• -Kern: Lactose-Monohydrat 76 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +Kern: Lactose-Monohydrat 76 mg, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -Eine Filmtablette enthält maximal 1,75 mg Natrium.
• +Eine Filmtablette enthält maximal 1,75 mg Natrium.
• -Filmtabletten – 14 mg Teriflunomid pro Tablette.
• +Filmtabletten – 14 mg Teriflunomid pro Tablette.
• -Aubagio wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose (MS) angewendet.
• +Aubagio wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose (MS) angewendet.
• -Die für Aubagio empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral (Schachtel Aubagio). Aubagio kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Die für Aubagio empfohlene Dosierung ist 14 mg einmal täglich oral (Schachtel Aubagio). Aubagio kann während oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• --Kinder mit einem Körpergewicht > 40 kg: eine 14-mg-Tablette oral eingenommen, einmal täglich (Schachtel Aubagio).
• --Kinder mit einem Körpergewicht ≤40 kg: eine 14-mg-Tablette oral eingenommen, jeden zweiten Tag (Schachtel Aubagio QOD).
• -Kinder, die ein stabiles Körpergewicht von über 40 kg erreichen, sollten auf eine 14-mg-Tablette einmal täglich umsteigen.
• +-Kinder mit einem Körpergewicht > 40 kg: eine 14-mg-Tablette oral eingenommen, einmal täglich (Schachtel Aubagio).
• +-Kinder mit einem Körpergewicht ≤40 kg: eine 14-mg-Tablette oral eingenommen, jeden zweiten Tag (Schachtel Aubagio QOD).
• +Kinder, die ein stabiles Körpergewicht von über 40 kg erreichen, sollten auf eine 14-mg-Tablette einmal täglich umsteigen.
• -Vor Behandlungsbeginn sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Zählung der Leukozyten und Thrombozyten angefertigt werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, ist diese Kontrolle regelmässig zu wiederholen, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.
• +Vor Behandlungsbeginn sollte ein grosses Blutbild einschliesslich Zählung der Leukozyten und Thrombozyten angefertigt werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, ist diese Kontrolle regelmässig zu wiederholen, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.
• -Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Aubagio bei Patienten unter 10 Jahren liegen keine Nachweise vor.
• +Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Aubagio bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine Nachweise vor.
• -Schwerer aktiver Infekt bis zu seiner Klärung.
• +Schwere aktive Infektion bis zu ihrer Klärung.
• -Mütter dürfen während der Behandlung mit Teriflunomid nicht stillen.
• +Frauen dürfen während der Behandlung mit Teriflunomid nicht stillen.
• -Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Auswaschmassnahmen" ). Bei Schwangeren sind neben Auswaschmassnahmen regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt "Schwangerschaft" ).
• +Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle" ). Bei Schwangeren sind neben einem Verfahren zur beschleunigten Elimination regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt "Schwangerschaft" ).
• -Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normalwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebo-Gruppe 3,8 % betrug. Ein Anstieg der ALT auf das Fünffache des ONW oder mehr trat bei 2,2 % der Patienten unter Aubagio ggü. 2,6 % in der Placebo-Gruppe auf.
• -Diese erhöhten Werte waren in erster Linie im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung zu beobachten. In der Hälfte der Fälle war ohne Absetzen der Behandlung eine Rückkehr zu Normalwerten zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Teriflunomid aufgrund eines Anstiegs des ALT-Werts auf das mehr als Dreifache des ONW unterbrochen. Die Serumtransaminase-Werte sind etwa innerhalb von zwei Monaten bis zu mehreren Jahren nach Absetzen von Aubagio auf den Normalwert zurückgekehrt.
• +Bei Patienten unter Aubagio wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2 % der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Lebertransaminasen (ALT) auf das Dreifache des oberen Normalwerts (ONW) oder mehr auf, wogegen der Anstieg bei der Placebo-Gruppe 3,8 % betrug. Ein Anstieg der ALT auf das Fünffache des ONW oder mehr trat bei 2,2 % der Patienten unter Aubagio ggü. 2,6 % in der Placebo-Gruppe auf.
• +Diese erhöhten Werte waren in erster Linie im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung zu beobachten. In der Hälfte der Fälle war ohne Absetzen der Behandlung eine Rückkehr zu Normalwerten zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Teriflunomid bei einem Anstieg des ALT-Werts auf das mehr als Dreifache des ONW unterbrochen. Die Serumtransaminase-Werte kehrten etwa innerhalb von zwei Monaten bis zu mehreren Jahren nach Absetzen von Aubagio auf den Normalwert zurück.
• -In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell lebertoxischer Arzneimittel zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (mehr als das Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin so lange zu kontrollieren, bis die Normalwerte wieder erreicht sind.
• -Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Aubagio das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Aubagio kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Aubagio müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Aubagio muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Aubagio zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (mehr als das Dreifache des ONW) und ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Aubagio wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin so lange zu kontrollieren, bis die Normalwerte wieder erreicht sind.
• +Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Aubagio das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Aubagio kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen hepatotoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung hepatotoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -In placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. In placebokontrollierten Studien wurden zudem die folgenden Ergebnisse ermittelt:
• -Der systolische Blutdruck war bei 19,9 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >140 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 15,5 % der Patienten der Fall war.
• -Der systolische Blutdruck war bei 3,8 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >160 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 2,0 % der Patienten der Fall war. Der diastolische Blutdruck war bei 21,4 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >90 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 13,6 % der Patienten der Fall war.
• -Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3 % der mit Aubagio 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8 %. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• +In placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen lag unter Teriflunomid 14 mg die durchschnittliche Veränderung des systolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 2,7 mmHg und unter Placebo bei -0,6 mmHg. Unter Teriflunomid 14 mg lag die Veränderung des diastolischen Drucks im Vergleich zum Ausgangswert bei 1,9 mmHg und unter Placebo bei -0,3 mmHg. In placebokontrollierten Studien wurden zudem die folgenden Ergebnisse ermittelt:
• +Der systolische Blutdruck war bei 19,9 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >140 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 15,5 % der Patienten der Fall war.
• +Der systolische Blutdruck war bei 3,8 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >160 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 2,0 % der Patienten der Fall war. Der diastolische Blutdruck war bei 21,4 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >90 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 13,6 % der Patienten der Fall war.
