• -Levetiracetam DESITINLösungzum Einnehmen enthält0,29 mg/ml Natrium,3,1 mg/ml Kalium sowie 1,430 mg/mlMethyl-4-hydroxybenzoat(E218) und 0,266 mg/mlPropyl-4-hydroxybenzoat.
• +Levetiracetam DESITIN Lösung zum Einnehmen enthält 0,29 mg/ml Natrium, 3,1 mg/ml Kalium sowie 1,430 mg/ml Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) und 0,266 mg/ml Propyl-4-hydroxybenzoat.
• -1Beutel mit befilmtem Granulat (Mini-Filmtabletten)enthält250,500oder1000mgLevetiracetam.
• -Lösungzum Einnehmen zu100mg/mlLevetiracetam;Flaschezu300ml
• +1 Beutel mit befilmtem Granulat (Mini-Filmtabletten) enthält 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.
• +Lösung zum Einnehmen zu 100 mg/ml Levetiracetam; Flasche zu 300 ml
• -LevetiracetamDESITINistindiziertzurMonotherapiebeiderBehandlungvon fokalen AnfällenmitoderohnesekundäreGeneralisierungbeiPatientenab16JahrenmitEpilepsie.
• -LevetiracetamDESITINistindiziertzurZusatzbehandlungvon fokalen AnfällenmitoderohnesekundäreGeneralisierungbeiErwachsenenundKindernundvollausgetragenenSäuglingenab1MonatmitEpilepsie.
• -LevetiracetamDESITINistindiziertzurZusatzbehandlungvonmyoklonischenAnfällenbeiErwachsenenundJugendlichenab12 JahrenmitjuvenilermyoklonischerEpilepsie.
• -LevetiracetamDESITINistindiziertzurZusatzbehandlungvonprimärengeneralisiertentonisch-klonischenAnfällenbeiErwachsenenundJugendlichenab12JahrenmitidiopathischergeneralisierterEpilepsie.
• +Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.
• +Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern und voll ausgetragenen Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie.
• +Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.
• +Levetiracetam DESITIN ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
• -Das befilmte Granulat wird unzerkautmitausreichendFlüssigkeit(z.B.einemGlasWasser)eingenommen.DieLösungzum Einnehmen kannunverdünntoderverdünntineinemGlasWassereingenommenwerden.DieTagesdosiswirdaufzweigleichgrosseEinzeldosenverteilt.LevetiracetamDESITINkannunabhängigvondenMahlzeiteneingenommenwerden. Nach der oralen Einnahme kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrgenommen werden.
• +Das befilmte Granulat wird unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen. Die Lösung zum Einnehmen kann unverdünnt oder verdünnt in einem Glas Wasser eingenommen werden. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam DESITIN kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Einnahme kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrgenommen werden.
• -FürdieEinnahmevonLevetiracetamDESITINbefilmtes Granulat im Beutel beachtenSiebittefolgendeHinweise:
• +Für die Einnahme von Levetiracetam DESITIN befilmtes Granulat im Beutel beachten Sie bitte folgende Hinweise:
• -Hinweis:Das befilmte Granulat im Beutel ist nachSuspendiereninWassersondengängig.BeidieserFormderEinnahmeistdieSuspensionunmittelbarvorderVerabreichungherzustellen.
• +Hinweis: Das befilmte Granulat im Beutel ist nach Suspendieren in Wasser sondengängig. Bei dieser Form der Einnahme ist die Suspension unmittelbar vor der Verabreichung herzustellen.
• -BenutzungderDosierspritzenvonLevetiracetamDESITINLösung zum Einnehmen
• +Benutzung der Dosierspritzen von Levetiracetam DESITIN Lösung zum Einnehmen
• -AnwendungdesArzneimittel-Sets
• +Anwendung des Arzneimittel-Sets
• -VorbereitungdesKunststoffadaptersundderneuenFlaschefürdenerstenGebrauch
• +Vorbereitung des Kunststoffadapters und der neuen Flasche für den ersten Gebrauch
• - Plastikadapter so weit wie möglich fest in den Flaschenhals
• - gedrückt.Anmerkung: Der Adapter lässt sich möglicherweise nicht vollständig
• + Plastikadapter so weit wie möglich fest in den Flaschenhals gedrückt.
• + Anmerkung: Der Adapter lässt sich möglicherweise nicht vollständig
• -EntnahmeeinerArzneimitteldosis
• +Entnahme einer Arzneimitteldosis
• - 2. Prüfen, ob der Kolben in der Dosierspritze ganz hinuntergedrückt ist.3.
• + 2. Prüfen, ob der Kolben in der Dosierspritze ganz hinuntergedrückt ist. 3.
• - 4. Die Flasche senkrecht halten und vorsichtig umdrehen.5. Den Kolben langsam
• - herunterziehen, so dass sich die Dosierspritze mit dem Arzneimittel füllt.
• - Den Kolben vollständig zurückdrücken, um möglicherweise in der Dosierspritze
• - befindliche grosse Luftblasen zu entfernen.
• + 4. Die Flasche senkrecht halten und vorsichtig umdrehen. 5. Den Kolben
• + langsam herunterziehen, so dass sich die Dosierspritze mit dem Arzneimittel
• + füllt. Den Kolben vollständig zurückdrücken, um möglicherweise in der
• + Dosierspritze befindliche grosse Luftblasen zu entfernen.
• - der Markierung für die verschriebene Dosis (in ml) deckt.Anmerkung: Eine
• + der Markierung für die verschriebene Dosis (in ml) deckt. Anmerkung: Eine
• - Dosierspritze entnommen:- Füllen der Spritze bis zur 1-ml-Marke und Einnahme
• - der 1 ml.- Abhängig von Ihrer verordneten Dosis müssen Sie diesen Schritt
• - möglicherweise wiederholen.- Erneutes Füllen der Dosierspritze bis zur
• - erforderlichen Menge und Einnahme der restlichen Menge. Eine Dosis von mehr
• - als 10 ml wird in zwei Schritten mit der 10 ml Dosierspritze entnommen:-
• - Füllen der Spritze bis zur 10-ml-Marke und Einnahme der 10 ml.- Erneutes
• + Dosierspritze entnommen: - Füllen der Spritze bis zur 1-ml-Marke und Einnahme
• + der 1 ml. - Abhängig von Ihrer verordneten Dosis müssen Sie diesen Schritt
• + möglicherweise wiederholen. - Erneutes Füllen der Dosierspritze bis zur
• + erforderlichen Menge und Einnahme der restlichen Menge. Eine Dosis von mehr
• + als 10 ml wird in zwei Schritten mit der 10 ml Dosierspritze entnommen: -
• + Füllen der Spritze bis zur 10-ml-Marke und Einnahme der 10 ml. - Erneutes
• - gemischt werden. Umrühren und die Mischung in einem Zug trinken.9.
