• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 250 mg Belatacept pro Durchstechflasche.
• +Nach Rekonstitution enthält das Infusionskonzentrat 25 mg/ml Belatacept.
• -Eine Umstellung von einer Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapie auf NULOJIX ist nur bei Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-Intoleranz in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Umstellung von einer Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten Erhaltungstherapie auf NULOJIX ist nur bei Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-Intoleranz in Erwägung zu ziehen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Jede Durchstechflasche NULOJIX muss mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit rekonstituiert werden. Dabei muss eine silikonfreie Spritze benutzt werden. Geeignete Flüssigkeiten für die Rekonstitution sind steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion. Vor der intravenösen Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung entweder mit Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion weiter verdünnt werden, um eine Belatacept-Konzentration zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml zu erhalten (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• -Die verdünnte rekonstituierte Lösung muss als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten bei relativ konstanter Geschwindigkeit verabreicht werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Verabreichung finden Sie im Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• +Jede Durchstechflasche NULOJIX muss mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit rekonstituiert werden. Dabei muss eine silikonfreie Spritze benutzt werden. Geeignete Flüssigkeiten für die Rekonstitution sind steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion. Vor der intravenösen Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung entweder mit Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion weiter verdünnt werden, um eine Belatacept-Konzentration zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml zu erhalten (siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" ).
• +Die verdünnte rekonstituierte Lösung muss als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten bei relativ konstanter Geschwindigkeit verabreicht werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor Verabreichung finden Sie im Abschnitt "Sonstige Hinweise" .
• -Für Transplantatempfänger, die ab dem Zeitpunkt der Transplantation mit NULOJIX behandelt werden («neu transplantierte Patienten»), sollte das NULOJIX-Behandlungsschema mit einer Induktionstherapie mit einem Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorantagonisten ergänzt werden.
• +Für Transplantatempfänger, die ab dem Zeitpunkt der Transplantation mit NULOJIX behandelt werden ( "neu transplantierte Patienten" ), sollte das NULOJIX-Behandlungsschema mit einer Induktionstherapie mit einem Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorantagonisten ergänzt werden.
• -Dosierung bis Woche 12 Dosis
• -Tag der Transplantation, vor der Implantation (Tag 1) 10 mg/kg
• -Tag 5, Tag 14 und Tag 28 nach Transplantation 10 mg/kg
• -Ende Woche 8 und 12 nach Transplantation 10 mg/kg
• +Dosierung bis Woche 12 Dosis
• +Tag der Transplantation, vor der Implantation (Tag 1) 10 mg/kg
• +Tag 5, Tag 14 und Tag 28 nach Transplantation 10 mg/kg
• +Ende Woche 8 und 12 nach Transplantation 10 mg/kg
• + 
• +
• -Bitte beachten Sie Farbe der Faltschachtel und Etikette der Durchstechflasche, Packungscode und die der Packung beigelegte Fachinformation, Abschnitt «Dosierung/Anwendung» für die korrekte Erhaltungsdosis:
• -Farbe Packung/Etikette Herstellprozess Packungscode (EAN-13 bzw. Product-Code (PC)) Erhaltungsdosis
• -Gelb Neuer Prozess 1 Durchstechflasche: 7680 61521 003 7 2 Durchstechflaschen: 7680 61521 004 4 6 mg/kg
• -Weiss Bisheriger Prozess 1 Durchstechflasche: 7680 61521 001 3 2 Durchstechflaschen: 7680 61521 002 0 5 mg/kg
• +Bitte beachten Sie Farbe der Faltschachtel und Etikette der Durchstechflasche, Packungscode und die der Packung beigelegte Fachinformation, Abschnitt "Dosierung/Anwendung" für die korrekte Erhaltungsdosis:
• +Farbe Packung/Etiket Herstellprozess Packungscode(EAN-13 bzw. Erhaltungsdosis
• +te Product-Code (PC))
• +Gelb Neuer Prozess 1 Durchstechflasche: 7680 61521 6 mg/kg
• + 003 72 Durchstechflaschen: 7680
• + 61521 004 4
• +Weiss Bisheriger Prozess 1 Durchstechflasche: 7680 61521 5 mg/kg
• + 001 32 Durchstechflaschen: 7680
• + 61521 002 0
• + 
• -Für die Umstellung von einem CNI-basierten auf ein NULOJIX-basiertes Erhaltungstherapieschema bei Patienten mindestens 6 Monate nach der Transplantation wird eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis in der Tabelle oben alle 2 Wochen für die ersten 8 Wochen empfohlen, danach eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis in der Tabelle oben alle 4 Wochen. Nach Beginn der Therapie mit NULOJIX sollte der CNI in abnehmender Dosierung während mindestens 4 Wochen nach der Infusion der initialen Dosis von NULOJIX fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime»). Für die Umstellung innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation und für Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko liegen nur begrenzte Daten vor. Eine häufige Überwachung auf akute Abstossung wird für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Umstellung von einem CNI-basierten Erhaltungstherapieschema»).
• +Für die Umstellung von einem CNI-basierten auf ein NULOJIX-basiertes Erhaltungstherapieschema bei Patienten mindestens 6 Monate nach der Transplantation wird eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis in der Tabelle oben alle 2 Wochen für die ersten 8 Wochen empfohlen, danach eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis in der Tabelle oben alle 4 Wochen. Nach Beginn der Therapie mit NULOJIX sollte der CNI in abnehmender Dosierung während mindestens 4 Wochen nach der Infusion der initialen Dosis von NULOJIX fortgesetzt werden (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime" ). Für die Umstellung innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation und für Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko liegen nur begrenzte Daten vor. Eine häufige Überwachung auf akute Abstossung wird für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Umstellung von einem CNI-basierten Erhaltungstherapieschema" ).