• +Eine Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde bei 4,3 % der mit Aubagio 14 mg behandelten Patienten gemeldet; bei den Patienten, die Placebo erhielten, lag der Wert bei 1,8 %. Der Blutdruck muss vor Beginn der Behandlung gemessen und dann in regelmässigen Intervallen kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung mit Aubagio eine Erhöhung des Blutdrucks festzustellen ist, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen.
• -Im Rahmen placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (2,2 %) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten in jeder Behandlungsgruppe bei 0,2 % der Patienten auf. Nach der Markteinführung wurde über schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, manchmal mit letalem Ausgang, berichtet.
• -Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumoniae. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Colestyramin oder Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Symptome einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden). Aubagio wird nicht bei Patienten mit schwerer Immundefizienz, Erkrankung des Knochenmarks oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen.
• -In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Aubagio muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirkung von Aubagio bei Patienten mit positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.
• +Im Rahmen placebokontrollierter Studien bei Erwachsenen wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (2,2 %) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Schwerwiegende opportunistische Infektionen traten in jeder Behandlungsgruppe bei 0,2 % der Patienten auf. Nach der Markteinführung wurde über schwerwiegende Infektionen einschliesslich Sepsis, manchmal mit letalem Ausgang, berichtet.
• +Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumoniae. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann ein Verfahren zur beschleunigten Elimination mit Colestyramin oder Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Symptome einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infektionen dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn die Infektion behandelt wurde (bzw. die Infektionen behandelt wurden). Aubagio wird nicht bei Patienten mit schwerer Immundefizienz, Erkrankung des Knochenmarks oder schweren, unkontrollierten Infektionen empfohlen.
• +In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Aubagio muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Aubagio bei Patienten mit positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.
• -In placebokontrollierten klinischen Studien zu Aubagio wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Zahl der weissen Blutkörperchen von <15 % im Vergleich zur Baseline beobachtet (insbesondere Neutrophile und Lymphozyten). Bei bestimmten Patienten wurde jedoch ein stärkerer Rückgang beobachtet. Der Rückgang der durchschnittlichen Zellzahl trat im Mittel im Lauf der ersten sechs Wochen auf, der Wert stabilisierte sich dann jedoch im weiteren Verlauf der Behandlung, jedoch auf einem Niveau unterhalb der Baseline (Rückgang von unter 15 % im Vergleich zur Baseline). Die Wirkung auf die Anzahl der Erythrozyten (<2 %) und der Thrombozyten (<10 %) war weniger stark ausgeprägt. Aus Gründen der Sicherheit muss vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio ein aktuelles Blutbild vorliegen. Während der Behandlung mit Aubagio ist das Blutbild regelmässig zu kontrollieren, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.
• +In placebokontrollierten klinischen Studien zu Aubagio wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Zahl der weissen Blutkörperchen von <15 % im Vergleich zur Baseline beobachtet (insbesondere Neutrophile und Lymphozyten). Bei bestimmten Patienten wurde jedoch ein stärkerer Rückgang beobachtet. Der Rückgang der durchschnittlichen Zellzahl trat im Mittel im Lauf der ersten sechs Wochen auf, der Wert stabilisierte sich dann im weiteren Verlauf der Behandlung, jedoch auf einem Niveau unterhalb der Baseline (Rückgang von unter 15 % im Vergleich zur Baseline). Die Wirkung auf die Anzahl der Erythrozyten (<2 %) und der Thrombozyten (<10 %) war weniger stark ausgeprägt. Aus Gründen der Sicherheit muss vor Beginn einer Behandlung mit Aubagio ein aktuelles Blutbild vorliegen. Während der Behandlung mit Aubagio ist das Blutbild regelmässig zu kontrollieren, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.
• -Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden in placebokontrollierten Studien bei mit Aubagio behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9 % der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4 % der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.
• +Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden in placebokontrollierten Studien bei mit Aubagio behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In den placebokontrollierten Pivotalstudien wurden anhand einer Untersuchung der Nervenleitung bei 1,9 % der Probanden (17 Patienten), die mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, Fälle von peripherer Neuropathie bestätigt; in der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Wert bei 0,4 % der Probanden (4 Patienten). Die Behandlung wurde bei 5 der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten mit peripherer Neuropathie abgesetzt. Eine Heilung wurde nach Absetzen der Behandlung bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden nicht alle Fälle von peripherer Neuropathie bei Wiederaufnahme der Behandlung gelöst.
• -Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.
• +Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung sowie ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Betracht gezogen werden.
• -In placebokontrollierten Studien traten Erhöhungen der Kreatininwerte von mehr als 100 % über der Baseline in 8/1045 Patienten (0,8 %) in der mit 7 mg Teriflunomid behandelten Gruppe und in 6/1002 Patienten (0,6 %) in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe gegenüber 4/997 Patienten (0,4 %) in der Placebo-Gruppe auf. Diese Erhöhungen waren vorübergehend. Einige Erhöhungen gingen mit einer Hyperkaliämie einher. Aubagio kann eine akute Uratnephropathie mit einem vorübergehenden akuten Nierenversagen verursachen, da Teriflunomid die renale Elimination von Harnsäure verstärkt.
• +In placebokontrollierten Studien traten Erhöhungen der Kreatininwerte von mehr als 100 % über der Baseline in 8/1045 Patienten (0,8 %) in der mit 7 mg Teriflunomid behandelten Gruppe und in 6/1002 Patienten (0,6 %) in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe gegenüber 4/997 Patienten (0,4 %) in der Placebo-Gruppe auf. Diese Erhöhungen waren vorübergehend. Einige Erhöhungen gingen mit einer Hyperkaliämie einher. Aubagio kann eine akute Uratnephropathie mit einem vorübergehenden akuten Nierenversagen verursachen, da Teriflunomid die renale Elimination von Harnsäure verstärkt.
• -In placebokontrollierten Studien trat bei 8/829 (1,0 %) Patienten in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe eine iatrogene Hyperkaliämie >7,0 mmol/l auf, demgegenüber bei nur 1/414 (0,2 %) der Patienten unter Placebo. Bei zwei Patienten unter Teriflunomid trat eine Hyperkaliämie >7,0 mmol/l mit akuter Niereninsuffizienz auf. Zu den möglichen Ursachen in den anderen Fällen liegen keine Daten vor. Wenn bei mit Aubagio behandelten Patienten Symptome einer Hyperkaliämie oder einer akuten Niereninsuffizienz auftreten, muss der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden.
