• +Zur Behandlung in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Dosierung von Zytiga beträgt 1000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten oder vier 250 mg Tabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe. Zytiga ist mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon 10 mg täglich zu kombinieren.
• +Die empfohlene Dosierung von Zytiga beträgt 1'000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten oder vier 250 mg Tabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe.
• -Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dosierung von Prednison oder Prednisolon
• +Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Zytiga mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.
• +Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Zytiga mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.
• +Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)- Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.
• +Empfohlene Überwachung
• +Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Zytiga, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden. Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Zytiga eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.
• +Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Zytiga soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.
• +Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Zytiga, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.
• +
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• +Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studie 302); III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Zytiga sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.
• -Vor Beginn der Behandlung muss eine vorbestehende Hypertonie kontrolliert und ggf. eine Hypokaliämie korrigiert werden. Blutdruck, Serum-Kalium und Zeichen der Flüssigkeitsretention sollten mindestens einmal monatlich kontrolliert werden.
• +Zytiga sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302); III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.
• +Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Zytiga soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Zytiga Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Zytiga sind periphere Ödeme, Hypokaliämie und Hypertonie. Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung. Harnwegsinfektionen, Hämaturie, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase, Dyspepsie und Frakturen sind weitere häufige unerwünschte Wirkungen.
• -Im Folgenden werden die in den klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprechend der folgenden Konvention nach Häufigkeit aufgeführt:
• +In einer kombinierten Analyse von Phase-3-Studien mit Zytiga traten bei ≥10% Patienten die unerwünschten Wirkungen Hypertonie, periphere Ödeme, Hypokaliämie, Harnwegsinfektionen, und erhöhte Aspartataminotransferase, und/oder erhöhte Alaninaminotransferase auf.
• +Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere der unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Folgenden werden die in den klinischen Studien (n=2659) oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen entsprechend der folgenden Konvention nach Häufigkeit aufgeführt:
• -Infektionen
• -Sehr häufig: Harnwegsinfekte (12%).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).
• -Endokrine Störungen
• +Endokrine Erkrankungen
• -Stoffwechsel und Ernährung
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (21%; Schweregrad 3: 3% und Schweregrad 4: <1%).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Nicht bekannt: Myokardinfarkt.
• -Gefässe
• -Sehr häufig: Hypertonie (16%; Schweregrad 3: 2% und Schweregrad 4: 0%).
• -Atmungsorgane
• +Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhoe.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Erhöhung von ALT, AST und/oder Bilirubin.
• +Affektionen der Leber und Galle
• +Sehr Häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST(einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Periphere Ödeme (26%; Schweregrad 3: 1% und Schweregrad 4: <1%).
• -Unfälle, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen
• -Häufig: Frakturen (alle Frakturen ausser pathologische Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).
• +Verletzung, Vergiftungen durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologische Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302. Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet (Studie 3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.
• +Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).
• +Kardiovaskuläre Reaktionen
• +Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placebo eingenommen haben, war wie folgt: Arrhythmien 9,5% vs. 7,0% (Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%), Angina Pectoris 1,7% vs. 0,8% und Herzversagen 2,6% vs. 0,9%.
• +
• -Die Wirksamkeit von Zytiga wurde in 2 randomisierten Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (Studie 301 und 302) an Patienten mit metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht (Studie 301 nach Versagen einer Chemotherapie mit Docetaxel und 302 nach Versagen einer Therapie mit Androgenrezeptorblockern).
• -In beiden Studien erhielten alle Patienten zudem einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Zytiga wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.
• +Die Wirksamkeit von Zytiga wurde in 3 randomisierten Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (Studie 3011, 302 und 301) an Patienten mit hormon-naivem metastasierendem Prostatakarzinom und metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht.