• -Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -In den Studien der Phasen 2 und 3 (3 Studien) bei neu transplantierten Patienten war die PTLD-Häufigkeit bei mit NULOJIX behandelten Patienten höher als bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Epstein-Barr Virus (EBV)-seronegativen Transplantatempfängern, die mit NULOJIX behandelt werden, ist das PTLD-Risiko im Vergleich zu EBV-positiven Patienten erhöht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Vor der Verabreichung von NULOJIX sollte eine EBV-Serologie durchgeführt werden. EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus sollten nicht mit NULOJIX behandelt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Weitere bekannte PTLD-Risikofaktoren neben dem negativen EBV-Serostatus sind Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen und Therapien zur T-Zellen-Reduzierung, die in Phase-3-Studien zur Behandlung akuter Abstossungen bei mit Belatacept behandelten Patienten häufiger eingesetzt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In den Studien der Phasen 2 und 3 (3 Studien) bei neu transplantierten Patienten war die PTLD-Häufigkeit bei mit NULOJIX behandelten Patienten höher als bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Epstein-Barr Virus (EBV)-seronegativen Transplantatempfängern, die mit NULOJIX behandelt werden, ist das PTLD-Risiko im Vergleich zu EBV-positiven Patienten erhöht (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Vor der Verabreichung von NULOJIX sollte eine EBV-Serologie durchgeführt werden. EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Empfänger mit unbekanntem Serostatus sollten nicht mit NULOJIX behandelt werden (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ).
• +Weitere bekannte PTLD-Risikofaktoren neben dem negativen EBV-Serostatus sind Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen und Therapien zur T-Zellen-Reduzierung, die in Phase-3-Studien zur Behandlung akuter Abstossungen bei mit Belatacept behandelten Patienten häufiger eingesetzt wurden (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich NULOJIX, kann das Risiko von Infektionen, auch von tödlich verlaufenden Infektionen, von opportunistischen Infektionen, von Tuberkulose und Herpes erhöhen (siehe Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)-Warnung unten und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Verwendung von Immunsuppressiva, einschliesslich NULOJIX, kann das Risiko von Infektionen, auch von tödlich verlaufenden Infektionen, von opportunistischen Infektionen, von Tuberkulose und Herpes erhöhen (siehe Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)-Warnung unten und Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei mit NULOJIX behandelten Patienten wurden auch Fälle von Tuberkulose beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor Einleitung der Therapie mit NULOJIX auf Tuberkulose untersucht und hinsichtlich einer latenten Infektion getestet werden. Die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion sollte vor der Anwendung von NULOJIX eingeleitet werden.
• +Bei mit NULOJIX behandelten Patienten wurden auch Fälle von Tuberkulose beobachtet (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten vor Einleitung der Therapie mit NULOJIX auf Tuberkulose untersucht und hinsichtlich einer latenten Infektion getestet werden. Die Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion sollte vor der Anwendung von NULOJIX eingeleitet werden.
• -Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene, oft rasch progressive und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion des ZNS, welche durch das John Cunningham (JC)-Virus verursacht wird. In klinischen Studien mit NULOJIX wurden 2 Fälle von PML bei Patienten gemeldet, die NULOJIX in höheren als der empfohlenen Dosierung (LI-Dosierungsschema [geringere Dosierung]) zusammen mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden erhalten hatten; der eine Fall trat beim Empfänger eines Nierentransplantats auf, der andere Fall beim Empfänger eines Lebertransplantats (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Da PML mit einer starken Immunsuppression in Zusammenhang gebracht wird, sollten die empfohlenen Dosierungen von NULOJIX und koadministrierte Immunsuppressiva, einschliesslich MMF oder Mycophenolsäure (MPA), nicht überschritten werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine seltene, oft rasch progressive und oft tödlich verlaufende opportunistische Infektion des ZNS, welche durch das John Cunningham (JC)-Virus verursacht wird. In klinischen Studien mit NULOJIX wurden 2 Fälle von PML bei Patienten gemeldet, die NULOJIX in höheren als der empfohlenen Dosierung (LI-Dosierungsschema [geringere Dosierung]) zusammen mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden erhalten hatten; der eine Fall trat beim Empfänger eines Nierentransplantats auf, der andere Fall beim Empfänger eines Lebertransplantats (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Da PML mit einer starken Immunsuppression in Zusammenhang gebracht wird, sollten die empfohlenen Dosierungen von NULOJIX und koadministrierte Immunsuppressiva, einschliesslich MMF oder Mycophenolsäure (MPA), nicht überschritten werden (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Zusätzlich zu PTLD erhöht sich für Patienten, die mit Immunsuppressiva (einschliesslich NULOJIX) behandelt werden, das Risiko von Malignomen inklusive Hautkrebs (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Sonnenlicht- und UV-Strahlen-Exposition sollte durch geeignete Kleidung und Sonnencreme mit einem hohen Schutzfaktor minimiert werden.
• +Zusätzlich zu PTLD erhöht sich für Patienten, die mit Immunsuppressiva (einschliesslich NULOJIX) behandelt werden, das Risiko von Malignomen inklusive Hautkrebs (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine Sonnenlicht- und UV-Strahlen-Exposition sollte durch geeignete Kleidung und Sonnencreme mit einem hohen Schutzfaktor minimiert werden.
• -Die Umstellung von klinisch stabilen Patienten, die ein CNI-basiertes Erhaltungsschema erhalten, auf ein NULOJIX-basiertes Schema erhöht das Risiko einer akuten Abstossung und das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime»). In allen Fällen wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich einer akuten Abstossung für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen.
• +Die Umstellung von klinisch stabilen Patienten, die ein CNI-basiertes Erhaltungsschema erhalten, auf ein NULOJIX-basiertes Schema erhöht das Risiko einer akuten Abstossung und das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen - Umstellung von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein Belatacept-basiertes Regime" ). In allen Fällen wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich einer akuten Abstossung für mindestens 6 Monate nach der Umstellung auf NULOJIX empfohlen.