• + gemischt werden. Umrühren und die Mischung in einem Zug trinken. 9.
• - bleibt dabei auf der Flasche.10. Reinigung: Abwischen der Aussenseite der
• + bleibt dabei auf der Flasche. 10. Reinigung: Abwischen der Aussenseite der
• -Levetiracetam DESITIN Lösung zum 100 mg/ml 250 mg Erwachsene, Kinder und voll
• -EinnehmenLevetiracetam DESITIN ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und
• +Levetiracetam DESITIN Lösung zum 100 mg/ml 250 mg Erwachsene, Kinder und voll
• +Einnehmen Levetiracetam DESITIN ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und
• -Die empfohlene Dosierung für Monotherapie(ab16Jahren)und Zusatztherapie ist die gleiche,wie im Folgenden beschrieben:
• +Die empfohlene Dosierung für Monotherapie (ab 16 Jahren) und Zusatztherapie ist die gleiche, wie im Folgenden beschrieben:
• -Erwachsene(≥18Jahre)undJugendliche(12bis17Jahre)ab40kg
• -DietherapeutischeInitialdosisbeträgt zweimal täglich 500 mg.
• -Die therapeutische Dosis beträgt1000mg/Tag (500 mg zweimal täglich).MitdieserDosiskannabdemerstenBehandlungstagbegonnenwerden.Eine niedrigere Anfangsdosis von 250 mg zweimal täglich kann gegeben werden nach ärztlicher Einschätzung (Anfallsreduktion versus mögliche Nebenwirkungen). Nach zwei Wochen kann auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.
• -JenachklinischemAnsprechenundVerträglichkeitkanndieTagesdosisbisaufzweimal täglich 1500mggesteigertwerden.Dosiserhöhungenbzw.-reduzierungenkönneninSchrittenvonzweimal täglich 250 mg oder 500mgalle2–4Wochenvorgenommenwerden.
• +Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg
• +Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg.
• +Die therapeutische Dosis beträgt 1000 mg/Tag (500 mg zweimal täglich). Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Eine niedrigere Anfangsdosis von 250 mg zweimal täglich kann gegeben werden nach ärztlicher Einschätzung (Anfallsreduktion versus mögliche Nebenwirkungen). Nach zwei Wochen kann auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.
• +Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1500 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 250 mg oder 500 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.
• -Säuglinge, Kinderund Jugendliche
• -Bei Säuglingen undKindernsolltedieBehandlungmitLevetiracetamDESITINLösungzum Einnehmen begonnenwerden.
• +Säuglinge, Kinder und Jugendliche
• +Bei Säuglingen und Kindern sollte die Behandlung mit Levetiracetam DESITIN Lösung zum Einnehmen begonnen werden.
• -Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis alle 2 Wochen um zweimal täglich 7 mg/kg gesteigert werdenauf bis zur empfohlenen Dosis von 21 mg/kg zweimal täglich.Dosiserhöhungen bzw. reduzierungen sollten zweimal täglich 7 mg/kg alle zwei Wochen nicht überschreiten. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.
• +Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis alle 2 Wochen um zweimal täglich 7 mg/kg gesteigert werden auf bis zur empfohlenen Dosis von 21 mg/kg zweimal täglich. Dosiserhöhungen bzw. reduzierungen sollten zweimal täglich 7 mg/kg alle zwei Wochen nicht überschreiten. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.
• -Gewicht Initialdosis:7 mg/kg zweimal täglich Maximale Dosis:21 mg/kg zweimal täglich
• -4 kg 28 mg (0,3 ml) zweimal täglich 84 mg (0,85 ml) zweimal täglich
• -5 kg 35 mg (0,35 ml) zweimal täglich 105 mg (1,05 ml) zweimal täglich
• -7 kg 49 mg (0,5 ml) zweimal täglich 147 mg (1,5 ml) zweimal täglich
• +Gewicht Initialdosis: 7 mg/kg zweimal täglich Maximale Dosis: 21 mg/kg zweimal täglich
• +4 kg 28 mg (0,3 ml) zweimal täglich 84 mg (0,85 ml) zweimal täglich
• +5 kg 35 mg (0,35 ml) zweimal täglich 105 mg (1,05 ml) zweimal täglich
• +7 kg 49 mg (0,5 ml) zweimal täglich 147 mg (1,5 ml) zweimal täglich
• -BeiKindernbeträgtdieinitialetherapeutischeDosierung10mg/kgKörpergewichtzweimalproTag.
• -JenachklinischerBesserungundVerträglichkeitkanndieDosierungalle 2 Wochen um zweimal täglich 10 mg/kg angehoben werden, bis30mg/kgzweimalproTag.Dosiserhöhungenbzw.-reduzierungenkönneninSchrittenvon10mg/kgzweimalproTagalle2–4Wochenvorgenommenwerden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden.Kinder und Jugendliche ≥40kgwerdenmitderselbenDosisbehandeltwieErwachsene.
• +Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.
• +Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung alle 2 Wochen um zweimal täglich 10 mg/kg angehoben werden, bis 30 mg/kg zweimal pro Tag. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Kinder und Jugendliche ≥40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.
• -Gewicht Initialdosis:10 mg/kg zweimal täglich Maximale Dosis:30 mg/kg zweimal täglich
• -6kg1 60 mg (0,6 ml)zweimal täglich 180 mg (1,8 ml)zweimal täglich
• -10kg1 100 mg (1 ml)zweimal täglich 300 mg (3 ml)zweimal täglich
• -15 kg1 150 mg (1,5 ml)Zweimal täglich 450 mg (4,5 ml)Zweimal täglich
• -20 kg1 200 mg (2 ml)zweimal täglich 600 mg (6 ml)zweimal täglich
• -25 kg 250 mg zweimal täglich 750 mgzweimal täglich
• -Über 40 kg2 500 mg zweimal täglich 1500 mgzweimal täglich
• +Gewicht Initialdosis: 10 mg/kg zweimal täglich Maximale Dosis: 30 mg/kg zweimal täglich
• +6kg1 60 mg (0,6 ml) zweimal täglich 180 mg (1,8 ml) zweimal täglich
• +10kg1 100 mg (1 ml) zweimal täglich 300 mg (3 ml) zweimal täglich
• +15 kg1 150 mg (1,5 ml) Zweimal täglich 450 mg (4,5 ml) Zweimal täglich
• +20 kg1 200 mg (2 ml) zweimal täglich 600 mg (6 ml) zweimal täglich
• +25 kg 250 mg zweimal täglich 750 mg zweimal täglich
• +Über 40 kg2 500 mg zweimal täglich 1500 mg zweimal täglich
• -– Eine 300 ml Flasche mit einer 1 ml Dosierspritze mit Skalierungsschritten von jeweils 0,05 ml (entsprechend 5 mg) sowieeiner 10 ml Dosierspritze mit Skalierungsschritten von jeweils 0,25 ml (entsprechend 25 mg). Um eine möglichst genaue Dosierung sicher zu stellen, sollte bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten die 1 ml Dosierspritze verwendet werden.