• +In Studie 3011 wurden Patienten mit neu (in den 3 Monaten vor der Randomisierung) diagnostiziertem metastasierendem Prostatakarzinom aufgenommen, bei denen Faktoren einer Hochrisiko-Prognose vorlagen. Eine Hochrisiko-Prognose war wie folgt definiert Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren: (1) Gleason-Score von ≥8; (2) Vorhandensein von mindestens 3 Läsionen im Knochenscan; (3) Vorhandensein messbarer viszeraler Metastasen (ohne Berücksichtigung des Lymphknotenbefalls).
• +Im Verumarm wurde Zytiga in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (5 mg pro Tag) zusätzlich zu einer ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) verabreicht (Standardbehandlung). Die Patienten im Kontrollarm erhielten eine ADT und Placebos für Zytiga und Prednison.
• +In beiden Studien 301 und 302 erhielten alle Patienten einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Zytiga wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.
• +Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)
• +In Studie 3011 (n=1199) war das mediane Alter der aufgenommenen Patienten 67 Jahre. Der ECOG-Performance-Status war 0 oder 1 bei 97% der Patienten. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, nichtkontrolliertem Bluthochdruck, bedeutsamer Herzkrankheit oder einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II-IV waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation eines metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch Metastasen verursacht wurden. Die Ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiologische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Zusätzlich zu den Ko-primären Endpunkt-Parameter wurde der Nutzen der Therapie auch anhand der Zeit bis zum Eintreten eines skelettbezogenen Ereignisses (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression beurteilt.
• +In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.
• +Radiologisches progressionsfreies Überleben war als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression oder bis zum Tod jeglicher Ursache definiert. Radiologische Progression bezog sich auf die Progression im Knochen-Scan (gemäss den modifizierten PCWG2-Kriterien) oder die Progression von Weichteilläsionen per CT oder MRT (nach RECIST 1.1).
• +Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40.0%) der mit Zytiga behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Zytiga zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischen Progression oder Tod von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0.466; 95% CI: 0.394, 0.550; p<0.0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33.0 Monate unter Zytiga vs. 14.8 Monate unter Placebo.
• +Bei der geplanten ersten Zwischenanalyse (IA-1) des Gesamtüberlebens (OS) waren 406 (47,7%) der Gesamtzahl für die Abschlussanalyse erforderlichen Todesfälle eingetreten (169 Teilnehmer in der AA-P-Gruppe und 237 Teilnehmer in der Placebo-gruppe). Eine statistisch signifikante Verbesserung im Gesamtüberleben (OS) war zugunsten von Abirateron plus Prednison plus ADT verglichen mit Placebos plus ADT zu beobachten, 38% Reduktion des Sterberisikos (HR=0.621; 95%-KI: 0.509; 0.756). Das mediane Überleben wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug in der Placebo-gruppe 34.7 Monate (p<0.0001, Überschreitung der vorab festgelegten Grenze für das OS bei der Zwischenanalyse 1 von 0.010).
• +Die Subgruppen-Analysen fallen konsistent zugunsten der Behandlung mit Zytiga aus. Der Behandlungseffekt von Zytiga in Hinblick auf das rPFS und OS erwies sich in allen vordefinierten Subgruppen als vorteilhaft und stimmte konsistent mit dem der Gesamtstudienpopulation überein, mit Ausnahme der Subgruppe mit einem ECOG-Score von 2, bei der kein vorteilhafter Trend beobachtet wurde; hier können keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen aufgrund des geringen Stichprobenumfangs (n = 40) gezogen werden.
• +Die mediane Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie war bei den Patienten unter Behandlung mit Zytiga nicht erreicht und betrug bei den Patienten in der Placebogruppe 38,9 Monate (HR = 0.443; 95%-KI: [0.349; 0.561], p <0.0001).
• +
• -Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1.1-Fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3.6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.
• +Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1.1-fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3.6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.
• -Zytiga Tabletten 250 mg zu 120 Tabletten [B]
• +Zytiga Tabletten 250 mg zu 120 Tabletten [B] (zurzeit nicht im Handel)
• -September 2017.
• +Juni 2018.