• -In klinischen Studien, in denen keine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung allergischer Reaktionen vorgeschrieben war, kam es bei der Verabreichung von Belatacept gelegentlich zu infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten angebracht, bei denen bereits in der Vergangenheit allergische Reaktionen gegen Belatacept oder einen der Hilfsstoffe aufgetreten sind. In klinischen Studien sind keine Fälle von Anaphylaxie oder Medikamentenüberempfindlichkeit berichtet worden. Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie, welcher bei einem Patienten beobachtet wurde, bei welchem die Therapie mit Belatacept während einer systemischen Varicella-Infektion unterbrochen worden war. 15 Minuten nach dem Beginn der zweiten Belatacept-Infusion, welche nach der Genesung des Patienten verabreicht wurde, erlitt der Patient eine Anaphylaxie. Der Patient sprach auf die Anaphylaxie-Behandlung an und erholte sich wieder (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit NULOJIX sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +In klinischen Studien, in denen keine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung allergischer Reaktionen vorgeschrieben war, kam es bei der Verabreichung von Belatacept gelegentlich zu infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Besondere Vorsicht ist bei Patienten angebracht, bei denen bereits in der Vergangenheit allergische Reaktionen gegen Belatacept oder einen der Hilfsstoffe aufgetreten sind. In klinischen Studien sind keine Fälle von Anaphylaxie oder Medikamentenüberempfindlichkeit berichtet worden. Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie, welcher bei einem Patienten beobachtet wurde, bei welchem die Therapie mit Belatacept während einer systemischen Varicella-Infektion unterbrochen worden war. 15 Minuten nach dem Beginn der zweiten Belatacept-Infusion, welche nach der Genesung des Patienten verabreicht wurde, erlitt der Patient eine Anaphylaxie. Der Patient sprach auf die Anaphylaxie-Behandlung an und erholte sich wieder (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung mit NULOJIX sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Theoretisch könnte eine Behandlung mit NULOJIX das Risiko von Autoimmunprozessen erhöhen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Theoretisch könnte eine Behandlung mit NULOJIX das Risiko von Autoimmunprozessen erhöhen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei Patienten unter NULOJIX sollte vorsichtig durchgeführt werden. Nach Markteinführung fanden sich Hinweise auf eine hohe Rate von akuten Abstossungen, einschliesslich Grad-III-Abstossungen, insbesondere bei Patienten mit einer Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches) und weiteren immunologischen Risikofaktoren unter einer Einleitungstherapie mit NULOJIX / Basiliximab / Mycophenolatmofetil / Kortikosteroiden und einer raschen Kortikosteroid-Dosisreduktion auf 5 mg/Tag bis 6 Wochen nach der Transplantation, jedoch ohne dass dies vermehrt zu Transplantatverlusten führte. In den pivotalen Studien wurde die Kortikosteroid-Dosis vorsichtiger über 6 Monate bis auf 10 mg/Tag reduziert (siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Reduktion der Kortikosteroid-Dosis bei Patienten unter NULOJIX sollte vorsichtig durchgeführt werden. Nach Markteinführung fanden sich Hinweise auf eine hohe Rate von akuten Abstossungen, einschliesslich Grad-III-Abstossungen, insbesondere bei Patienten mit einer Nichtübereinstimmung von 4 bis 6 humanen Leukozytenantigenen (HLA mismatches) und weiteren immunologischen Risikofaktoren unter einer Einleitungstherapie mit NULOJIX / Basiliximab / Mycophenolatmofetil / Kortikosteroiden und einer raschen Kortikosteroid-Dosisreduktion auf 5 mg/Tag bis 6 Wochen nach der Transplantation, jedoch ohne dass dies vermehrt zu Transplantatverlusten führte. In den pivotalen Studien wurde die Kortikosteroid-Dosis vorsichtiger über 6 Monate bis auf 10 mg/Tag reduziert (siehe auch Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die gleichzeitige oder fast gleichzeitige, kombinierte Gabe von Antithymozytenglobulin und Belatacept kann das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats bei Patienten mit weiteren dafür prädisponierenden Risikofaktoren erhöhen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige oder fast gleichzeitige, kombinierte Gabe von Antithymozytenglobulin und Belatacept kann das Risiko für eine Venenthrombose des Nierentransplantats bei Patienten mit weiteren dafür prädisponierenden Risikofaktoren erhöhen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Studien an Ratten haben eine Ausscheidung von Belatacept in die Muttermilch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Belatacept auch in die menschliche Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Während einer Behandlung mit Belatacept sollten Frauen auf das Stillen verzichten.
• +Studien an Ratten haben eine Ausscheidung von Belatacept in die Muttermilch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Belatacept auch in die menschliche Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Während einer Behandlung mit Belatacept sollten Frauen auf das Stillen verzichten.
• -Zu den Auswirkungen von Belatacept auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Zu den Auswirkungen von Belatacept auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -Die Sicherheit von NULOJIX bei neu transplantierten Patienten mit Nierentransplantationen wurde in 3 kontrollierten multizentrischen Studien untersucht, eine Phase-2-Studie und zwei Phase-3-Studien (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»), in denen zwei verschiedene Dosierungen von Belatacept (intensivere Dosierung [MI] und geringere Dosierung [LI]) vs. Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Basiliximab, MMF und Kortikosteroiden, geprüft wurden. Die Dosierung von NULOJIX sollte entsprechend dem LI-Dosierungsschema erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Das MI-Dosierungsschema, bei welchem die Verabreichung während der ersten sechs Monate nach der Transplantation häufiger und in einer höheren Dosierung als beim LI-Dosierungsschema erfolgte, führte zwischen dem 2. und 7. Monat nach Transplantation zu einer doppelt so hohen Belatacept-Exposition wie das LI-Dosierungsschema. Beim LI-Dosierungsschema traten weniger Todesfälle sowie weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und Infektionen auf als bei Ciclosporin. Im Vergleich zum MI-Dosierungsschema kam es mit dem LI-Dosierungschema auch seltener zu schwerwiegenden Infektionen, malignen Neoplasmen, Lymphoproliferative Erkrankung des zentralen Nervensystems nach Transplantation (ZNS-PTLD), Polyoma-Virus-Infektionen sowie ZNS- und Pilzinfektionen. Die meisten anderen unerwünschten Wirkungen waren für das MI- und LI-Dosierungsschema ähnlich.
• +Die Sicherheit von NULOJIX bei neu transplantierten Patienten mit Nierentransplantationen wurde in 3 kontrollierten multizentrischen Studien untersucht, eine Phase-2-Studie und zwei Phase-3-Studien (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ), in denen zwei verschiedene Dosierungen von Belatacept (intensivere Dosierung [MI] und geringere Dosierung [LI]) vs. Ciclosporin, jeweils in Kombination mit Basiliximab, MMF und Kortikosteroiden, geprüft wurden. Die Dosierung von NULOJIX sollte entsprechend dem LI-Dosierungsschema erfolgen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ). Das MI-Dosierungsschema, bei welchem die Verabreichung während der ersten sechs Monate nach der Transplantation häufiger und in einer höheren Dosierung als beim LI-Dosierungsschema erfolgte, führte zwischen dem 2. und 7. Monat nach Transplantation zu einer doppelt so hohen Belatacept-Exposition wie das LI-Dosierungsschema. Beim LI-Dosierungsschema traten weniger Todesfälle sowie weniger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und Infektionen auf als bei Ciclosporin. Im Vergleich zum MI-Dosierungsschema kam es mit dem LI-Dosierungschema auch seltener zu schwerwiegenden Infektionen, malignen Neoplasmen, Lymphoproliferative Erkrankung des zentralen Nervensystems nach Transplantation (ZNS-PTLD), Polyoma-Virus-Infektionen sowie ZNS- und Pilzinfektionen. Die meisten anderen unerwünschten Wirkungen waren für das MI- und LI-Dosierungsschema ähnlich.