• +In placebokontrollierten Studien trat bei 8/829 (1,0 %) Patienten in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe eine iatrogene Hyperkaliämie >7,0 mmol/l auf, demgegenüber bei nur 1/414 (0,2 %) der Patienten unter Placebo. Bei zwei Patienten unter Teriflunomid trat eine Hyperkaliämie >7,0 mmol/l mit akuter Niereninsuffizienz auf. Zu den möglichen Ursachen in den anderen Fällen liegen keine Daten vor. Wenn bei mit Aubagio behandelten Patienten Symptome einer Hyperkaliämie oder einer akuten Niereninsuffizienz auftreten, muss der Serum-Kaliumspiegel kontrolliert werden.
• -Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es muss sofort ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Hautulzera und beeinträchtigte Wundheilung
• +Während der Behandlung mit Aubagio können bei Patienten möglicherweise Hautulzera und eine Beeinträchtigung der Wundheilung auftreten. Bei Verdacht auf einen Aubagio-assoziierten Hautulkus, wenn Hautulzera trotz angemessener Behandlung fortbestehen oder wenn ein hohes Risiko für eine beeinträchtigte Wundheilung nach einer Operation vorliegt, sollten das Absetzen von Aubagio und ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung, die Behandlung mit Aubagio wiederaufzunehmen, sollte auf der klinischen Beurteilung bezüglich einer angemessenen Wundheilung basieren.
• +
• -Interstitielle Lungenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung in akuter Form mit variablem klinischem Bild auftreten. Interstitielle Lungenerkrankungen können einen tödlichen Verlauf nehmen. Das Auftreten oder eine Verschlechterung von Lungensymptomen wie Husten oder Atemnot mit oder ohne Fieber kann einen Grund für den Abbruch der Behandlung und ein Klären der Ursache darstellen. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung mit Aubagio erforderlich ist, sollten Auswaschmassnahmen in Erwägung gezogen werden.
• +Interstitielle Lungenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung in akuter Form mit variablem klinischem Bild auftreten. Interstitielle Lungenerkrankungen können einen tödlichen Verlauf nehmen. Das Auftreten oder eine Verschlechterung von Lungensymptomen wie Husten oder Atemnot mit oder ohne Fieber kann einen Grund für den Abbruch der Behandlung und ein Klären der Ursache darstellen. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung mit Aubagio erforderlich ist, sollte ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Erwägung gezogen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit antineoplastischen Therapien oder Immunsuppressoren zur Behandlung der MS wurde bisher nicht untersucht. Bei Unbedenklichkeitsstudien, in deren Rahmen während eines Zeitraums bis zu 12 Monaten Teriflunomid als Begleitmedikation zur Behandlung mit anderen Immunmodulatoren (Interferon Beta, Glatirameracetat) verabreicht wurde, zeigten sich keine besonderen Probleme. Für die langfristige Unbedenklichkeit dieser gemeinsam verabreichten Wirkstoffe für die Behandlung der multiplen Sklerose liegen keine Nachweise vor.
• -Wenn bei einem Patienten entschieden wird, dass er von Aubagio auf einen anderen, potenziell hämatotoxischen Wirkstoff umgestellt werden soll, sollte als Vorsichtsmassnahme aufgrund von Überschneidungen in der systemischen Exposition bezüglich dieser Wirkstoffe die hämatologische Toxizität überwacht werden. Durch die Anwendung von Auswaschverfahren könnte dieses Risiko verringert werden, allerdings könnte infolgedessen auch ein Rückfall auftreten (insbesondere bei Patienten mit guter Response auf die Behandlung mit Aubagio).
• -Auswaschmassnahmen: Colestyramin und Aktivkohle
• -Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden.
• -Ohne Anwendung eines Auswaschverfahrens dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann es jedoch bis zu zwei Jahre dauern.
• -Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Colestyramin 3x täglich, 8 g Colestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Colestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Nach Abbrechen der Teriflunomid-Behandlung und Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich reduziert sich die Plasmakonzentration von Teriflunomid, bezogen auf den Ausgangswert: am Ende von Tag 1 um 52 %, am Ende von Tag 3 um 91 %, am Ende von Tag 7 um 99,2 % und am Ende von Tag 11 um 99,9 %.
• -Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Colestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Colestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit antineoplastischen Therapien oder Immunsuppressoren zur Behandlung der MS wurde bisher nicht untersucht. Bei Unbedenklichkeitsstudien, in deren Rahmen während eines Zeitraums bis zu 12 Monaten Teriflunomid als Begleitmedikation zur Behandlung mit anderen Immunmodulatoren (Interferon Beta, Glatirameracetat) verabreicht wurde, zeigten sich keine besonderen Probleme. Für die langfristige Unbedenklichkeit dieser gemeinsam verabreichten Wirkstoffe für die Behandlung der multiplen Sklerose liegen keine Nachweise vor.
• +Wenn bei einem Patienten entschieden wird, dass er von Aubagio auf einen anderen, potenziell hämatotoxischen Wirkstoff umgestellt werden soll, sollte als Vorsichtsmassnahme aufgrund von Überschneidungen in der systemischen Exposition bezüglich dieser Wirkstoffe die hämatologische Toxizität überwacht werden. Durch die Anwendung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination könnte dieses Risiko verringert werden, allerdings könnte infolgedessen auch ein Rückfall auftreten (insbesondere bei Patienten mit guter Response auf die Behandlung mit Aubagio).
• +Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle
• +Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden.
• +Ohne Anwendung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann dies jedoch bis zu zwei Jahre dauern.
• +Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während eines 11-tägigen Verfahrens zur beschleunigten Elimination von Teriflunomid (mit entweder 4 g Colestyramin 3x täglich, 8 g Colestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Colestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Nach Abbrechen der Teriflunomid-Behandlung und Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich reduziert sich die Plasmakonzentration von Teriflunomid, bezogen auf den Ausgangswert: am Ende von Tag 1 um 52 %, am Ende von Tag 3 um 91 %, am Ende von Tag 7 um 99,2 % und am Ende von Tag 11 um 99,9 %.
