• -Wirkstoff: Bosutinib (als Bosutinib Monohydrat).
• -Hilfsstoffe: mikrokristalline Zellulose, Natrium-Croscarmellose, Poloxamer 188, Povidon, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol/Polyethylenglycol 3350, Talk, Eisenoxid gelb (nur für 100 mg Filmtabletten), Eisenoxid rot (nur für 500 mg Filmtabletten).
• +Wirkstoff: Bosutinibum (ut bosutinibum monohydricum).
• +Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Croscarmellosum natricum, Poloxamera 188, Povidonum, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicus, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum flavum (nur für 100 mg Filmtabletten), Ferrum oxydatum rubrum (nur für 500 mg Filmtabletten).
• -Jede Filmtablette enthält Bosutinibmonohydrat äquivalent zu 100 mg, resp. 500 mg Bosutinib.
• +Jede Filmtablette enthält Bosutinib Monohydrat äquivalent zu 100 mg, resp. 500 mg Bosutinib.
• -Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren c-abl Tyrosinkinase Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.
• +Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren cabl Tyrosinkinase Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.
• -Allgemeine Dosierungsempfehlungen
• -Dosisanpassungen
• +Dosierungsanpassungen
• -Neutrophile Granulozyten <1.0× 109/L und/oder Thrombozyten <50× 109/L Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0× 109/L und Thrombozyten ≥50× 109/L. Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert zwei Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen. Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen. Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurden nicht beurteilt.
• -
• -
• +Bei Werten der neutrophilen Granulozyten <1.0× 109/l und/oder der Thromobozyten <50× 109/l:
• +·Unterbrechung der Gabe von Bosulif bis neutrophile Granulozyten ≥1.0× 109/l und Thrombozyten ≥50× 109/l.
• +·Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert zwei Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• +·Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• +·Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurden nicht beurteilt.
• -Spezielle Patientengruppen
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• -·suboptimales hämatologisches Ansprechen in der Woche 8 zeigen
• +·suboptimales hämatologisches Ansprechen in der Woche 8 zeigen.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
• +Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
• +Anwendung bei älteren Patienten
• -Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrhö (73.8%); Übelkeit (46.6%), Erbrechen (39.5%), Thrombozytopenie (31.5%) und Ausschlag (29.8%).
• -Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).
• -Infektionen
• +Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrhö (73.5%); Übelkeit (45.5%), Erbrechen (38.9%), Thrombozytopenie (30.5%) und Ausschlag (29.8%).
• +Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pneumonie (inklusive Bronchopneumonie, primäre atypische Pneumonie), Influenza, Bronchitis, Nasopharyngitis.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (31.5%), Anämie (27.6%), Neutropenie (12.9%).
• -Häufig: Leukopenie, febrile Neutropenie.
• -Gelegentlich: Granulozytopenie.
• -Immunsystem
• +Häufig: Pneumonie (inklusive Bronchopneumonie, primäre atypische Pneumonie, Lobärpneumonie), Influenza, Bronchitis, Nasopharyngitis.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (30.5%) (inklusive verringerter Blutplättchenzahl), Anämie (25.8%) (inklusive verringertem Hämoglobin), Neutropenie (12.3%) (inklusive verringerter Neutrohphilenzahl).
• +Häufig: Leukopenie (inklusive verringerter Zahl weisser Blutkörperchen).
• +Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Granulozytopenie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (11.3%).
• -Häufig: Hyperkaliämie, Hypophosphatämie, Dehydration.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (17.1%).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (10.8%).
• +Häufig: Hypophosphatämie, Dehydration, Hyperkaliämie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (16.2%).
• -Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Herz
• -Häufig: Perikarderguss. verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Perikarderguss, verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm (inklusive Long-QT-Syndrom).
• -Atmungsorgane
• -Sehr häufig: Dyspnoe (11.8%).
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie (inklusive erhöhtem Blutdruck, essentieller Hypertonie, hypertensive Krise).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Dyspnoe (11.4%).
• -Gelegentlich: Akutes Lungenödem, respiratorisches Versagen, pulmonale Hypertonie.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Diarrhö (73.8%), Erbrechen (39.5%), Bauchschmerzen (33.6%) (inklusive Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen), Übelkeit (46.6%).
• +Gelegentlich: Respiratorisches Versagen, akutes Lungenödem, pulmonale Hypertonie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhö (73.5%), Übelkeit (45.5%), Erbrechen (38.9%), Bauchschmerzen (32.5%) (inklusive Oberbauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen).
• -Leber und Galle
• -Sehr häufig: Erhöhte ALT (21.2%), erhöhte AST (18.4%).
• -Häufig: Hepatotoxizität (inklusive toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis), gestörte Leberfunktion (inklusive Leberstörung), erhöhtes Serum-Bilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Lipase, erhöhte Serum-Amylase.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Erhöhte ALT (20.6%), erhöhte AST (17.8%).