• -Im Rahmen des klinischen Belatacept-Studienprogramms wurde bei 2 Patienten eine PML diagnostiziert. Bei einem Empfänger eines Nierentransplantats, der in einer Phase-3-Studie über 2 Jahre mit Belatacept MI (intensivere Dosierung), einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten, Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden behandelt wurde, verlief die PML tödlich. Bei dem anderen PML-Fall handelte es sich um den Empfänger eines Lebertransplantats in einer Phase-2-Studie, der 6 Monate lang mit einer erhöhten Belatacept-MI-Dosis, MMF in höherer Dosierung als der empfohlenen und Kortikosteroiden behandelt worden war (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Rahmen des klinischen Belatacept-Studienprogramms wurde bei 2 Patienten eine PML diagnostiziert. Bei einem Empfänger eines Nierentransplantats, der in einer Phase-3-Studie über 2 Jahre mit Belatacept MI (intensivere Dosierung), einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten, Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Kortikosteroiden behandelt wurde, verlief die PML tödlich. Bei dem anderen PML-Fall handelte es sich um den Empfänger eines Lebertransplantats in einer Phase-2-Studie, der 6 Monate lang mit einer erhöhten Belatacept-MI-Dosis, MMF in höherer Dosierung als der empfohlenen und Kortikosteroiden behandelt worden war (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Spontane Meldungen nach der Markteinführung beinhalteten einen Fall von Anaphylaxie (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·kombinierter Endpunkt von Patient- und Transplantatüberleben nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 10%-Spanne.
• -·kombinierter Endpunkt einer gemessenen glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2 nach 12 Monaten oder einer Abnahme der GFR ≥10 ml/min/1.73 m2 zwischen Monat 3 und Monat 12 mittels eines Superiority Tests.
• -·Inzidenz akuter Abstossungen (AR) nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 20%-Spanne (sekundärer Endpunkt für die Studie mit erweiterten Spenderkriterien).
• -In beiden Studien war Belatacept in beiden Dosierungsschemata «noninferior» zu Ciclosporin im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben nach einem Jahr. Akute Abstossungsreaktionen traten mit Belatacept häufiger auf als mit Ciclosporin, dies war bei Transplantation gemäss Standard-Spenderkriterien (Studie 2) auffallend und weniger ausgeprägt bei der Studie mit erweiterten Spenderkriterien. Akute Abstossungsreaktionen wiesen in den beiden Belatacept-Gruppen einen höheren histologischen Grad nach Banff 97 (≥ IIb) auf (rund 5 bis 10% bei beiden Belatacept-Gruppen und 1 bis 3% in den Ciclosporin-Gruppen). Die meisten akuten Abstossungsreaktionen (rund 80%) traten in den ersten 3 Monaten auf, selten hingegen nach 6 Monaten. Akute Abstossungsreaktionen wurden in den Belatacept-Gruppen häufiger mit einer Therapie zur T-Zellen-Reduzierung (ein Risikofaktor für PTLD; siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») behandelt als bei Ciclosporin. Die Regeneration des Serumkreatinins nach einer akuten Abstossungsreaktion war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Jahr 1 war eine subklinische akute Abstossung in allen Behandlungsgruppen selten (5%). Bei den Patienten, die im Verlaufe von 3 Jahren eine akute Abstossungsreaktion zeigten, waren bei 6 bis 8% der mit Belatacept behandelten Patienten und bei 19 bis 25% der mit Ciclosporin behandelten Patienten spenderspezifische Antikörper (antikörpervermittelte Abstossung) feststellbar. Rezidivierende akute Abstossungsreaktionen traten bis zum Jahr 3 in allen Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (< 3% mit zwei oder mehr Episoden). Mit Belatacept behandelte Patienten hatten eine bessere Nierenfunktion (gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate GFR). Die Wirksamkeit im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben sowie auf die Nierenfunktion konnte über das 3. Jahr gehalten werden.
• +kombinierter Endpunkt von Patient- und Transplantatüberleben nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 10%-Spanne.
• +kombinierter Endpunkt einer gemessenen glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2 nach 12 Monaten oder einer Abnahme der GFR ≥10 ml/min/1.73 m2 zwischen Monat 3 und Monat 12 mittels eines Superiority Tests.
• +-Inzidenz akuter Abstossungen (AR) nach 12 Monaten mittels eines Non-inferiority Designs mit einer 20%-Spanne (sekundärer Endpunkt für die Studie mit erweiterten Spenderkriterien).
• +In beiden Studien war Belatacept in beiden Dosierungsschemata "noninferior" zu Ciclosporin im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben nach einem Jahr. Akute Abstossungsreaktionen traten mit Belatacept häufiger auf als mit Ciclosporin, dies war bei Transplantation gemäss Standard-Spenderkriterien (Studie 2) auffallend und weniger ausgeprägt bei der Studie mit erweiterten Spenderkriterien. Akute Abstossungsreaktionen wiesen in den beiden Belatacept-Gruppen einen höheren histologischen Grad nach Banff 97 (≥ IIb) auf (rund 5 bis 10% bei beiden Belatacept-Gruppen und 1 bis 3% in den Ciclosporin-Gruppen). Die meisten akuten Abstossungsreaktionen (rund 80%) traten in den ersten 3 Monaten auf, selten hingegen nach 6 Monaten. Akute Abstossungsreaktionen wurden in den Belatacept-Gruppen häufiger mit einer Therapie zur T-Zellen-Reduzierung (ein Risikofaktor für PTLD; siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) behandelt als bei Ciclosporin. Die Regeneration des Serumkreatinins nach einer akuten Abstossungsreaktion war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. In Jahr 1 war eine subklinische akute Abstossung in allen Behandlungsgruppen selten (5%). Bei den Patienten, die im Verlaufe von 3 Jahren eine akute Abstossungsreaktion zeigten, waren bei 6 bis 8% der mit Belatacept behandelten Patienten und bei 19 bis 25% der mit Ciclosporin behandelten Patienten spenderspezifische Antikörper (antikörpervermittelte Abstossung) feststellbar. Rezidivierende akute Abstossungsreaktionen traten bis zum Jahr 3 in allen Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf (< 3% mit zwei oder mehr Episoden). Mit Belatacept behandelte Patienten hatten eine bessere Nierenfunktion (gemessen anhand der glomerulären Filtrationsrate GFR). Die Wirksamkeit im Hinblick auf das Patienten- und Transplantatüberleben sowie auf die Nierenfunktion konnte über das 3. Jahr gehalten werden.