• +– Eine 300 ml Flasche mit einer 1 ml Dosierspritze mit Skalierungsschritten von jeweils 0,05 ml (entsprechend 5 mg) sowie einer 10 ml Dosierspritze mit Skalierungsschritten von jeweils 0,25 ml (entsprechend 25 mg). Um eine möglichst genaue Dosierung sicher zu stellen, sollte bei Säuglingen ab 1 Monat bis unter 6 Monaten die 1 ml Dosierspritze verwendet werden.
• -ÄlterePatienten (ab 65 Jahren)
• -BeiälterenPatientenwirdeineDosisanpassunginAbhängigkeitvonderKreatinin-Clearanceempfohlen(siehe "PatientenmiteingeschränkterNierenfunktion" ).
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• +Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe "Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion" ).
• -PatientenmitNierenfunktionsstörungen
• -DieTagesdosis(Erhaltungsdosis)vonLevetiracetamDESITINmussindividuellentsprechendderNierenfunktionfestgelegtwerden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam DESITIN muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
• -Bei der Anwendung deruntenstehendenTabelleistesnotwendig,dieKreatininclearancedesPatienten(CLcr)inml/minzuschätzen.DieCLcrinml/minkanndurchdieBestimmungdesSerumkreatininwertes(mg/dl)mitfolgenderFormelgeschätztwerden:
• -CLcr(ml/min)=[(140-Alter(Jahre))×Gewicht(kg)]:[72×Serumkreatinin(mg/dl)](×0,85fürFrauen).
• - 
• -AnschliessendwirddieCLcrwiefolgtfürdieKörperoberfläche(KOF)angepasst:
• -CLcr(ml/min/1,73m²)=CLcr(ml/min):KOFPatient(m²)×1,73.
• - 
• -Dosisanpassungbei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 16 Jahren mit eingeschränkterNierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:
• -Nierenfunktion Kreatinin- Clearance(ml/min/1,73 Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigk
• - m²) eit
• -Normal >80 500–1500 mgzweimal täglich
• -Leicht eingeschränkt 50–79 500–1000 mgzweimal täglich
• -Mässig eingeschränkt 30–49 250–750 mgzweimal täglich
• -Stark eingeschränkt <30 250–500 mgzweimal täglich
• -Dialysepflichtige – 500–1000 mgeinmal täglich**
• -Patienten*
• +Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:
• +CLcr (ml/min) = [(140-Alter (Jahre)) × Gewicht (kg)] : [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0,85 für Frauen).
• + 
• +Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:
• +CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min): KOF Patient (m²) × 1,73.
• + 
• +Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 16 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:
• +Nierenfunktion Kreatinin- Clearance (ml/min/1,73 Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigk
• + m²) eit
• +Normal >80 500–1500 mg zweimal täglich
• +Leicht eingeschränkt 50–79 500–1000 mg zweimal täglich
• +Mässig eingeschränkt 30–49 250–750 mg zweimal täglich
• +Stark eingeschränkt <30 250–500 mg zweimal täglich
• +Dialysepflichtige – 500–1000 mg einmal täglich**
• +Patienten*
• -*AmerstenTagderBehandlungmitLevetiracetamwirdeineAnfangsdosisvon750mgempfohlen.
• -**NachderDialysewirdeinezusätzlicheDosisvon250–500mgempfohlen.
• +* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.
• +** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250–500 mg empfohlen.
• -ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und Kleinkinder bis zu 1 Jahr;ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.
• +ks = 0,45 für voll ausgetragene Säuglinge ab 1 Monat und Kleinkinder bis zu 1 Jahr; ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.
• -Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,die weniger als 50 kg wiegen:
• +Dosisanpassung bei Säuglingen, Kindern und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die weniger als 50 kg wiegen:
• -Monat bis unter 6 Monaten bis 4 Jahren, Kinder und
• -Monaten Jugendliche unter 50 kg
• +Monat bis unter 6 Monaten bis 4 Jahren, Kinder
• +Monaten und Jugendliche unter 50 kg
• -PatientenmitLeberfunktionsstörungen
• -BeiPatientenmitleichtbismässigeingeschränkterLeberfunktionisteineDosisanpassungnichterforderlich.BeiPatientenmitschwererBeeinträchtigungderLeberfunktionkanndieKreatinin-ClearancezueinerFehleinschätzungderNiereninsuffizienzführen.
• -DaherwirdeineHalbierungdertäglichenErhaltungsdosisempfohlen,wenndieKreatinin-Clearancewenigerals60ml/min/1,73 m2 beträgt.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen.
• +Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2 beträgt.
• -AbsetzenderMedikation
• -FallsLevetiracetamDESITINabgesetztwerdenmuss,solltediesinÜbereinstimmungmitdergängigenklinischenPraxisausschleichenderfolgen.
• +Absetzen der Medikation
• +Falls Levetiracetam DESITIN abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen.
• -ÜberempfindlichkeitgegenüberLevetiracetambzw.verwandtenSubstanzenodereinemderHilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.
• -DievorhandenenDatenbeiKindernlassenkeinenEinflussaufdasWachstumunddiePubertätvermuten.AllerdingssindLangzeiteffektehinsichtlichLernverhalten,Intelligenz,Wachstum,endokrinerFunktion,PubertätundGebärfähigkeitbeiKindernunbekannt.
• +Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokriner Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
• -EinAnstiegderAnfallshäufigkeitum mehrals25%wurdebei 14%dermitLevetiracetambehandeltenerwachsenenundpädiatrischenPatientenmitfokalenAnfällenberichtet,währendesvon 26%bzw.21%dermitPlacebobehandeltenerwachsenenbzw.pädiatrischenPatientenberichtetwurde.
• +Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit um mehr als 25% wurde bei 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit fokalen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.
• -BeiAnwendungvonLevetiracetamzurBehandlungvonprimärgeneralisiertentonisch-klonischenAnfällenbeiErwachsenenundJugendlichenmitidiopathischgeneralisierterEpilepsiewurdekeineWirksamkeitimSinneeinerSenkungderHäufigkeitvonAbsenzenfestgestellt.
• +Bei Anwendung von Levetiracetam zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.
• -In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe "UnerwünschteWirkungen" ).
• +In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -EsliegenBerichtevonSuiziden,SuizidversuchenundsuizidalenGedankenbeimitLevetiracetambehandeltenPatienten(ErwachseneundKinder)vor.