• +Häufig: Gestörte Leberfunktion (inklusive Leberstörung), Hepatotoxizität (inklusive toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis), erhöhte Lipase (inklusive Hyperlipidämie), erhöhtes Serum-Bilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Serum-Amylase.
• -Haut
• -Sehr häufig: Ausschlag (29.8%) (inklusive makulopapulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag).
• -Häufig: Urtikaria, Juckreiz, Akne.
• -Gelegentlich: Erythema multiforme, exfoliativer Ausschlag, Arzneimittelexanthem.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Arthralgie (11.3%).
• -Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, erhöhte CPK.
• -Niere und Harnwege
• -Häufig: Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, erhöhtes Serum-Kreatinin.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag (29.8%) (inklusive makulopapulärer Ausschlag, pruritischer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, papulärer Ausschlag, makulatöser Ausschlag).
• +Häufig: Juckreiz, Urtikaria, Akne.
• +Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgie (10.9%).
• +Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, erhöhte Kreatinphosphokinase.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Erhöhtes Serum-Kreatinin, Nierenversagen, akutes Nierenversagen.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Müdigkeit (26.8%) (inklusive Abgeschlagenheit), Fieber (22.1%), Ödeme (13.2%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme), Asthenie (10.0%).
• -Häufig: Brustschmerzen (inklusive Brustbeschwerden), Schmerzen.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Sehr häufig: Müdigkeit (25.7%) (inklusive Abgeschlagenheit), Fieber (21%), Ödeme (12.5%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme).
• +Häufig: Asthenie, Brustschmerzen (inklusive Brustbeschwerden), Schmerzen.
• -Bosutinib hemmt die Bcr-Abl-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des PDGF-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
• -In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten imatinib-resistenten Formen von Bcr-Abl. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die imatinibresistente Formen von Bcr-Abl exprimierten.
• +Bosutinib hemmt die Bcr-Abl-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des PDGF-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
• +In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von Bcr-Abl. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von Bcr-Abl exprimierten.
• -Die Wirkung der Verabreichung von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) wurde in einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib), plazebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden untersucht.
• +Die Wirkung der Verabreichung von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) wurde in einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib), Plazebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden untersucht.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate bei Patienten mit imatinib-resistenter CP CML. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren: MCyR-Rate bei Patienten mit CP CML und einer Imatinib–Unverträglichkeit; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des MCyR bei Patienten mit CP CML; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des CHR; MCyR-Rate bei Patienten mit dasatinib- oder nilotinib-resistenter CP CML bzw. mit einer Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib; Raten für OS und PFS nach 1 und 2 Jahren; Rate des CHR bei Patienten mit AP/BP CML; und OHR-Rate bei Patienten mit AP/BP CML.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren: MCyR-Rate bei Patienten mit CP CML und einer Imatinib–Unverträglichkeit; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des MCyR bei Patienten mit CP CML; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des CHR; MCyR-Rate bei Patienten mit dasatinib- oder nilotinib-resistenter CP CML bzw. mit einer Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib; Raten für OS und PFS nach 1 und 2 Jahren; Rate des CHR bei Patienten mit AP/BP CML; und OHR-Rate bei Patienten mit AP/BP CML.
• +Tabelle 1. Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Imatinib Behandlung
• +
• - IM + D Resistenz (n=35) IM + D Unverträglichkeit (n=43) IM + NI Resistenz (n=26)
• +Tabelle 2. Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und einem weiteren TKI
• + IM+D Resistenz (n=35) IM+D Unverträglichkeit (n=43) IM+NI Resistenz (n=26)
• +Tabelle 3. Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit akzelerierter Phase oder Blastenschub
• +
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen ist 7700 L. Die Proteinbindung beträgt 96%.
• +Das scheinbare Verteilungsvolumen ist 7700 l. Die Proteinbindung beträgt 96%.
• -Die mediane Eliminationshalbwertszeit beträgt 33.8 Stunden, die mediane Clearance (Cl/F) 197 L/h. Die Fäzes waren mit 91.3% der Dosis die wesentliche Ausscheidungsroute; 3.29% der Dosis wurde im Urin nachgewiesen. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war 1%.
• +Die mediane Eliminationshalbwertszeit beträgt 33.8 h, die mediane Clearance (Cl/F) 197 l/h. Die Fäzes waren mit 91.3% der Dosis die wesentliche Ausscheidungsroute; 3.29% der Dosis wurde im Urin nachgewiesen. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war 1%.
• -Spezielle Populationen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach mehrfacher Dosierung von Bosutinib 500 mg entsprachen.
• +Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des Weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach mehrfacher Dosierung von Bosutinib 500 mg entsprachen.
• -Juni 2016.
• -LLD V012
• +September 2016.
• +LLD V013