• +Die Entscheidung für eines der drei Verfahren zur beschleunigten Elimination hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Colestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Colestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen, es sei denn, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma muss sehr schnell reduziert werden).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In der klinischen pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) wurden in der Doppelblindphase bei 1,8 % (2/109) der mit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle berichtet wurden. Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung und erforderte korrigierende Massnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde als schwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei zwei dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomen dieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen und erhöhte Amylase- und Lipasewerte im Serum.
• -Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Auswaschverfahrens und den korrigierenden Massnahmen erholten sich alle Patienten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und es sollten Auswaschmassnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt "Auswaschmassnahmen: Colestyramin und Aktivkohle" ).
• +In der klinischen pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) wurden in der Doppelblindphase bei 1,8 % (2/109) der mit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle berichtet wurden. Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung und erforderte korrigierende Massnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde als schwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei zwei dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomen dieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen sowie erhöhte Amylase- und Lipasewerte im Serum.
• +Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination und korrigierender Massnahmen erholten sich alle Patienten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und es sollte ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden (siehe Abschnitt "Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle" ).
• -Eine Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK) wurde bei 5,5 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen eines möglichen Muskelschadens (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.
• +Eine Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK) wurde bei 5,5 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen eines möglichen Muskelschadens (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1x täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Efflux-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP]) zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40 % reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1x täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Efflux-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP]) zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40 % reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Die Ausscheidung über die Galle ist einer der wichtigsten Eliminationswege von Teriflunomid. Es ist nicht bekannt, ob Teriflunomid mit der Galle als nicht metabolisierte Substanz ausgeschieden wird oder in Form eines Glucuronids von Teriflunomid, allerdings wurde diese Form beim Menschen nicht gefunden, weder im Plasma, noch im Urin oder im Stuhl.
• -Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Kreislauf (siehe "Pharmakokinetik" )).
• +Die Ausscheidung über die Galle ist einer der wichtigsten Eliminationswege von Teriflunomid. Es ist nicht bekannt, ob Teriflunomid mit der Galle als nicht metabolisierte Substanz oder in Form eines Glucuronids von Teriflunomid ausgeschieden wird, allerdings wurde diese Form beim Menschen nicht gefunden, weder im Plasma, noch im Urin oder im Stuhl.
• +Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolysiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Kreislauf (siehe "Pharmakokinetik" )).
• -Es wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25 % bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocoumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es wurde eine Verringerung des höchsten Werts der INR (International Normalized Ratio) um 25 % bei der gemeinsamen Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten (wie Phenprocoumon) empfohlen, den INR-Wert engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der durchschnittlichen AUC0-24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-Fache) und der Cmax und der AUC0-24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-Fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ des zusammen mit Teriflunomid zu verwendenden oralen Kontrazeptivums zu überdenken.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC0-24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-Fache) und der Cmax und der AUC0-24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-Fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ des zusammen mit Teriflunomid verwendeten oralen Kontrazeptivums zu überdenken.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Reduzierung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Koffein (Substrat von CYP1A2) um 18 % bzw. 55 % zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Induktor von CYP1A2 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten, da Letzteres zu einer verringerten Wirksamkeit der vorgenannten Arzneimittel führen kann.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Reduzierung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Koffein (Substrat von CYP1A2) um 18 % bzw. 55 % zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Induktor von CYP1A2 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten, da Letzteres zu einer verringerten Wirksamkeit der vorgenannten Arzneimittel führen kann.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indometacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-Fache) zu beobachten. Jedoch hatte diese erhöhte Exposition im Plasma gegenüber Rosuvastatin keine offensichtliche Auswirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Bei Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid eine Reduzierung der Dosis um 50 % zu empfehlen. Bezüglich der anderen Substrate von BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP, insbesondere der Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin), ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Teriflunomid ebenfalls Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer übermässigen Arzneimittelexposition ist eine engmaschige Überwachung sowie bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduzierung zu empfehlen.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-Fache) zu beobachten. Jedoch hatte diese erhöhte Exposition im Plasma gegenüber Rosuvastatin keine offensichtliche Auswirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Bei Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid eine Reduzierung der Dosis um 50 % zu empfehlen. Bezüglich der anderen Substrate von BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP, insbesondere der Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin), ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Teriflunomid ebenfalls Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer übermässigen Arzneimittelexposition ist eine engmaschige Überwachung sowie bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduzierung zu empfehlen.
• -Die klinischen Daten sind begrenzt. Die Daten aus klinischen Studien und Pharmakovigilanz-Berichten zu >150 Schwangerschaften von mit Teriflunomid behandelten Patientinnen und >300 Schwangerschaften von mit Leflunomid behandelten Patientinnen deuten nicht auf eine erhöhte Zahl an kongenitalen Missbildungen oder Fehlgeburten infolge einer Teriflunomid-Exposition im ersten Schwangerschaftstrimester hin, wenn auf die Teriflunomid-Exposition ein Auswaschverfahren erfolgt. Beim Menschen wurde keine bestimmte Art der kongenitalen Missbildung beobachtet. Die begrenzte Datenlage ist zurückzuführen auf die unzureichende Anzahl an gemeldeten Schwangerschaften, anhand derer Rückschlüsse gezogen werden können, auf die kurze Dauer der Arzneimittelexposition während der gemeldeten Schwangerschaften, wodurch eine umfassende Beurteilung der Risiken für den Fötus verhindert wird, auf unvollständige Berichte sowie auf die fehlende Möglichkeit zur Kontrolle der Störfaktoren (wie beispielsweise eine zugrunde liegende Erkrankung der Mutter und die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln).
• +Die klinischen Daten sind begrenzt. Die Daten aus klinischen Studien und Pharmakovigilanz-Berichten zu >150 Schwangerschaften von mit Teriflunomid behandelten Patientinnen und >300 Schwangerschaften von mit Leflunomid behandelten Patientinnen deuten nicht auf eine erhöhte Zahl an kongenitalen Missbildungen oder Fehlgeburten infolge einer Teriflunomid-Exposition im ersten Schwangerschaftstrimester hin, wenn auf die Teriflunomid-Exposition ein Verfahren zur beschleunigten Elimination erfolgt. Beim Menschen wurde keine bestimmte Art der kongenitalen Missbildung beobachtet. Die begrenzte Datenlage ist zurückzuführen auf die unzureichende Anzahl an gemeldeten Schwangerschaften, anhand derer Rückschlüsse gezogen werden können, auf die kurze Dauer der Arzneimittelexposition während der gemeldeten Schwangerschaften, wodurch eine umfassende Beurteilung der Risiken für den Fötus verhindert wird, auf unvollständige Berichte sowie auf die fehlende Möglichkeit zur Kontrolle der Störfaktoren (wie beispielsweise eine zugrunde liegende Erkrankung der Mutter und die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln).