• -DiePatientenundihreAngehörigenbzw.BezugspersonensolltendeshalbinsbesondereauchvorTherapiebeginnineinemausführlichenGesprächdarüberinformiertwerden,dasssiebeiVerschlechterungderStimmungund/oderbeisozialemRückzugund/oderdemAuftretenvondepressivenSymptomenund/odergereiztembisfeindseligemVerhaltenbzw.auchanderenVeränderungendesVerhaltensbzw.derPersönlichkeit,insbesondereaberbeiderÄusserungvonsuizidalenGedanken,soforteinenArztodereineÄrztinkontaktierensollten.Esmussbedachtwerden,dassSuizidalitätsichauchinmanchenFällennurdurchVerhaltensänderungenankündigenkann.VorTherapiebeginnsolltegeklärtwerden,obeinerderwissenschaftlichnachgewiesenenRisikofaktorenfürSuizidalität,z.B.psychiatrischeErkrankungenSuizidalitätinderVorgeschichte,vorliegen,unddasNutzen-Risiko-VerhältnismussgeradeauchunterdiesenAspektensehrsorgfältigabgewogenwerden.
• +Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.
• +Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/ oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden, ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegen, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.
• -Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom(SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandeltenPatienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TENist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17Tagen). Allerdings traten solche Fälle auch noch nach 4monatiger Einnahme und später auf. Die Patientensollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert undinsbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens vonHautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder eineTEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitendenSchleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, derHautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wirdmassgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen allerverdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. NachAuftreten von SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetamdarf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.
• +Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tagen). Allerdings traten solche Fälle auch noch nach 4monatiger Einnahme und später auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten von SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.
• -Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms inKombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptome wie Fieber,Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, anormalen Leber-,Nierenwerten oder mit anderen Symptomen, die auf eine systemische Implikation hinweisen(siehe "Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and SystemicSymptoms" ) auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregradesbeträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischenAnzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifestsein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, dieauf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.
• +Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptome wie Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, anormalen Leber-, Nierenwerten oder mit anderen Symptomen, die auf eine systemische Implikation hinweisen (siehe "Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms" ) auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind. Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.
• -LevetiracetamDESITIN 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthältdieKonservierungsstoffeMethyl-4-hydroxybenzoat(E218) undPropyl-4-hydroxybenzoat,diese könnenallergischeReaktionen, auch Spätreaktionen,hervorrufen.
• -LevetiracetamDESITIN 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,08 mml (oder 3,1 mg) Kalium pro ml (1,2 mmol (oder 46,5 mg) Kalium maximaler Tagesdosis von 15 ml).Wenn Sie an eingeschränkter Nierenfunktion leiden oder eine kontrollierte Kalium-Diät (Diät mit niedrigem Kaliumgehalt) einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.
• +Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält die Konservierungsstoffe Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) und Propyl-4-hydroxybenzoat, diese können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• +Levetiracetam DESITIN 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält 0,08 mml (oder 3,1 mg) Kalium pro ml (1,2 mmol (oder 46,5 mg) Kalium maximaler Tagesdosis von 15 ml). Wenn Sie an eingeschränkter Nierenfunktion leiden oder eine kontrollierte Kalium-Diät (Diät mit niedrigem Kaliumgehalt) einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.
• -In vitrowurdegezeigt,dassLevetiracetamundseinHauptmetabolitwederdieAktivitätenderwichtigstenCytochromP450IsoformenbeimMenschen(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1and1A2)nochderGlucuronyltransferase(UGT1A1undUGT1A6)oderderEpoxidhydroxylasehemmt.Levetiracetambeeinflusstauchdiein vitro GlucuronidierungvonValproinsäurenichtundhatte inhumanenHepatozytenkultureneinengeringenoderkeinenEffektaufdieEthinylestradiolkonjugation.
• +In vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die in vitro Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und hatte in humanen Hepatozytenkulturen einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.
• -LevetiracetamverursachteinhohenKonzentrationen(680µg/ml)einemildeInduktionvonCYP2B6undCYP3A4;beiCmax-Konzentrationenjedoch,wiesiebeiwiederholterDosierungmitzweimaltäglich1500mgauftreten,wurdendieseEffektenichtalsklinischrelevantbeurteilt.EineInteraktionvonLevetiracetammitanderenSubstanzenist aufgrund vonEnzyminhibitionoder-induktionsehrunwahrscheinlich.
• +Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt. Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen ist aufgrund von Enzyminhibition oder -induktion sehr unwahrscheinlich.
• -ProbenecidvermindertdierenaleClearancedesHauptmetaboliten,jedochnichtdievonLevetiracetam.DieKonzentrationdesHauptmetabolitenbleibtjedoch niedrig.VermutlichverringernauchandereSubstanzen,diedurchaktivetubuläreSekretionausgeschiedenwerden,dierenaleClearancediesesMetaboliten.DieWirkungvonLevetiracetamaufProbenecidwurdenichtuntersucht,undderEinflussvonLevetiracetamaufandereaktivsezernierteArzneimittel,wiez.B.NSAR,SulfonamideundMethotrexatistunbekannt.
• +Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt jedoch niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel, wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.
• -BeigleichzeitigerGabevonanderenAntiepileptika(Carbamazepin,Phenytoin,Valproinsäure,Phenobarbital,Lamotrigin,PrimidonundGabapentin)verändernsichdiepharmakokinetischenParametervonLevetiracetamnicht,undumgekehrtbeeinflusstauchLevetiracetamdieSerumkonzentrationendieserAntiepileptikanicht.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht, und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.
• -EineretrospektiveBeurteilungderpharmakokinetischenInteraktionenbeiKindernundJugendlichenmitEpilepsie(4–17Jahre)bestätigte,dassdieZusatztherapiemitLevetiracetamdieSteady-State-SerumkonzentrationenvongleichzeitigverabreichtemCarbamazepinundValproatnichtbeeinflusst.ÄhnlicheErgebnissewurdenfürTopiramatundLamotriginbeobachtet.Jedocherhöhtenenzyminduzierende Antiepileptika(z.B.Carbamazepin)dieLevetiracetam-Clearanceum22%undverkürztendieHalbwertszeitvonLevetiracetamum22%.DieserBefundwurdejedochnichtalsklinischrelevantbeurteiltundeineDosisanpassungistnichtnotwendig.
• +Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4–17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten enzyminduzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -PharmakokinetischeStudienzeigenkeineWechselwirkungenmitDigoxin,oralenKontrazeptiva(EthinylestradiolundLevonorgestrel)undWarfarin.EndokrineParameter(LHundProgesteron)sowiedieProthrombinzeitwerdennichtverändert.
• +Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.
• -DatenübereinemöglicheWechselwirkungvonLevetiracetammitAlkoholliegennichtvor.
• +Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
• -Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1‘800, von welchen die Einnahme in 1‘500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Aktuelle epidemiologische Studien mit über 1000 Kindern, welchein utero einer Monotherapie mit Levetiracetamausgesetzt waren, weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.
• +Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1‘800, von welchen die Einnahme in 1‘500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Aktuelle epidemiologische Studien mit über 1000 Kindern, welche in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam ausgesetzt waren, weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.
