
• +Methotrexat: In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein zwei- bis dreifacher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle Enzymwerterhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen normalisierten sich die Werte unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid Gebro Filmtabletten. Eine über dreifache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten beobachtet. Auch diese Erhöhungen waren in den 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und auch in den 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid reversibel.
• -Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• -In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03mg Ethinylestradiol und 0,15mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, muss die Art des verwendeten oralen Kontrazeptivums beachtet werden.
• +Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• +In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, muss die Art des verwendeten oralen Kontrazeptivums beachtet werden.
• -Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatindarf die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BCRP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• +Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin darf die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BCRP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• -Die OrganizationofTeratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnostizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflunomid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflunomid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Colestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnostizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflunomid-Dosis erhalten hatten (N = 64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflunomid-Exposition stattgefunden hatte (N = 108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N = 78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Colestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• -Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird dieEinhaltungeinerWartezeit(siehe unten)oderdieEinleitungvonAuswaschmassnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• +Möchte eine Frau unter Leflunomidtherapie ein Kind bekommen, wird die Einhaltung einer Wartezeit (siehe unten) oder die Einleitung von Auswaschmassnahmen empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fetus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 ausgesetzt ist (Schwellenkonzentration unter 0,02 mg/l):
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierteNeubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Nicht bekannt:disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• +Nicht bekannt: disseminierter Lupus erythematodes oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• -Häufig: erhöhte CPK-Werte(Creatininphosphokinase).
• +Häufig: erhöhte CPK-Werte (Creatininphosphokinase).
• -Selten: erhöhte LDH-Werte(Laktatdehydrogenase).
• +Selten: erhöhte LDH-Werte (Laktatdehydrogenase).
• -Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen und Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphtosaoder orale Aphten), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis
• +Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen und Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. Stomatitis aphtosa oder orale Aphten), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis
• -Nicht bekannt:Lupus erythematodesintegumentalis, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis; Hautulkus, DRESS (Arzneimittelwirkungmit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• +Nicht bekannt: Lupus erythematodes integumentalis, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis; Hautulkus, DRESS (Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• -Der aktive Metabolit A771726 besitzt eine lange Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen. Deshalb können unerwünschte Wirkungen selbst nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid auftreten bzw. andauern. Tritt eine schwere unerwünschte Wirkung auf oder muss A771726 aus irgendeinem anderen Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden, so müssen – wie unter "Überdosierung" beschrieben – je nach klinischem Zustand des Patienten Eliminationsmassnahmen eingeleitet und fortgesetzt bzw. eventuellwiederholt werden.
• +Der aktive Metabolit A771726 besitzt eine lange Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen. Deshalb können unerwünschte Wirkungen selbst nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid auftreten bzw. andauern. Tritt eine schwere unerwünschte Wirkung auf oder muss A771726 aus irgendeinem anderen Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden, so müssen – wie unter "Überdosierung" beschrieben – je nach klinischem Zustand des Patienten Eliminationsmassnahmen eingeleitet und fortgesetzt bzw. eventuell wiederholt werden.
• -Diese Eliminationsmassnahmen können je nach klinischem Zustand des Patienten wiederholt werden. Mit Colestyramin oder Aktivkohle ist die Elimination nach ca. 11Tagen vollständig. Die Auswaschzeit kann je nach klinischen Elementen oder Laborparametern unterschiedlich ausfallen.
• +Diese Eliminationsmassnahmen können je nach klinischem Zustand des Patienten wiederholt werden. Mit Colestyramin oder Aktivkohle ist die Elimination nach ca. 11 Tagen vollständig. Die Auswaschzeit kann je nach klinischen Elementen oder Laborparametern unterschiedlich ausfallen.