• - Studie 2: Spender nach Standard-Kriterien Studie 3: Spender nach erweiterten Kriterien
• - Belatacept MI Belatacept LI Ciclosporin Belatacept MI Belatacept LI Ciclosporin
• - N = 219 N = 226 N = 221 N = 184 N = 175 N = 184
• -Patienten- und Transplantatüberleben n (%) [95% CI] Jahr 1 209 (95,4) [92,7-98,2] 218 (96,5) [94,1-98,9] 206 (93,2) [89,9-96,5] 159 (86,4) [81,5-91,4] 155 (88,6) [83,9-93,3] 157 (85,3) [80,2-90,4]
• -Akute Abstossungsreaktion n (%) [95% CI] Jahr 1 49 (22,4) [16,9-27,9] 39 (17,3) [12,3-22,2] 16 (7,2) [3,8-10,7] 32 (17,4) [11,9-22,9] 31 (17,7) [12,1-23,4] 26 (14,1) [9,1-19,2]
• -Patienten- und Transplantatüberleben n (%) [95% CI] Jahr 3 202 (92,2) [88,7-95,8] 208 (92,0) [88,5-95,6] 196 (88,7) [84,5-92,9] 148 (80,4) [74,7-86,2] 144 (82,3) [76,6-87,9] 147 (79,9) [74,1-85,7]
• -Akute Abstossungsreaktion n (%) [95% CI] Jahr 3 53 (24,2) [18,5-29,9] 39 (17,3) [12,3-22,2] 21 (9,5) [5,6-13,4] 33 (17,9) [12,4-23,5] 33 (18,9) [13,1-24,7] 29 (15,8) [10,5-21,0]
• -GFR < 60 ml/min/1,73 m2 oder Abnahme der gemessenen GFR ≥10 ml/min/1,73 m2 von Monat 3 bis Monat 12 n (%) [95% CI] 115 (55,0) [48,3-61,8] 116 (54,2) [47,5-60,9] 166 (77,9) [72,4-83,5] 124 (70,5) [63,7-77,2] 131 (76,6) [70,3-83,0] 151 (84,8) [79,6-90,1]
• -p-Wert < 0,0001 < 0,0001 0,0018 NS
• -Gemessene durchschnittliche GFR (SD) ml/min/1,73 m2 Jahr 2 65,0 (27,2) 67,9 (29,9) 50,5 (20,5) 51,5 (22,2) 49,7 (23,7) 45,0 (27,2)
• -p-Wert < 0,0001 < 0,0001 NS NS
• -CAN n (%) [95% CI] 42 (19,2) [14,0-24,4] 54 (23,9) [18,3-29,5] 73 (33,3) [27,1-39,6] 84 (45,9) [38,7-53,1] 82 (47,1) [39,7-54,5] 96 (52,2) [45,0-59,4]
• + Studie 2: Spender Studie 3: Spender
• + nach Standard-Kriter nach erweiterten
• + ien Kriterien
• + Belatacept MI Belatacept LI Ciclosporin Belatacept MI Belatacept LI Ciclosporin
• + N = 219 N = 226 N = 221 N = 184 N = 175 N = 184
• +Patienten- und 209 (95,4)[92,7-98,2 218 (96,5)[94,1-98,9 206 (93,2)[89,9-96,5 159 (86,4)[81,5-91,4 155 (88,6)[83,9-93,3 157 (85,3)[80,2-90,4
• +Transplantatüberlebe ] ] ] ] ] ]
• +n n (%)[95% CI]Jahr
• +1
• +Akute Abstossungsrea 49 (22,4)[16,9-27,9] 39 (17,3)[12,3-22,2] 16 (7,2)[3,8-10,7] 32 (17,4)[11,9-22,9] 31 (17,7)[12,1-23,4] 26 (14,1)[9,1-19,2]
• +ktion n (%)[95%
• +CI]Jahr 1
• +Patienten- und 202 (92,2) [88,7-95, 208 (92,0) [88,5-95, 196 (88,7) [84,5-92, 148 (80,4) [74,7-86, 144 (82,3) [76,6-87, 147 (79,9) [74,1-85,
• +Transplantatüberlebe 8] 6] 9] 2] 9] 7]
• +n n (%)[95% CI]Jahr
• +3
• +Akute Abstossungsrea 53 (24,2) [18,5-29,9 39 (17,3) [12,3-22,2 21 (9,5)[5,6-13,4] 33 (17,9)[12,4-23,5] 33 (18,9)[13,1-24,7] 29 (15,8)[10,5-21,0]
• +ktion n (%)[95% ] ]
• +CI]Jahr 3
• +GFR < 60 ml/min/1,73 115 (55,0)[48,3-61,8 116 (54,2)[47,5-60,9 166 (77,9)[72,4-83,5 124 (70,5)[63,7-77,2 131 (76,6)[70,3-83,0 151 (84,8)[79,6-90,1
• + m2 oder Abnahme ] ] ] ] ] ]
• +der gemessenen GFR
• +≥10 ml/min/1,73 m2
• +von Monat 3 bis
• +Monat 12 n (%)[95%
• +CI]
• +p-Wert < 0,0001 < 0,0001 0,0018 NS
• +Gemessene durchschni 65,0 (27,2) 67,9 (29,9) 50,5 (20,5) 51,5 (22,2) 49,7 (23,7) 45,0 (27,2)
• +ttliche GFR (SD)
• +ml/min/1,73 m2Jahr 2
• +p-Wert < 0,0001 < 0,0001 NS NS
• +CAN n (%)[95% CI] 42 (19,2)[14,0-24,4] 54 (23,9)[18,3-29,5] 73 (33,3)[27,1-39,6] 84 (45,9)[38,7-53,1] 82 (47,1)[39,7-54,5] 96 (52,2)[45,0-59,4]
• + 
• +
• -Der Anteil der Patienten, die mit einem funktionierenden Transplantat überlebten, war in der Belatacept-Umstellungsgruppe (98,2%; 219/223) und der CNI-Fortsetzungsgruppe (97,3%; 217/223) nach Monat 24 ähnlich. Vier Patienten (1,8%) in jeder Gruppe waren gestorben und zwei (0,9%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe hatten ein Transplantat verloren. Im Monat 12 wurde BPAR bei 18/223 Patienten (8,1%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei 4/223 Patienten (1,8%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Im Monat 24 gab es keine weiteren Fälle von BPAR in der Belatacept-Umstellungsgruppe, aber 5 zusätzliche Fälle wurden in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet (insgesamt 9/223 (4%) im Monat 24). Die Mehrzahl der BPAR-Fälle, die in der Belatacept-Umstellungsgruppe berichtet wurden, traten während der ersten 6 Monate auf; alle wurden erfolgreich behandelt, ohne dass es zu einem nachfolgenden Transplantatverlust kam. Der Gesamtschweregrad der BPAR-Ereignisse war nach der Umstellung auf Belatacept höher als in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Bei der Analyse der adjustierten mittleren cGFR (berechneten GFR) im Monat 24 (mit Imputation auf Null für Tod und Transplantatverlust) betrugen die Werte 55,5 ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Konversionsgruppe bzw. 48,5 ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Die entsprechenden bereinigten Änderungen der cGFR-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,2 bzw. -1,9 ml/min/1,73 m2.