• -WieauchmitanderenantiepileptischenArzneimittelnbeobachtet,könnenphysiologischeVeränderungenwährendderSchwangerschaftdieLevetiracetam-Plasma-Konzentrationbeeinflussen.
• +Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.
• -DieseAbnahmeistdeutlichausgeprägterimdrittenTrimenon(biszu60%derAnfangskonzentrationvorSchwangerschaftsbeginn).
• +Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).
• -Levetiracetamwird indieMuttermilch ausgeschieden.Daher wird dasStillennichtempfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.
• +Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.
• -Eswurdenkeineentsprechenden Studiendurchgeführt.AufgrundeinermöglichenindividuellunterschiedlichenEmpfindlichkeitkönnenbeieinigenPatientenzuBehandlungsbeginnodernacheinerDosissteigerungSomnolenzoderanderezentralnervöseStörungenauftreten.DeshalbistbeiTätigkeiten,dieeinhohesMassanGeschicklichkeiterfordern,wiez.B.beimFühreneinesFahrzeugesoderbeimBedienenvonMaschinen,Vorsichtgeboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.
• -DerbehandelndeArztsollteberücksichtigen,dassdiefolgendenDatenausStudienstammen,indenenLevetiracetammitanderenAntiepileptikakombiniertwurde.EswardahernichtinallenFällenmöglich,diebeobachtetenunerwünschtenEreignisseeinembestimmtenArzneimittelzuzuordnen.
• -DieanhandderStudiengesammeltenDatenzurSicherheitundVerträglichkeitder oralen Darreichungsformen von Levetiracetam bei fokalenAnfällen ergaben,dassbei46,4%dererwachsenenPatientenderLevetiracetam-Gruppeundbei42,2%derPatientenderPlacebo-GruppeunerwünschteWirkungenauftraten;2,4%bzw.2,0%derPatientenderLevetiracetambzw.Placebo-GruppeerlittenschwerwiegendeunerwünschteWirkungen.
• +Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.
• +Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit der oralen Darreichungsformen von Levetiracetam bei fokalen Anfällen ergaben, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetambzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• -DiehäufigstenunerwünschtenWirkungenbeierwachsenenPatientenwarenSomnolenz,AsthenieundBenommenheit.
• -BeiderzusammenfassendenAnalysederDatenzurSicherheitundVerträglichkeitkonntekeineeindeutigeDosis-Nebenwirkungs-Beziehungfestgestelltwerden.DieInzidenzundderSchweregradderzentralnervösenunerwünschtenWirkungennahmenjedochimLaufederZeitab.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit.
• +Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.
• -Eine Studie, die bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) mit fokalen Anfällen durchgeführt wurde, zeigte, dass bei 21,7% der Patienten der Levetiracetam- und 7,1% der Patienten der Placebo-Gruppe Nebenwirkungen auftraten. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten weder bei den Patienten der Levetiracetam- noch bei Patienten der Placebo-Gruppe auf. Die während derLangzeit-Nachbeobachtungsstudie N01148 am häufigsten berichteten arzneimittelabhängigen Nebenwirkungen in der pädiatrischen Population von 1 Monat bis unter 4 Jahren waren Reizbarkeit (7,9%), Konvulsion (7,2%), Somnolenz (6,6%), psychomotorische Überaktivität(3,3%), Schlafstörungen (3,3%) und Aggressionen (3,3%). Die Sicherheitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten stimmten mit dem Verträglichkeitsprofil von Levetiracetam bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren überein.
• +Eine Studie, die bei pädiatrischen Patienten (1 Monat bis unter 4 Jahren) mit fokalen Anfällen durchgeführt wurde, zeigte, dass bei 21,7% der Patienten der Levetiracetam- und 7,1% der Patienten der Placebo-Gruppe Nebenwirkungen auftraten. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten weder bei den Patienten der Levetiracetam- noch bei Patienten der Placebo-Gruppe auf. Die während der Langzeit-Nachbeobachtungsstudie N01148 am häufigsten berichteten arzneimittelabhängigen Nebenwirkungen in der pädiatrischen Population von 1 Monat bis unter 4 Jahren waren Reizbarkeit (7,9%), Konvulsion (7,2%), Somnolenz (6,6%), psychomotorische Überaktivität (3,3%), Schlafstörungen (3,3%) und Aggressionen (3,3%). Die Sicherheitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten stimmten mit dem Verträglichkeitsprofil von Levetiracetam bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren überein.
• -EineStudiebeiKindern(4bis16Jahre)zeigte,dassbei55,4%derpädiatrischenPatientenderLevetiracetam-Gruppeundbei40,2%derPatientenderPlacebo-GruppeunerwünschteWirkungenauftraten;0%bzw.1,0%derpädiatrischenPatientenderLevetiracetambzw.Placebo-GruppeerlittenschwerwiegendeunerwünschteWirkungen.
• -DiehäufigstenunerwünschtenWirkungeninderpädiatrischenPopulationwarenSomnolenz,Feindseligkeit,Nervosität,emotionaleLabilität,Ruhelosigkeit,Asthenie,AnorexieundKopfschmerzen.
• +Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetambzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der pädiatrischen Population waren Somnolenz, Feindseligkeit, Nervosität, emotionale Labilität, Ruhelosigkeit, Asthenie, Anorexie und Kopfschmerzen.
• -UnerwünschteWirkungenausklinischenStudien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Monat) undausden ErfahrungennachderZulassungsindinderfolgendenSystem-Organklassen-TabellenachHäufigkeitaufgeführt.FürklinischeVersuchewirddieHäufigkeitfolgendermassendefiniert: sehrhäufig: ≥1/10;häufig: ≥1/100bis <1/10;gelegentlich: ≥1/1'000 bis<1/100;selten: ≥1/10’000 bis<1/1'000;sehrselten:<1/10'000,inklusiveEinzelfälle.
• +Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Säuglinge ab 1 Monat) und aus den Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100; selten: ≥1/10’000 bis <1/1'000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.
• -Infektionenundparasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig:Nasopharyngitis.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis.
• -Erkrankungen des Blutesunddes Lymphsystems
• -Gelegentlich:Thrombozytopenie.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -StoffwechselundErnährungsstörungen
• -Häufig:Anorexie.
• -Gelegentlich:Gewichtszunahme.
• +Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• +Häufig: Anorexie.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme.
• -Häufig:Depression,Feindseligkeit,Aggression,Schlaflosigkeit,Nervosität,Reizbarkeit.
• +Häufig: Depression, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit.
• -Selten:Persönlichkeitsveränderungen,anormalesDenken.
• +Selten: Persönlichkeitsveränderungen, anormales Denken.
• -Sehrhäufig:Somnolenz, Kopfschmerzen.
• -Häufig:Konvulsion,Benommenheit,Tremor,Gleichgewichtsstörungen.