• -Bei Schwangeren darf Teriflunomid nicht angewendet werden. Das gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Sie dürfen erst schwanger werden, wenn die Wirkstoffkonzentration im Blut auf unter 0,02 mg/l gesunken ist (Wartezeit oder Auswaschverfahren, siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Schwangeren darf Teriflunomid nicht angewendet werden. Das gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Sie dürfen erst schwanger werden, wenn die Wirkstoffkonzentration im Blut auf unter 0,02 mg/l gesunken ist (Wartezeit oder Verfahren zur beschleunigten Elimination, siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder Schwangere müssen darüber aufgeklärt werden, dass ein Auswaschverfahren angewendet werden kann, um die Teriflunomid-Konzentration im Plasma möglichst schnell zu senken. Ohne Auswaschverfahren dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Da die Clearance des Arzneimittels individuellen Schwankungen unterliegt, ist es möglicherweise bei manchen Patientinnen erforderlich, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma bis zu zwei Jahre nach Absetzen des Mittels zu kontrollieren. Ein Auswaschverfahren kann jederzeit nach Absetzen von Aubagio eingeleitet werden.
• +Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder Schwangere müssen darüber aufgeklärt werden, dass ein Verfahren zur beschleunigten Elimination angewendet werden kann, um die Teriflunomid-Konzentration im Plasma möglichst schnell zu senken. Ohne Verfahren zur beschleunigten Elimination dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Da die Clearance des Arzneimittels individuellen Schwankungen unterliegt, ist es möglicherweise bei manchen Patientinnen erforderlich, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma bis zu zwei Jahre nach Absetzen des Mittels zu kontrollieren. Ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann jederzeit nach Absetzen von Aubagio eingeleitet werden.
• -Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-Fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.
• +Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-Fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.
• -Tierversuche haben gezeigt, dass Teriflunomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist jedoch nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da beim Menschen viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, und da potenziell schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen beim Säugling auftreten können, dürfen Mütter, die Teriflunomid einnehmen, nicht stillen.
• +Tierversuche haben gezeigt, dass Teriflunomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist jedoch nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da beim Menschen viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden und da potenziell schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen beim Säugling auftreten können, dürfen Frauen, die Teriflunomid einnehmen, nicht stillen.
• -Aubagio hat keinen Einfluss bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, verändert ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.
• +Aubagio hat keinen Einfluss bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, beeinträchtigt ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.
• -Insgesamt nahmen 525 an schubförmiger MS erkrankte Patienten im Rahmen von zwei placebokontrollierten klinischen Studien (415 Patienten) sowie im Rahmen einer Studie mit aktivem Vergleichspräparat (110 Patienten) während einer medianen Dauer von etwa zwei Jahren 14 mg Teriflunomid einmal täglich ein.
• -Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7 % ggü. 15,0 %), Durchfall (13,6 % ggü. 7,5 %), erhöhter ALT-Wert (15,0 % ggü. 8,9 %), Übelkeit (10,7 % ggü. 7,2 %) und Alopezie (13,5 % ggü. 5,0 %). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg, teilweise mit einer Rate ≥1 % über Placebo, oder nach Markteinführung gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• +Insgesamt nahmen 525 an schubförmiger MS erkrankte Patienten im Rahmen von zwei placebokontrollierten klinischen Studien (415 Patienten) sowie im Rahmen einer Studie mit aktivem Vergleichspräparat (110 Patienten) während einer medianen Dauer von etwa zwei Jahren 14 mg Teriflunomid einmal täglich ein.
• +Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7 % ggü. 15,0 %), Diarrhö (13,6 % ggü. 7,5 %), erhöhter ALT-Wert (15,0 % ggü. 8,9 %), Übelkeit (10,7 % ggü. 7,2 %) und Alopezie (13,5 % ggü. 5,0 %). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Teriflunomid 14 mg, teilweise mit einer Rate ≥1 % über Placebo, oder nach Markteinführung gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,7 %).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,7 %).
• -Sehr häufig: Durchfall (13,6 %), Übelkeit (10,7 %).
• +Sehr häufig: Diarrhö (13,6 %), Übelkeit (10,7 %).
• -Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (15,0 %).
• +Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (15,0 %).
• -Sehr häufig: Alopezie (13,5 %).
• +Sehr häufig: Alopezie (13,5 %).
• -In den klinischen Studien trat bei 18 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine Hypophosphatämie auf mit Phosphorspiegeln im Serum von mindestens 0,6 mmol/l gegenüber 7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe; 4 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine Hypophosphatämie mit Phosphorspiegel im Serum von mindestens 0,3 mmol/l und weniger als 0,6 mmol/l gegenüber 0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten in einer Behandlungsgruppe wies einen Phosphorspiegel im Serum unter 0,3 mmol/l auf.
• +In den klinischen Studien trat bei 18 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine Hypophosphatämie auf mit Phosphorspiegeln im Serum von mindestens 0,6 mmol/l gegenüber 7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe; 4 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine Hypophosphatämie mit Phosphorspiegel im Serum von mindestens 0,3 mmol/l und weniger als 0,6 mmol/l gegenüber 0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten in einer Behandlungsgruppe wies einen Phosphorspiegel im Serum unter 0,3 mmol/l auf.
• -Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare. Davon waren 15,2 % der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten ging das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5 % der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebo-Gruppe waren es 0 %.
• +Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare. Davon waren 15,2 % der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten bildete sich das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5 % der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebo-Gruppe waren es 0 %.
• -In placebokontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Asthenien in der Placebo-Gruppe 2,0 %, unter Teriflunomid 7 mg 1,6 % und unter Teriflunomid 14 mg 2,2 %.
• +In placebokontrollierten Studien betrug die Häufigkeit von Asthenien in der Placebo-Gruppe 2,0 %, unter Teriflunomid 7 mg 1,6 % und unter Teriflunomid 14 mg 2,2 %.