• -Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2):
• +Der Anteil der Patienten, die mit einem funktionierenden Transplantat überlebten, war in der Belatacept-Umstellungsgruppe (98,2%; 219/223) und der CNI-Fortsetzungsgruppe (97,3%; 217/223) nach Monat 24 ähnlich. Vier Patienten (1,8%) in jeder Gruppe waren gestorben und zwei (0,9%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe hatten ein Transplantat verloren. Im Monat 12 wurde BPAR bei 18/223 Patienten (8,1%) in der Belatacept-Umstellungsgruppe und bei 4/223 Patienten (1,8%) in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet. Im Monat 24 gab es keine weiteren Fälle von BPAR in der Belatacept-Umstellungsgruppe, aber 5 zusätzliche Fälle wurden in der CNI-Fortsetzungsgruppe berichtet (insgesamt 9/223 (4%) im Monat 24). Die Mehrzahl der BPAR-Fälle, die in der Belatacept-Umstellungsgruppe berichtet wurden, traten während der ersten 6 Monate auf; alle wurden erfolgreich behandelt, ohne dass es zu einem nachfolgenden Transplantatverlust kam. Der Gesamtschweregrad der BPAR-Ereignisse war nach der Umstellung auf Belatacept höher als in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Bei der Analyse der adjustierten mittleren cGFR (berechneten GFR) im Monat 24 (mit Imputation auf Null für Tod und Transplantatverlust) betrugen die Werte 55,5 ml/min/1,73 m2 in der Belatacept-Konversionsgruppe bzw. 48,5 ml/min/1,73 m2 in der CNI-Fortsetzungsgruppe. Die entsprechenden bereinigten Änderungen der cGFR-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,2 bzw. -1,9 ml/min/1,73 m2.
• +Umstellungsstudie NCT00402168 (Phase 2):
• -Insgesamt 173 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin [CsA]: 76 Patienten oder Tacrolimus [TAC]: 97 Patienten), die 6 bis 36 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzreaktion zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Während der Umstellungsphase wurde eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis von Belatacept an Tag 1 und alle zwei Wochen während der ersten 8 Wochen verabreicht. Die CNI-Dosis wurde zwischen Tag 1 und Tag 29 schrittweise reduziert: An Tag 1 erhielten die Patienten 100% der CNI-Dosis, gefolgt von 40-60% an Tag 15, 20-30% an Tag 23 und keine an Tag 29. Nach der anfänglichen, 8-wöchigen Umstellungsphase wurde danach alle 4 Wochen eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis von Belatacept verabreicht, beginnend 12 Wochen nach der ersten Dosis (siehe «Dosierung Anwendung»). Die Studiendauer betrug 12 Monate, mit einer Langzeitverlängerung (LTE) von Monat 12 bis Monat 36.
• +Insgesamt 173 Nierentransplantat-Empfänger mit einem CNI-basierten Erhaltungsschema (Ciclosporin [CsA]: 76 Patienten oder Tacrolimus [TAC]: 97 Patienten), die 6 bis 36 Monate vor Studienteilnahme ein Nieren-Allotransplantat von einem lebenden oder verstorbenen Spender erhalten hatten, wurden in eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie aufgenommen. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor der Studienteilnahme wegen einer durch eine Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung (BPAR) behandelt wurden, eine rezidivierende BPAR, eine zelluläre Abstossung vom Banff-Grad IIA oder höher oder eine Antikörper-vermittelte Abstossung mit dem aktuellen Allotransplantat hatten, den Verlust eines früheren Allotransplantats aufgrund einer BPAR oder eine positive T-Zell-Lymphozytotoxizitäts-Kreuzreaktion zum Zeitpunkt des aktuellen Transplantats hatten, wurden als Patienten mit einem höheren immunologischen Risiko betrachtet und von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder ihr CNI-basiertes Regime fortzusetzen oder auf ein Belatacept-basiertes Regime umzustellen. Während der Umstellungsphase wurde eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis von Belatacept an Tag 1 und alle zwei Wochen während der ersten 8 Wochen verabreicht. Die CNI-Dosis wurde zwischen Tag 1 und Tag 29 schrittweise reduziert: An Tag 1 erhielten die Patienten 100% der CNI-Dosis, gefolgt von 40-60% an Tag 15, 20-30% an Tag 23 und keine an Tag 29. Nach der anfänglichen, 8-wöchigen Umstellungsphase wurde danach alle 4 Wochen eine Dosis entsprechend der Erhaltungsdosis von Belatacept verabreicht, beginnend 12 Wochen nach der ersten Dosis (siehe "Dosierung Anwendung" ). Die Studiendauer betrug 12 Monate, mit einer Langzeitverlängerung (LTE) von Monat 12 bis Monat 36.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Belatacept waren linear und die Exposition stieg bei gesunden Probanden nach einer einzigen intravenösen Infusion von 1 bis 20 mg/kg proportional an. Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der pharmakokinetischen Parameter von Belatacept nach mehreren i.v.-Infusionen mit Dosen von 6 mg/kg bei Empfängern von Nierentransplantaten (simuliert vom Populations-Pharmakokinetik-Modell) waren: Cmax, 164 (23) μg/ml; AUC(TAU), 10100 (22) μg●h/ml. In den Monaten 1, 4 und 6 nach Transplantation lagen die geometrischen Mittelwerte (CV%) der prognostizierten Trough-Konzentrationen von Belatacept bei 24 (31), 5,3 (50) und 3,1 (49) μg/ml.