• -Gelegentlich: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Aufmerksamkeitsstörungen,BeeinträchtigungdesGedächtnisses.
• +Sehr häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Konvulsion, Benommenheit, Tremor, Gleichgewichtsstörungen.
• +Gelegentlich: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
• -Gelegentlich:Diplopie,verschwommenesSehen.
• +Gelegentlich: Diplopie, verschwommenes Sehen.
• -Häufig:Schwindel.
• +Häufig: Schwindel.
• -Erkrankungen der Atemwege,des BrustraumsundMediastinums
• -Häufig:Husten.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Husten.
• -Häufig:Abdominalschmerzen,Diarrhö,Dyspepsie,Nausea,Erbrechen.
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.
• -Erkrankungen der Hautunddes Unterhautgewebes
• -Häufig:Hautausschlag.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Hautausschlag.
• -Gelegentlich:Myalgie.
• +Gelegentlich: Myalgie.
• -AllgemeineErkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig:Asthenie,Müdigkeit.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Asthenie, Müdigkeit.
• -Gelegentlich:Verletzungen.
• +Gelegentlich: Verletzungen.
• -Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie2,Verschlimmerung der Anfälle
• +Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie2, Verschlimmerung der Anfälle
• -2Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.
• -3Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.
• +2 Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.
• +3 Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.
• -BeiÜberdosierungvonLevetiracetamwurdenFällevonSomnolenz,Agitiertheit,Aggression,Bewusstseinstrübung,AtemdepressionundKomabeobachtet.
• +Bei Überdosierung von Levetiracetam wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.
• -EinspezifischesAntidotfürLevetiracetamistnichtbekannt.DieBehandlungeinerÜberdosierungerfolgtsymptomatischundkanneineHämodialyseeinschliessen.DieExtraktionsratebeiDialysebeträgtfürLevetiracetam 60%,fürdenMetaboliten74%.
• +Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.
• -DerWirkstoffLevetiracetamisteinPyrrolidon-Derivat(dasS-Enantiomerdesα-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids)undistchemischnichtmitbekanntenAntiepileptikaverwandt.
• +Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
• -DerWirkmechanismusvonLevetiracetammussnochvollständigaufgeklärtwerden,scheintsichabervondenWirkmechanismenderbekanntenantiepileptischenArzneimittelzuunterscheiden.InvitroundinvivoExperimentedeutendaraufhin,dassLevetiracetamgrundlegendeZellfunktionenunddienormaleNeurotransmissionnichtverändert.
• -InvitroStudienzeigen,dassLevetiracetamdieintraneuronalenCa2+-Spiegelbeeinflusst,indemderdurchN-Typ-KanälevermittelteCa2+-StrompartiellinhibiertsowiedieFreisetzungvonCa2+ausintraneuronalenSpeichernvermindertwird.WeiterhinkehrtespartielldieReduktionderGABAundGlycin-gesteuertenStrömeum,diedurchZinkundβ-Carbolineinduziertwird.DarüberhinauswurdeininvitroStudiengezeigt,dassLevetiracetamaneinespezifischeStelleimHirngewebevonNagernbindet.BeidieserBindungsstellehandeltessichumdassynaptischeVesikelprotein2A,vondemangenommenwird,dassesanderVesikelfusionundderExozytosevonNeurotransmitternbeteiligtist.
• -LevetiracetamundAnalogaweisenbeiderBindungsaffinitätzumsynaptischenVesikelprotein2AeineRangfolgeauf,dieimaudiogenenEpilepsie-ModellanderMausmitderPotenzihresantikonvulsivenSchutzeskorreliertist.DieserBefundweistdaraufhin,dassdieInteraktionzwischenLevetiracetamunddemsynaptischenVesikelprotein2AzudemantiepileptischenWirkmechanismusderSubstanzbeizutragenscheint.
• +Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. Invitro und invivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
• +Invitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABAund Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
• +Levetiracetam und Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
• -LevetiracetamistindenklassischenScreening-ModellenfürAntikonvulsivanichtaktiv.LevetiracetamgewährtaberineinerVielzahlvonTiermodellenfürpartielleundprimärgeneralisierteAnfälleeinenstarkenAnfallsschutz,verbundenmiteinemungewöhnlichhohenSicherheitsabstandzwischentherapeutischenDosenunddenDosen,beidenenNebenwirkungenausgelöstwerdenkönnen.
• +Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.
• -ZusatzbehandlungfokalerAnfällemitundohnesekundäreGeneralisierungbeiErwachsenen, Jugendlichen,Kindernund voll ausgereiften Säuglingen ab 1 MonatmitEpilepsie
• -DietherapeutischeWirksamkeitundSicherheitvonLevetiracetamwurdebeiüber3'000PatientenundProbandenuntersucht.DergrundlegendeNachweisderWirksamkeitwurdedurchdreirandomisierteplacebokontrollierte Studienmitinsgesamt904erwachsenenPatientenerbracht.DieStudienteilnehmerwarenPatientenmitrefraktärerEpilepsie,beidenenAnfällemitoderohnesekundäreGeneralisierungauftraten,obwohlsieaufeinstabilesDosisschemavonmaximalzweiStandard – Antiepileptikaeingestelltwaren.IndiesemPatientenkollektivwurdeeinklinischrelevanterNutzenvonLevetiracetamnachgewiesen.LevetiracetamalsZusatzbehandlunginTagesdosenvon1000bis3000mgkonntedieAnfallshäufigkeitbeiPatientenmitrefraktärerpartiellerEpilepsieimVergleichzuPlacebosignifikantverringern.DieVerringerungderAnfallshäufigkeitbetrugzwischen17%und40%gegenüberdemAusgangswertverglichenmit6%–7%beiPlacebo.DieAnsprechrateinderaktivenGruppelagzwischen22%und42%(Placebo:10%–16%).
• +Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und voll ausgereiften Säuglingen ab 1 Monat mit Epilepsie
• +Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte placebokontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).
• -ZusatzbehandlungmyoklonischerAnfällebeiErwachsenenundJugendlichenab12JahrenmitjuvenilermyoklonischerEpilepsie
• -DieWirksamkeitvonLevetiracetamwurdeineinerdoppelblinden,placebokontrollierten StudiemiteinerDauervon16WochenbeiPatientenab12Jahren,dieanverschiedenenSyndromenidiopathischergeneralisierterEpilepsiemitmyoklonischenAnfällenlitten,nachgewiesen.DieMehrzahlderPatientenhattejuvenilemyoklonischeEpilepsie.IndieserStudiebetrugdieLevetiracetam-Dosis3000mg/Tag,dieaufzweiEinzelgaben aufgeteiltwurde.Bei58,3%dermitLevetiracetamundbei 23,3%dermitPlacebobehandeltenPatientenreduzierten sich dieTagemitmyoklonischenAnfällenproWocheummindestens50%.BeifortgesetzterLangzeitbehandlungwaren28,6%derPatientenfürmindestens6Monateund21,0%derPatientenfürmindestens1JahrfreivonmyoklonischenAnfällen.