• -Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 10 und 17 Jahren), die täglich Teriflunomid erhielten, war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil ähnlich. Jedoch wurden in der pädiatrischen Studie bei mit Teriflunomid behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 10 und 17 Jahren), die täglich Teriflunomid erhielten, war dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil ähnlich. Jedoch wurden in der pädiatrischen Studie bei mit Teriflunomid behandelten Patienten häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Alopezie wurde bei 22,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 12,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• --Infektionen wurden bei 66,1 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 45,6 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Dabei wurde unter Teriflunomid am häufigsten über Rhinopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.
• +-Alopezie wurde bei 22,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 12,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• +-Infektionen wurden bei 66,1 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 45,6 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Dabei wurde unter Teriflunomid am häufigsten über Rhinopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege berichtet.
• --Eine Parästhesie wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• --Abdominalschmerz wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• +-Eine Parästhesie wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• +-Abdominalschmerz wurde bei 11,0 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 1,8 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren.
• -Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Erwachsenen über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.
• -Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität werden Colestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination (Auswaschmassnahme) empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung oder einer Intoxikation mit Teriflunomid beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde von gesunden Erwachsenen gut vertragen.
• +Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität werden Colestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: In placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• +Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: In placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• -Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady State kein Potenzial zur Verlängerung des QTcF-Intervalls im Vergleich zum Placebo: Der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des KI von 90 %. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.
• +Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady State kein Potenzial zur Verlängerung des QTcF-Intervalls im Vergleich zum Placebo: Der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des KI von 90 %. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.
• -In placebokontrollierten Studien zeigte sich bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten eine durchschnittliche Verringerung der Harnsäurekonzentration im Serum von 20 bis 30 % im Vergleich zum Placeboarm. Die durchschnittliche Verringerung der Phosphorkonzentration im Serum betrug in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe etwa 10 % im Vergleich zum Placeboarm. Man nimmt an, dass diese Wirkungen mit einer erhöhten tubulären Ausscheidung in der Niere verbunden sind und nicht mit einer Veränderung der glomerulären Funktionen.
• +In placebokontrollierten Studien zeigte sich bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten eine durchschnittliche Verringerung der Harnsäurekonzentration im Serum von 20 bis 30 % im Vergleich zum Placeboarm. Die durchschnittliche Verringerung der Phosphorkonzentration im Serum betrug in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe etwa 10 % im Vergleich zum Placeboarm. Man nimmt an, dass diese Wirkungen mit einer erhöhten tubulären Ausscheidung in der Niere verbunden sind und nicht mit einer Veränderung der glomerulären Funktionen.
• -Die Wirksamkeit von Aubagio wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Ferner wurde die Wirksamkeit in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (TOPIC) ausgewertet, die mit Patienten mit MS im Frühstadium durchgeführt wurde (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis).
• +Die Wirksamkeit von Aubagio wurde in der Studie EFC6049/TEMSO nachgewiesen, in der die tägliche Verabreichung von Teriflunomid 7 mg und 14 mg an Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Ferner wurde die Wirksamkeit in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (TOPIC) ausgewertet, die mit Patienten mit MS im Frühstadium durchgeführt wurde (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis).
• -Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n = 366) oder 14 mg (n = 359) Teriflunomid oder Placebo (n = 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kriterien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei einem Teil der Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, oder mindestens zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n = 366) oder 14 mg (n = 359) Teriflunomid oder Placebo (n = 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kriterien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei einem Teil der Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, oder mindestens zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• - Aubagio 14 mg(N = Placebo(N = 363) Aubagio 14 mg ggü.
• - 358*) Placebo
• + Aubagio 14 mg(N = Placebo(N = 363) Aubagio 14 mg ggü.
• + 358*) Placebo
• -Zahl der Rückfälle pro Jahr: 0,369 0,539 RRa (KI 95 %): 0,69
• -angepasst (Hauptkriterium) (0,55; 0,85) 0,0005b
• -Patienten ohne Schub bis zur 56,5 % 45,6 % HRc (KI 95 %): 0,72
• -108. Woche (in %) (0,58; 0,90) 0,0030b
• -Wahrscheinlichkeit der 20,2 % 27,3 % HRc (KI 95 %): 0,70
• -Progression der Behinderung bis (0,51; 0,97) 0,0279b
• -zur 108. Woche
• +Zahl der Rückfälle pro Jahr: 0,369 0,539 RRa (KI 95 %): 0,69
• +angepasst (Hauptkriterium) (0,55; 0,85) 0,0005b
• +Patienten ohne Schub bis zur 56,5 % 45,6 % HRc (KI 95 %): 0,72
• +108. Woche (in %) (0,58; 0,90) 0,0030b
• +Wahrscheinlichkeit der 20,2 % 27,3 % HRc (KI 95 %): 0,70
• +Progression der Behinderung bis (0,51; 0,97) 0,0279b
• +zur 108. Woche
• -Krankheitsbelastung (ml) (CDM) 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95 %): 0,327
• -Durchschnittliche Entwicklung (0,059; 0,646)
• -(SD) bis zur 108. Woche im 0,0003b
• -Vergleich zum Ausgangswert
• -Anzahl der Gadolinium-aufnehmende 0,261 1,331 RRa (KI 95 %): 0,196
• -n T1-Läsionen im MRT in der 108. (0,120; 0,321)
• -Woche <0,0001b
• +Krankheitsbelastung (ml) (CDM) 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95 %): 0,327
• +Durchschnittliche Entwicklung (0,059; 0,646) 0,0003b
• +(SD) bis zur 108. Woche im
• +Vergleich zum Ausgangswert
• +Anzahl der Gadolinium-aufnehmend 0,261 1,331 RRa (KI 95 %): 0,196
• +en T1-Läsionen im MRT in der (0,120; 0,321)
• +108. Woche <0,0001b
• -Durchschnittliche Entwicklung 0,331 (1,012) 0,066 0,533 (1,063) 0,096 LSd durchschnittliche
• -(SD) bis zur 108. Woche im (0,009) (0,009) r Unterschied (SE)
• -Vergleich zum Ausgangswert im Vergleich zu
• -Durchschnittliche Entwicklung Placebo: -0,030
• -(SD) LS bis zur 108. Woche im (0,013) 0,0161b
• -Vergleich zum Ausgangswert
• +Durchschnittliche Entwicklung 0,331 (1,012) 0,533 (1,063) LSd durchschnittlicher
• +(SD) bis zur 108. Woche im Unterschied (SE) im
• +Vergleich zum Ausgangswert Vergleich zu Placebo:
• + -0,030 (0,013) 0,0161b
• +Durchschnittliche Entwicklung 0,066 (0,009) 0,096 (0,009)
• +(SD) LS bis zur 108. Woche im
• +Vergleich zum Ausgangswert
• -Risiko b p-Wert c Hazard Ratio d
• -Methode der kleinsten Quadrate
• -(Least Squares) SD: Standardabwei
• -chung (Standard Deviation) KI:
• -Konfidenzintervall
• +Risiko b p-Wert c Hazard Ratio
• +d Methode der kleinsten
• +Quadrate (Least Squares) SD:
• +Standardabweichung (Standard
• +Deviation) KI: Konfidenzinterval
• +l
• - 
• -Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Ein erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).