• -Distribution
• -Verteilungsvolumen im Steady State: 0,15 (21) l/kg. In der empfohlenen Dosierung erreichte die Serumkonzentration in der Regel in der Anfangsphase nach Transplantation bis Woche 8 und während der Erhaltungsphase bis Monat 6 den Steady State.
• -Metabolismus
• -Belatacept wird wie alle Proteine in der Leber verstoffwechselt.
• -Elimination
• -Eliminationshalbwertszeit 9,6 (27) Tage; systemische Clearance 0,59 (22) ml/h/kg.
• -Populationspharmakokinetische Analysen der Daten von Nierentransplantatempfängern zeigten einen Trend zu einer höheren Belatacept-Clearance mit steigendem Körpergewicht.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktion (gemessen anhand der berechneten GFR), Leberfunktion (gemessen anhand des Albuminwerts), Diabetes und begleitende Dialyse hatten keinen Einfluss auf die Belatacept-Clearance.
• -Präklinische Daten
• -Belatacept zeigte bei Nagern eine geringere Aktivität als Abatacept, ein Fusionsprotein, das sich von Belatacept durch zwei Aminosäuren in den CD80/86-Bindungsdomänen unterscheidet. Aufgrund der Ähnlichkeit von Abatacept und Belatacept in Struktur und Wirkmechanismus und seiner höheren Aktivität bei Nagern wurde Abatacept bei Nagern als aktiveres Homolog für Belatacept eingesetzt. Neben den Studien mit Belatacept wurden daher auch präklinische Studien mit Abatacept genutzt, um die Sicherheit von Belatacept nachzuweisen.
• -Mutagenität
• -In einer Reihe von In-vitro-Studien mit Abatacept wurde keine Mutagenität oder Klastogenität beobachtet.
• -Kanzerogenität
• -In einer Karzinogenitätsstudie mit Mäusen kam es zu einem Anstieg der Häufigkeit von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen).
• -Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit- Immunmodulation zusammenhängen. In einer sechsmonatigen und einjährigen Toxizitätsstudie mit Javaneraffen, die mit Belatacept bzw. Abatacept behandelt wurden, konnte keine signifikante Toxizität beobachtet werden. Reversible pharmakologische Effekte umfassten eine minimale Abnahme des Serum-IgG und eine minimale bis schwere Depletion der Keimzentren in der Milz und/oder den Lymphknoten. In keiner der Studien wurden Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen beobachtet. Dies war der Fall, obwohl in der Abatacept-Studie ein Virus (Lymphocryptovirus) festgestellt wurde, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. In der Belatacept-Studie wurde der Virenstatus nicht ermittelt. Da dieses Virus bei Affen jedoch weit verbreitet ist, war es wahrscheinlich auch bei diesen Affen vorhanden.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten hatte Belatacept keine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Tieren. Belatacept zeigte sich bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 200 mg/kg bzw. 100 mg/kg pro Tag, was rund dem 16- bzw. 19-fachen der Exposition durch die für Menschen empfohlene Maximaldosis (MRHD) von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, nicht teratogen. Bei täglicher Verabreichung an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und der Laktationsphase wurde Belatacept in allen Dosierungen (≥20 mg/kg, ≥3-fache MRHD-Exposition auf AUC-Basis) mit Infektionen bei einem kleinen Prozentsatz der Muttertiere in Verbindung gebracht und verursachte keine unerwünschten Wirkungen bei den Nachkommen bei Dosen von bis zu 200 mg/kg (entsprechend einer 19-fachen MRHD Exposition auf AUC-Basis). Bei Ratten und Kaninchen passierte Belatacept die Plazenta. Abatacept bewirkte bei Verabreichung an weibliche Ratten alle drei Tage während der Trächtigkeit und der Laktationsphase in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg, was dem Dreifachen der MRHD-Exposition von 10 mg/kg auf AUC-Basis entspricht, keine Nebenwirkungen beim Nachwuchs. Bei 200 mg/kg, der 11-fachen MRHD-Exposition, wurden jedoch Veränderungen in der Immunfunktion beobachtet, die zu einem 9-fachen Anstieg der T-zellenabhängigen Antikörperantwort bei weiblichen Jungtieren und einer Schilddrüsenentzündung bei einem weiblichen Jungtier führten. Es ist nicht bekannt, ob aufgrund dieser Ergebnisse bei Abatacept- oder Belatacept-Exposition in utero für den Menschen das Risiko von Autoimmunstörungen besteht.
• -Weitere Daten
• -Studien an Ratten, die mit Abatacept behandelt wurden, haben Anomalien im Immunsystem gezeigt, einschliesslich einer geringen Zahl von tödlich verlaufenden Infektionen (bei juvenilen Ratten) sowie Entzündungen der Schilddrüse und der Bauchspeicheldrüse (sowohl bei juvenilen als auch bei erwachsenen Ratten). Studien an erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine ähnlichen Ergebnisse. Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. NULOJIX darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
• -Um eine Aggregatbildung zu vermeiden, darf NULOJIX nicht mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Haltbarkeit
• -Ungeöffnete Durchstechflasche: Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Rekonstitution: Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei Lagerung in der Durchstechflasche (nicht in der Spritze) und bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) und Raumbeleuchtung oder gekühlt bei 2 bis 8°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.