• +Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzelgaben aufgeteilt wurde. Bei 58,3% der mit Levetiracetam und bei 23,3% der mit Placebo behandelten Patienten reduzierten sich die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50%. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21,0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.
• -Zusatzbehandlungvonprimärgeneralisiertentonisch-klonischenAnfällenbeiErwachsenenundJugendlichenab12JahrenmitidiopathischergeneralisierterEpilepsie
• -DieWirksamkeitvonLevetiracetamwurdeineiner24-wöchigen,doppelblinden,placebokontrollierten Studieuntersucht,welcheerwachsenePatienten,JugendlicheundeinelimitierteAnzahlKindereinschloss,dieanverschiedenenSyndromenidiopathischergeneralisierterEpilepsieundprimärgeneralisiertentonisch-klonischen(PGTK)Anfällen(juvenilemyoklonischeEpilepsie,juvenileAbsencen-Epilepsie,kindlicheAbsencen-EpilepsieoderEpilepsiemitAufwach-Grand-Mal-Anfällen)litten.
• -IndieserStudiewurdenErwachseneundJugendlichemit3000mg/TagundKindermit60mg/kg/Tagbehandelt.DasArzneimittelwurdeaufgeteilt auf zwei  gleich grosse tägliche Gaben verabreicht.Bei72,2%dermitLevetiracetambehandeltenPatientenund45,2%dermitPlacebobehandeltenPatientenzeigtesicheine50%igeoderhöhereReduktionderPGTKAnfälleproWoche.
• -MiteinerweitergeführtenLangzeitbehandlungwaren47,4%derPatientenfürmindestenssechsMonateund31,5%fürmindestenseinJahrfreivontonisch-klonischenAnfällen.
• +Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
• +In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde aufgeteilt auf zwei  gleich grosse tägliche Gaben verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche.
• +Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
• -MonotherapiefokalerAnfällemitundohnesekundäreGeneralisierungbeiPatientenab16JahrenmitEpilepsie
• -DieWirksamkeitvonLevetiracetamalsMonotherapiewurdeineinerNicht-Unterlegenheits-StudieimVergleichzukontrolliertfreigesetztem(controlledrelease,CR)CarbamazepinineinemdoppelblindenParallelgruppen-Designbei576Patientenab16JahrenmitneuoderkürzlichdiagnostizierterEpilepsienachgewiesen.DiePatientenmusstenentwedernicht-provoziertefokaleAnfälleodergeneralisiertetonisch-klonischeAnfälleaufweisen.DiePatientenwurdenauf400–1200mgCarbamazepinCR/Tagoderauf1000–3000mgLevetiracetam/Tagrandomisiert.DieDauerderBehandlungbetrugjenachAnsprechenbiszu121Wochen.Bei73,0%dermitLevetiracetamundbei 72,8%dermitCarbamazepinCRbehandeltenPatientenwurdeeine Anfallsfreiheitvon6Monatenerreicht;derberechneteabsoluteUnterschiedzwischendenBehandlungenbetrug0,2%(95%KI: –7,8;8,2).MehralsdieHälftederPatientenblieb12Monatelang anfallsfrei(56,6%dermitLevetiracetambzw.58,5%dermitCarbamazepinCRbehandeltenPatienten).
• +Monotherapie fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte fokale Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und bei 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde eine Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8; 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb 12 Monate lang anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
• -KonversionzurMonotherapie
• -Bei36von69 erwachsenen Patienten(52%)mitfokalerEpilepsie,dieerfolgreichaufeineZusatztherapiemitLevetiracetamangesprochenhatten,wardieserEffektauchnachUmstellungaufeineLevetiracetam-Monotherapieüber12Wochennachweisbar.
• +Konversion zur Monotherapie
• +Bei 36 von 69 erwachsenen Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.
• -DaspharmakokinetischeProfilzeichnetsichdurchDosislinearitätverbundenmiteinergeringenintraundinterindividuellenVariabilitätaus.DieClearanceverändertsichnachwiederholterAnwendungnicht.EsgibtkeinenHinweisaufrelevantegeschlechtsoderethnienspezifische UnterschiedeoderzirkadianeSchwankungen.DaspharmakokinetischeProfilbeigesundenProbandenundbeiPatientenmitEpilepsieistvergleichbar.
• +Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intraund interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechtsoder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
• -Erwachsene(≥18Jahre)undJugendliche(12–17Jahre)
• +Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12–17 Jahre)
• -LevetiracetamwirdnachoralerGaberaschresorbiert,maximalePlasmakonzentrationen(Cmax)werdenca.1,3StundennachderEinnahmeerzielt.DieoraleabsoluteBioverfügbarkeitbeträgtnahezu100%.BeieinerzweimaltäglichenGabewirddieSteady-State-Konzentrationnach2Tagenerreicht.DiemaximalenPlasmakonzentrationen(Cmax)betragenetwa31bzw.43µg/mlnacheinerEinmalgabevon1000mgbzw.nachderwiederholtenGabevon1000mgzweimaltäglich.DasAusmassderResorptionwirddurchNahrungsmittelnichtbeeinflusst.
• +Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
• -WederLevetiracetamnochseinHauptmetabolitwerdensignifikantanPlasmaproteinegebunden(<10%).DasVerteilungsvolumenvonLevetiracetambeträgtannähernd0,5–0,7l/kg;einWert,dernaheamVolumenderintraundextrazellulärenFlüssigkeitliegt.
• -EskonnteeinesignifikanteKorrelationzwischenSpeichelundPlasmakonzentrationenaufgezeigtwerden(dasVerhältnisvonSpeichelzuPlasmakonzentrationwarzwischen1und1,6).
• +Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intraund extrazellulären Flüssigkeit liegt.
• +Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichelund Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichelzu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).
• -DerHauptmetabolisierungswegistdieenzymatischeHydrolysederAcetamidgruppevonLevetiracetam(24%derDosis)zuminaktivenMetaboliten.BeiderBildungdiesesMetabolitensindIsoformendesCytochromP450-SystemsderLebernichtbeteiligt.
• -DieHydrolysederAcetamidgruppeerfolgtinverschiedenenGewebenundimVollblut,dagegennichtimPlasma.WeiterhinwurdenzweiNebenmetabolitenidentifiziert.DereineentstehtdurchHydroxylierungdesPyrrolidinrings(1,6%derDosis),deranderedurchÖffnungdesPyrrolidinrings(0,9%derDosis).Weitere,nicht-identifizierteAbbauproduktehabeneinenAnteilvon0,6%derDosis.
• -WederfürLevetiracetamnochfürseineninaktivenHauptmetabolitenwurdeinvivoeineUmwandlungderEnantiomereineinanderfestgestellt.
