• -AMZV
• -Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die «Steady state» Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1-monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.
• +Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die «Steady state» Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1-monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.
• +Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
• +Es liegen sehr seltene Berichte über MNS, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, die unter anderem durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, veränderten Bewusstseinszustand und erhöhte Serumwerte von Kreatinphosphokinase gekennzeichnet ist, in Verbindung mit Donepezil vor, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit Antipsychotika. Zu den weiteren Anzeichen können auch Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen zählen. Falls ein Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die ein MNS vermuten lassen, oder unerklärbares hohes Fieber ohne weitere klinische Anzeichen von MNS zeigt, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• +
• - Studie 1 Studie 2 Studie 3
• -Donepezil 1,0% (2/198) 1,9% (4/208) 1,7% (11/648)
• -5 mg p= 0,17* p= 0,37* p <0,02*
• -Donepezil 2,4% (5/206) 1,4% (3/215) –
• -10 mg p= 0,57* p= 0,63*
• -Placebo 3,5% (7/199) 0,5% (1/193) 0,0% (0/326)
• + Studie 1 Studie 2 Studie 3
• +Donepezil 5 mg 1.0% (2/198); p=0.17* 1.9% (4/208); p=0.37* 1.7% (11/648); p<0.02*
• +Donepezil 10 mg 2.4% (5/206); p=0.57* 1.4% (3/215); p=0.63*
• +Placebo 3.5% (7/199) 0.5% (1/193) 0.0% (0/326)
• - Studien 1–3 kombiniert
• -Donepezil 5 mg + 10 mg 1,7% (25/1475); p= 0,35*
• -Placebo 1,1% (8/718)
• + Studien 1-3 kombiniert
• +Donepezil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1475); p=0.35*
• +Placebo 1.1% (8/718)
• -* Fisher’s Exact Test (zweiseitig).
• +* Fisher's Exact Test (zweiseitig).
• -Gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ketoconazol und Erythromycin oder CYP2D6-Inhibitoren wie Chinidin mit Donepezil kann in vitro dessen Metabolismus hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30%. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung. Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmass der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht angewandt werden.
• +Gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ketoconazol und Erythromycin oder CYP2D6-Inhibitoren wie Chinidin mit Donepezil kann in vitro dessen Metabolismus hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30%. Dieser Anstieg ist wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung. Donepezil erbrachte in in vitro Studien einen kleinen oder keinen Hinweis auf eine direkte Hemmung von CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• +Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmass der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht angewandt werden.
• +Donepezil war kein Substrat des P-Glykoproteins in einer in vitro Studie.
• +Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom.
• +
• -Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus [Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus Version]). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus [Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version]). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• -Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2–1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14 C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• +Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2–1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• -Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezil und/oder einem seiner Metaboliten. Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.
• +Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezil und/oder einem seiner Metaboliten. Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.
• -Die durchschnittlichen Donepezil Plasmakonzentrationen und die durchschnittlichen Plasmaausscheidungswerte sind bei älteren Alzheimer Patienten (gemessen in therapeutischer Untersuchung) und bei jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.
• +Die durchschnittlichen Donepezil-Plasmakonzentrationen und die durchschnittlichen Plasmaausscheidungswerte sind bei älteren Alzheimer Patienten (gemessen in therapeutischer Untersuchung) und bei jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.
• -Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000-mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im steady-state, beobachtet werden. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. In Langzeit-Karzinogenitätsstudien konnte bei Ratten und Mäusen kein onkogenes Potential nachgewiesen werden.
• -Anhand von teratologischen Studien an trächtigen Ratten mit einer Donepezil-Dosis, die ungefähr 80-mal grösser als die Normaldosis beim Menschen war, und bei Kaninchen mit 50facher Dosis ergaben sich keine Hinweise für ein teratogenes Potential. In einer Studie an trächtigen Ratten, die vom 17. Gestationstag bis am 20. Tag nach der Geburt ungefähr die 50fache Dosierung wie für den Menschen empfohlen erhielten, wurde jedoch eine leichte Erhöhung der Totgeburten und eine Verringerung der Überlebensrate bis zum 4. Tage postpartum festgestellt. Bei der nächst tieferen Dosierung (ca. 15-fache für den Menschen empfohlenen Dosierung) wurde keine Beeinträchtigung festgestellt.
• +Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im steady-state, beobachtet werden. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. In Langzeit-Karzinogenitätsstudien konnte bei Ratten und Mäusen kein onkogenes Potential nachgewiesen werden.
• +Anhand von teratologischen Studien an trächtigen Ratten mit einer Donepezil-Dosis, die ungefähr 80mal grösser als die Normaldosis beim Menschen war, und bei Kaninchen mit 50-facher Dosis ergaben sich keine Hinweise für ein teratogenes Potential. In einer Studie an trächtigen Ratten, die vom 17. Gestationstag bis am 20. Tag nach der Geburt ungefähr die 50-fache Dosierung wie für den Menschen empfohlen erhielten, wurde jedoch eine leichte Erhöhung der Totgeburten und eine Verringerung der Überlebensrate bis zum 4. Tage postpartum festgestellt. Bei der nächst tieferen Dosierung (ca. 15-fache für den Menschen empfohlenen Dosierung) wurde keine Beeinträchtigung festgestellt.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und in der Originalverpackung lagern.
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -DONEPEZIL Actavis Filmtabl 5 mg (iH 05/12) 30 Stk (iH 05/12) 67.70 B SL G (LIM)
• -Flasche 30 Stk (nH) B
• -50 Stk (iH 05/12) 101.95 B SL G (LIM)
• -100 Stk (iH 05/12) 187.45 B SL G (LIM)
• -DONEPEZIL Actavis Filmtabl 10 mg (iH 05/12) 30 Stk (iH 05/12) 67.70 B SL G (LIM)
• -Flasche 30 Stk (nH) B
• -50 Stk (iH 05/12) 101.95 B SL G (LIM)
• -100 Stk (iH 05/12) 187.45 B SL G (LIM)
• -
• +Donepezil Actavis 5 mg: Blisterpackungen mit 30, 50 und 100 Filmtabletten. [B]
• +Donepezil Actavis 5 mg: Kunststoffflaschen mit 30 Filmtabletten [B]
• +Donepezil Actavis 10 mg: Blisterpackungen mit 30, 50 und 100 Filmtabletten. [B]
• +Donepezil Actavis 10 mg: Kunststoffflaschen mit 30 Filmtabletten [B]
• -Februar 2012.
• +Juni 2013.