• -Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neuen MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.
• +Bei der TOPIC-Studie handelte es sich um eine placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Gabe von Teriflunomid 7 mg oder 14 mg einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 108 Wochen an Patienten mit MS im Anfangsstadium (d.h. mit einem ersten klinischen Ereignis) ausgewertet wurde. Ein erstes neurologisches Ereignis trat bei Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Randomisierung auf, d.h. zwei oder mehr T2-Läsionen mit einem Durchmesser von mindestens 3 mm, wie für MS charakteristisch. Der primäre Endpunkt war das verzögerte Eintreten eines zweiten klinischen Ereignisses (Rezidiv).
• +Insgesamt wurden 618 Patienten randomisiert, die entweder Teriflunomid 7 mg (n = 205) oder 14 mg (n = 216) oder Placebo (n = 197) erhielten. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 32,1 Jahre. Das Risiko eines zweiten klinischen Ereignisses im Verlauf von 2 Jahren oder einer neuen MRT-Läsion (neue Gd-anreichernde T1-Läsion oder neue T2-Läsion) war in den Gruppen, die Teriflunomid 7 mg und 14 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant geringer.
• -Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n = 61) oder 14 mg (n = 57) Teriflunomid oder Placebo (n = 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebo-Gruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0052).
• -Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3x wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts statistisch nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1 % ggü. 44,4 % (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p = 0,5953).
• -Kinder (im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• -Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, in der einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zu erreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochen hinweg untersucht wurden, an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle Patienten hatten mindestens ein Rezidiv in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Rezidive in den zwei der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei ausserplanmässigen Terminen aufgrund eines vermuteten Rezidivs vorgenommen. Patienten mit einem klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen T2-Läsionen oder grösser werdenden Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen in die unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Rezidiv nach der Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu einer hohen MRT-Aktivität als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da sie sowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die entscheidend für einen Wechsel in die unverblindete Verlängerungsstudie waren.
• -Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teriflunomid (n = 109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-Wert von ≤5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, die mittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid 488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Studie in die unverblindete Verlängerungsstudie aufgrund hoher MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der Placebo-Gruppe erfolgte als in der Teriflunomid-Gruppe (26 % unter Placebo, 13 % unter Teriflunomid).
• -Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs um 34 % im Vergleich zu Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p = 0,29) (Tabelle 2). In der im Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikos eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten Verringerung um 43 % im Vergleich zu Placebo (p = 0,04) (Tabelle 2).
• -Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer T2-Läsionen und grösser werdender Läsionen um 55 % (p = 0,0006) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1-Läsionen um 75 % (p <0,0001) (Tabelle 2).
• -Tabelle 2 – Klinische Ergebnisse und MRT- (Magnetresonanztomographie-)Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS
• - Aubagio (N = 109) Placebo (N = 57)
• +Die im MRT ausgewertete Wirkung von Teriflunomid wurde ausserdem im Rahmen einer Phase-II-Studie nachgewiesen. Insgesamt 179 Patienten erhielten 36 Wochen lang 7 mg (n = 61) oder 14 mg (n = 57) Teriflunomid oder Placebo (n = 61). Die durchschnittliche Anzahl der im Gehirn-MRT sichtbaren aktiven Einzelläsionen während der 36-wöchigen Behandlungsphase war bei den mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten geringer (0,98) als in der Placebo-Gruppe (2,69). Damit zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,0052).
• +Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3x wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts statistisch nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1 % ggü. 44,4 % (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p = 0,5953).
• +Kinder (im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• +Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, in der einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zu erreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochen hinweg untersucht wurden und an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle Patienten hatten mindestens ein Rezidiv in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Rezidive in den zwei der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei ausserplanmässigen Terminen aufgrund eines vermuteten Rezidivs vorgenommen. Patienten mit einem klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen T2-Läsionen oder grösser werdenden Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen in die unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Rezidiv nach der Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu einer hohen MRT-Aktivität als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da sie sowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die entscheidend für einen Wechsel in die unverblindete Verlängerungsstudie waren.
• +Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teriflunomid (n = 109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-Wert von ≤5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, die mittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid 488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Studie in die unverblindete Verlängerungsstudie aufgrund hoher MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der Placebo-Gruppe erfolgte als in der Teriflunomid-Gruppe (26 % unter Placebo, 13 % unter Teriflunomid).
• +Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs um 34 % im Vergleich zu Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p = 0,29) (Tabelle 2). In der im Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikos eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten Verringerung um 43 % im Vergleich zu Placebo (p = 0,04) (Tabelle 2).
• +Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer T2-Läsionen und grösser werdender Läsionen um 55 % (p = 0,0006) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1-Läsionen um 75 % (p <0,0001) (Tabelle 2).
• +Tabelle 2 – Klinische Ergebnisse und MRT- (Magnetresonanztomographie-)Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS
• + Aubagio (N = 109) Placebo (N = 57)
• - 
• -^ p ≥0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
• +^ p ≥0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, mit erhöhter Bioverfügbarkeit (~100 %).
• +Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, bei erhöhter Bioverfügbarkeit (~100 %).
• -Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: Sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• -Ausgehend von vorhersehbaren durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95 % der Konzentration im Steady State), und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24h, SS [CV%]) von 1070 (65,9) µg*h/ml.