• +Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt.
• +Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.
• +Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
• -DiePlasmahalbwertszeitbei Erwachsenen beträgt7,2Stunden.
• -DieGesamtkörperclearancebeträgtimMittel0,96ml/min/kg.
• -DieAusscheidungerfolgtmitca.95%derDosishauptsächlichüberdenUrin.Lediglich0,3%derDosiswerdenmitdenFaecesausgeschieden.DiekumulierterenaleAusscheidungvonLevetiracetamundseinemHauptmetaboliteninnerhalbderersten48Stundenliegtbei66%bzw.24%derverabreichtenDosis.DierenaleClearancevonLevetiracetamunddemMetabolitenbeträgt0,6bzw.4,2ml/min/kg.DieseWertedeutendaraufhin,dassLevetiracetamüberglomeruläreFiltrationausgeschiedenundanschliessendtubulärrückresorbiertwird,währendderHauptmetabolitglomerulärfiltriertundzusätzlichnochaktivtubulärsezerniertwird.DieEliminationvonLevetiracetamkorreliertmitderKreatinin-Clearance.
• +Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,2 Stunden.
• +Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.
• +Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
• -ÄlterePatienten
• -DieHalbwertszeitvonLevetiracetamverlängertsichbeiälterenPatientenumetwa40%auf10–11Stunden.DieshängtmitdervermindertenNierenfunktionbei dieserPersonengruppezusammen(siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Ältere Patienten
• +Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion bei dieser Personengruppe zusammen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Kinder(4–12Jahre)
• -NachVerabreichungeinerEinzeldosisvon20mg/kganKindermitEpilepsie(6–12Jahre)beträgtdieHalbwertszeitvonLevetiracetam6,0Stunden.DieGesamtkörperclearanceistumetwa30%höheralsbeierwachsenenEpileptikern.
• -NachwiederholteroralerVerabreichung(20bis60mg/kg/Tag)wurde Levetiracetam beiKindernmitEpilepsie(4bis12Jahre)raschabsorbiert.MaximalePlasmakonzentrationenwurden0,5–1,0StundennachderEinnahmebeobachtet.DieEliminationshalbwertszeitliegtbeiungefähr5Stunden.DieGesamtkörperclearancebeträgt1,1ml/min/kg.
• +Kinder (4–12 Jahre)
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.
• +Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) wurde Levetiracetam bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 – 1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.
• -Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als beiErwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachsenen (0,96 ml/min/kg) war.
• +Nach Anwendung einer Einzeldosis (20 mg/kg) einer 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen bei Kindern mit Epilepsie (1 Monat bis 4 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden etwa 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Halbwertszeit kürzer (5,3 h) als bei Erwachsenen (7,2 h) und die scheinbare Clearance schneller (1,5 ml/min/kg) als bei Erwachsenen (0,96 ml/min/kg) war.
• -BasierendaufdenkonventionellenStudienzurSicherheitspharmakologie,GenotoxizitätundzumkanzerogenenPotentiallassendiepräklinischenDatenkeinbesonderesRisikofürdenMenschenerkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.
• -StudienanMäusenundRattenergabenkeinkarzinogenesPotentialvonLevetiracetam.
• +Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.
• -Nebenwirkungen,diebeiRattenundingeringeremAusmassauchbeiMäusennachExpositionimhumantherapeutischenBereichauftraten,und nichtinklinischenStudienbeobachtetwurden,jedochalsmöglicherweiserelevantfürdieklinischeAnwendungzubewertensind,warenLeberveränderungen,dieaufeineadaptiveReaktionhinweisen,wiez.B.erhöhtesLebergewicht,zentrolobuläreHypertrophie,FettinfiltrationunderhöhteLeberenzymeimPlasma.
• +Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, und nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
• -InreproduktionstoxikologischenStudienanderRatte,beiWirkstoffspiegelnähnlichoderhöherdenenbeimMenschen,wirkteLevetiracetamtoxischaufdieEntwicklung(vermehrteSkelettveränderungen/geringfügigeSkelettanomalien,verzögertesWachstum,erhöhteSterblichkeitderJungtiere).BeimKaninchenwurdennachmaternaltoxischenDosierungenschädlicheWirkungenaufdenEmbryobeobachtet(ToddesEmbryo,vermehrteSkelettanomalienundvermehrteMissbildungen).DerWirkstoffspiegel,beidemnochkeintoxischerEffektbeimKaninchenbeobachtetwurde,betrugetwadas4bis5-FachedesWirkstoffspiegelsbeimMenschen.
• -StudienmitneonatalenundjuvenilenRattenundHundenzeigtenkeinefürdenMenschenrelevantenWirkungenauf irgendeinen derEntwicklungsoderReifungsendpunktebeiDosenbiszu1800mg/kg/Tag.DieExpositionbeidenTierenlagdeutlichüberderExposition,diebeimMenschennachmaximalempfohlenerDosierungzufindenist.
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
• +Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen auf irgendeinen der Entwicklungsoder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.
• -EsistkeineBeeinflussungvondiagnostischenMethodendurchLevetiracetambekannt.
• +Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "-EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "-EXP " bezeichneten Datum verwendet werden.
• -NachAnbruchist dieLösungzum Einnehmen 4Monate haltbar.
• +Nach Anbruch ist die Lösung zum Einnehmen 4 Monate haltbar.
• -Bei15-30°Clagern. Ausser Reichweite vonKinderninderOriginalverpackung aufbewahren.
• +Bei 15-30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern in der Originalverpackung aufbewahren.
• -Bei15-30°Clagern. Ausser ReichweitevonKinderninderOriginalverpackungaufbewahren.
• +Bei 15-30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern in der Originalverpackung aufbewahren.
• -LevetiracetamDESITIN250mg:Packungenzu30Beutel [B]
• -LevetiracetamDESITIN500mg:Packungenzu20,100und200Beutel [B]
• -LevetiracetamDESITIN1000mg:Packungenzu30,100und200Beutel [B]
• -LevetiracetamDESITINLösungzum Einnehmen100mg/ml:Flaschezu300ml(mit2 verschiedenen Dosierspritzenà 1 ml und à 10 ml sowie 2 Adaptern)[B]
• +Levetiracetam DESITIN 250 mg: Packungen zu 30 Beutel [B]
• +Levetiracetam DESITIN 500 mg: Packungen zu 20, 100 und 200 Beutel [B]
• +Levetiracetam DESITIN 1000 mg: Packungen zu 30, 100 und 200 Beutel [B]
• +Levetiracetam DESITIN Lösung zum Einnehmen100 mg/ml: Flasche zu 300 ml (mit 2 verschiedenen Dosierspritzen à 1 ml und à 10 ml sowie 2 Adaptern) [B]
• -DesitinPharmaGmbH,4410Liestal
• +Desitin Pharma GmbH, 4410 Liestal