• -Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität für die rekonstituierte und dann verdünnte Lösung wurde bis zu 24 Stunden bei Kühlung (2 bis 8°C) oder bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht kann die Lösung für bis zu 24 Stunden bei Kühlung aufbewahrt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2 bis 8 °C) lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Lagerungshinweise für das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel finden Sie im Abschnitt «Haltbarkeit».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Pulver bildet einen weissen bis cremefarbenen intakten oder fragmentierten Klumpen.
• -Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Einhaltung der anerkannten Praktiken erfolgen, vor allem im Hinblick auf die Keimfreiheit.
• -Bestimmung der Dosis:
• -Bestimmen Sie die Dosis und die Anzahl der erforderlichen NULOJIX-Durchstechflaschen. Jede NULOJIX-Durchstechflasche enthält 250 mg Belatacept.
• -·Patientengewicht in kg x Belatacept-Dosis in mg/kg (5 bzw. 6 oder 10 mg/kg, siehe entsprechende Tabelle im Abschnitt «Dosierung/Anwendung») = Gesamtdosis in mg.
• -·Erforderliches Volumen der rekonstituierten Lösung (ml) = Belatacept-Dosis in mg ÷ 25 (Die NULOJIX-Konzentration in der rekonstituierten Lösung liegt bei 25 mg/ml.)
• -·Bei einer Veränderung des Körpergewichts unter 10% empfiehlt sich keine Änderung der NULOJIX- Dosis.
• -Rekonstitution:
• -Rekonstituieren Sie den Inhalt jeder Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml einer geeigneten Flüssigkeit (steriles Wasser für Injektionszwecke, Natriumchloridlösung 0,9% zur Injektion oder Glukoselösung 5% zur Injektion). Verwenden Sie dazu eine silikonfreie Einwegspritze (zur Vermeidung einer Aggregatbildung) und eine G18-G21-Nadel. Eine silikonfreie Spritze ist der Verpackung von NULOJIX beigelegt.
• -Entfernen Sie die Abdeckung und wischen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab. Führen Sie die Nadel der Spritze durch das Zentrum des Gummistopfens in die Flasche ein. Richten Sie den Strahl der Rekonstitutionsflüssigkeit auf die Flaschenwand und nicht auf den lyophilisierten Klumpen. Ziehen Sie die Spritze wieder heraus, nachdem Sie 10,5 ml der Rekonstitutionsflüssigkeit in die Flasche eingefüllt haben. Um die Schaumbildung so gering wie möglich zu halten, schwenken und wenden Sie die Flasche mindestens 30 Sekunden lang vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN. Auch wenn auf der Oberfläche der rekonstituierten Lösung etwas Schaum zurückbleiben kann, enthält jede Flasche einen ausreichenden Überschuss an Belatacept, um den Verlust auszugleichen. Auf diese Weise können aus jeder Durchstechflasche 10 ml einer 25-mg/ml-Belatacept-Lösung entnommen werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis leicht opaleszent aussehen und farblos bis blassgelb sein. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe zu sehen sind.
• -Es wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung sofort aus der Durchstechflasche in den Infusionsbehälter zu transferieren.
• -Vorbereitung der Infusion:
• -Nach der Rekonstitution verdünnen Sie die NULOJIX-Lösung mit Natriumchloridlösung 0,9% für Injektion oder Glukoselösung 5% für Injektion auf ein Volumen zwischen 50 ml und 250 ml (für die meisten Patienten und Dosen ist ein Infusionsvolumen von 100 ml geeignet). Die Belatacept-Konzentration in der fertigen Infusionslösung muss zwischen 2 mg/ml und 10 mg/ml liegen. Entnehmen Sie dazu aus dem Infusionsbehälter dasjenige Volumen der 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung bzw. 5%-igen Glukoselösung, welches dem Volumen (ml= Dosis in mg/25) der rekonstituierten NULOJIX-Lösung entspricht, welches zur Dosierung benötigt wird und verwerfen Sie diese. Die Einheiten auf den Spritzen werden in 0,5-ml-Schritten angezeigt, daher sollten Sie die berechnete Dosis auf die nächsten 0,5 ml runden. Geben Sie langsam die erforderliche Menge der rekonstituierten NULOJIX-Lösung aus den Durchstechflaschen in den Infusionsbehälter. Benutzen Sie dafür dieselbe silikonfreie Einwegspritze wie für die Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers. Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbehälters vorsichtig.
• -Verabreichung:
• -Wenn Rekonstitution und Verdünnung unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, kann die NULOJIX-Infusionslösung sofort oder innerhalb von 24 Stunden nach Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers verwendet werden. Die Infusionslösung kann bei Raumtemperatur (20 bis 25 °C) und Raumbeleuchtung bis 4 Stunden oder gekühlt bei 2 bis 8 °C bis 24 Stunden gelagert werden. Vor der Verabreichung sollte die NULOJIX-Infusionslösung auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen untersucht werden. Entsorgen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen sehen. Die gesamte, vollständig verdünnte NULOJIX-Infusion sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden. Dazu muss ein Infusionsset und ein steriler, nichtpyrogener Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm) verwendet werden. Nach der Verabreichung sollte der intravenöse Zugang mit Infusionsflüssigkeit gespült werden, um sicherzugehen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird.
• -Nicht benutzte Reste der Infusionslösung dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• -Nicht verwendete Arzneimittel, verbleibende Lösungen oder Abfallmaterial sind zu verwerfen und entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• -61521 (Swissmedic)
• -Packungen
• -NULOJIX wird als Pulver in Einweg- Durchstechflaschen und mit silikonfreien Einwegspritzen geliefert. Alle Teile der Spritze sind latexfrei. NULOJIX ist in Packungen zu 1 Durchstechflasche und zu 2 Durchstechflaschen erhältlich. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen
• -Stand der Information
• -Oktober 2022
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Belatacept waren linear und die Exposition stieg bei gesunden Probanden nach einer einzigen intravenösen Infusion von 1 bis 20 mg/kg proportional an. Die geometrischen Mittelwerte (CV%) der pharmakokinetischen Parameter von Belatacept nach mehreren i.v.-Infusionen mit Dosen von 6 mg/kg bei Empfängern von Nierentransplantaten (simuliert vom Populations-Pharmakokinetik-Modell) waren: Cmax, 164 (23) μg/ml; AUC(TAU), 10100 (22) μg