• -Nach Mitogenstimulation hemmt A771726 in vitro die T-Lymphozytenproliferation, die DNS-Synthese und die Expression bestimmter Oberflächen- und Kernantigene, die unmittelbar mit der T-Lymphozytenaktivierungund -proliferation zusammenhängen. A771726 hemmt dosisabhängig die mitogenstimulierte Proliferation peripherer menschlicher Monozyten (PBMC) sowie die Proliferation veränderter Maus- und Humanzelllinien. Diese antiproliferative Wirkung wird durch Zusatz von Uridin in der Zellkultur aufgehoben, was für eine Wirkung von A771726 auf den Verlauf der Pyrimidinbiosynthese spricht. Bindungsstudien mit radioaktiv markiertem Liganden zeigten, dass sich der aktive Metabolit an das Humanenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) bindet und dieses hemmt.
• +Nach Mitogenstimulation hemmt A771726 in vitro die T-Lymphozytenproliferation, die DNS-Synthese und die Expression bestimmter Oberflächen- und Kernantigene, die unmittelbar mit der T-Lymphozytenaktivierung und -proliferation zusammenhängen. A771726 hemmt dosisabhängig die mitogenstimulierte Proliferation peripherer menschlicher Monozyten (PBMC) sowie die Proliferation veränderter Maus- und Humanzelllinien. Diese antiproliferative Wirkung wird durch Zusatz von Uridin in der Zellkultur aufgehoben, was für eine Wirkung von A771726 auf den Verlauf der Pyrimidinbiosynthese spricht. Bindungsstudien mit radioaktiv markiertem Liganden zeigten, dass sich der aktive Metabolit an das Humanenzym Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) bindet und dieses hemmt.
• -Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Arm), die nach den Kriterien desAmericanCollegeofRheumatology(ACR)anidiopathischerjuvenilerrheumatoiderArthritis(JRA)litten.DiePatientenwarenzwischen3und17Jahren altundlittenanidiopathischerjuvenilerrheumatoiderArthritis,unabhängigvonderErstsymptomatikderErkrankungundohnevorherigeTherapiemit MethotrexatoderLeflunomid.Nach16-wöchigerTherapie(Studienende)lagdieAnsprechrategemässDOI(DefinitionOfImprovement≥30%)bei pädiatrischen,mitLeflunomidbehandeltenPatientenbei68%imVergleichzu89%beidenjenigen,diemitMethotrexatbehandeltwordenwaren.
• +Leflunomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie bei 94 Patienten untersucht (47 pro Arm), die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) litten. Die Patienten waren zwischen 3 und 17 Jahren alt und litten an idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis, unabhängig von der Erstsymptomatik der Erkrankung und ohne vorherige Therapie mit Methotrexat oder Leflunomid. Nach 16-wöchiger Therapie (Studienende) lag die Ansprechrate gemäss DOI (Definition Of Improvement ≥30 %) bei pädiatrischen, mit Leflunomid behandelten Patienten bei 68 % im Vergleich zu 89 % bei denjenigen, die mit Methotrexat behandelt worden waren.
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Diseasemodifyingantirheumaticdrug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Die in den 2 Behandlungsgruppen erhaltenen Daten zur Sicherheit entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Leflunomid. Bei den Patienten, die eine Aufsättigungsdosis von 100mg Leflunomid erhalten hatten, kam es jedoch tendenziell häufiger zu gastrointestinalen Störungen und einem Anstieg der Leberenzyme.
• +Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Diseasemodifying antirheumatic drug) Patienten (n = 121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p = 0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Die in den 2 Behandlungsgruppen erhaltenen Daten zur Sicherheit entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Leflunomid. Bei den Patienten, die eine Aufsättigungsdosis von 100 mg Leflunomid erhalten hatten, kam es jedoch tendenziell häufiger zu gastrointestinalen Störungen und einem Anstieg der Leberenzyme.
• -Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C- Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (CYP450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C- Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (CYP 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• -Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1bis 4 Wochen.
• +Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• -Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und eine globaleKnochenmarkinsuffizienz, welche die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegeln (Hemmung der DNS-Synthese). Bei Tieren wurde Toxizität bei Dosierungen beobachtet, die den therapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.
• +Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäuse, Ratten, Hunde und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und eine globale Knochenmarkinsuffizienz, welche die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegeln (Hemmung der DNS-Synthese). Bei Tieren wurde Toxizität bei Dosierungen beobachtet, die den therapeutischen Dosierungen beim Menschen entsprechen.