• +Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: Sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• +Ausgehend von vorhersehbaren durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95 % der Konzentration im Steady State), und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24h, SS [CV%]) von 1070 (65,9) µg*h/ml.
• -Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99 %), wahrscheinlich an Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i. v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• +Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99 %), wahrscheinlich an Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i.v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• -Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, die N-Acetylierung und die Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Teriflunomid ist ein Substrat eines Efflux-Transporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1 % der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5 %) und den Urin (22,6 %) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Colestyramin werden zusätzlich 23,1 % ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i. v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• -Auswaschverfahren: Colestyramin und Aktivkohle
• -Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Teriflunomid ist ein Substrat eines Efflux-Transporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1 % der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5 %) und den Urin (22,6 %) ausgeschieden. Nach dem Verfahren zur beschleunigten Elimination mit Colestyramin werden zusätzlich 23,1 % ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i.v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• +Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle
• +Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die systemische Exposition nimmt nach jeweils einer Einzeldosis von 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid proportional zur Dosis zu.
• +Die systemische Exposition nimmt nach jeweils einer Einzeldosis von 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid proportional zur Dosis zu.
• -Basierend auf der PopPK-Analyse wurden bei gesunden Probanden und bei MS-Patienten mehrere Faktoren für intrinsische Variabilität identifiziert: Alter, Gewicht, Geschlecht (bei Frauen war die Clearance um 23 % geringer als bei Männern) sowie die Albumin- und Bilirubin-Konzentration. Dennoch haben diese Faktoren auf die Teriflunomid-Exposition nur eine begrenzte Auswirkung (≤31 %).
• +Basierend auf der PopPK-Analyse wurden bei gesunden Probanden und bei MS-Patienten mehrere Faktoren für intrinsische Variabilität identifiziert: Alter, Gewicht, Geschlecht (bei Frauen war die Clearance um 23 % geringer als bei Männern) sowie die Albumin- und Bilirubin-Konzentration. Dennoch haben diese Faktoren auf die Teriflunomid-Exposition nur eine begrenzte Auswirkung (≤31 %).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht >40 kg, die einmal pro Tag mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die mit demselben Dosierungsschema behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≤40 kg, die jeden zweiten Tag mit Teriflunomid 14 mg (basierend auf Simulationen) oder einmal pro Tag mit Teriflunomid 7 mg (basierend auf begrenzten klinischen Daten und Simulationen) behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die einmal am Tag mit 14 mg behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• -Leberfunktionsstörungen
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht >40 kg, die einmal pro Tag mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die mit demselben Dosierungsschema behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht ≤40 kg, die jeden zweiten Tag mit Teriflunomid 14 mg (basierend auf Simulationen) oder einmal pro Tag mit Teriflunomid 7 mg (basierend auf begrenzten klinischen Daten und Simulationen) behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die einmal am Tag mit 14 mg behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• +Leberinsuffizienz
• -Nierenfunktionsstörungen
• +Niereninsuffizienz
• -Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft zusammenhängt (Inhibition der DHO-DH). Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.
• -Kanzerogenität
• -Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Kanzerogenität erbracht.
• +Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft (Inhibition der DHO-DH) zusammenhängt. Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.
• +Karzinogenität
• +Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Karzinogenität erbracht.
• -Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u.a. Rückgang der Spermienzahl -12,5 %) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen. In Dosen, die im therapeutischen Bereich für den Menschen lagen, war Teriflunomid bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen.
• -Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie Tod in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.
• +Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u.a. Rückgang der Spermienzahl -12,5 %) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen. In Dosen, die im therapeutischen Bereich für den Menschen lagen, war Teriflunomid bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen.
• +Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.
• -Jungen Ratten wurde 7 Wochen lang, vom Abstillen bis zur Geschlechtsreife, oral Teriflunomid (0,3, 3 oder 6 mg/kg/Tag) verabreicht. Dabei wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die körperliche und neurologische Entwicklung, das Lernvermögen und das Gedächtnis, die Bewegungsaktivität, die sexuelle Entwicklung und die Fertilität festgestellt. Auswirkungen auf die hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter wurden bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Eine Abnahme der Immunantwort auf Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH), eine ausgeprägte Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG sowie ein deutlicher Anstieg der B-Lymphozytenzahl wurden ebenfalls bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in der Milz (erhöhte Hämatopoese sowie eine sehr geringfügige Verringerung der lymphoiden Hyperplasie), den Mesenterial- und Mandibularlymphknoten und den Peyer-Plaques (geringfügige Verringerung der Keimfollikel) traten bei ≥3 mg/kg/Tag auf. Zum Ende der achtwöchigen Erholungsphase hatten sich alle Ergebnisse teilweise oder vollständig umgekehrt. Die Auswirkungen entsprachen im Allgemeinen denen in früheren Studien an erwachsenen Ratten, mit einer Ausnahme: Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt. Die Plasmaexposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkung bei juvenilen Ratten (0,3 mg/kg/Tag) war niedriger als bei Kindern bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• +Jungen Ratten wurde 7 Wochen lang, vom Abstillen bis zur Geschlechtsreife, oral Teriflunomid (0,3, 3 oder 6 mg/kg/Tag) verabreicht. Dabei wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die körperliche und neurologische Entwicklung, das Lernvermögen und das Gedächtnis, die Bewegungsaktivität, die sexuelle Entwicklung und die Fertilität festgestellt. Auswirkungen auf die hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter wurden bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Eine Abnahme der Immunantwort auf Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH), eine ausgeprägte Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG sowie ein deutlicher Anstieg der B-Lymphozytenzahl wurden ebenfalls bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in der Milz (erhöhte Hämatopoese sowie eine sehr geringfügige Verringerung der lymphoiden Hyperplasie), den Mesenterial- und Mandibularlymphknoten und den Peyer-Plaques (geringfügige Verringerung der Keimfollikel) traten bei ≥3 mg/kg/Tag auf. Zum Ende der achtwöchigen Erholungsphase hatten sich alle Ergebnisse teilweise oder vollständig umgekehrt. Die Auswirkungen entsprachen im Allgemeinen denen in früheren Studien an erwachsenen Ratten, mit einer Ausnahme: Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt. Die Plasmaexposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkung bei juvenilen Ratten (0,3 mg/kg/Tag) war niedriger als bei Kindern bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• -Bei Raumtemperatur lagern (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur lagern (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +
• -Juli 2025.
• +Januar 2026