• -Wirkstoff: Rivastigmin.
• +Wirkstoff: Rivastigminum.
• -Transdermale Pflaster
• -Rivastigmin-Acino 4.6 mg/24 h: Pflaster von 4.6 cm² enthält 6,9 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 4.6 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «RIV-TDS 4.6 mg/24 h».
• -Rivastigmin-Acino 9.5 mg/24 h: Pflaster von 9,2 cm² enthält 13,8 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 9.5 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «RIV-TDS 9.5 mg/24 h».
• +Transdermales Pflaster
• +Rivastigmin-Acino 4,6 mg/24 h. Pflaster von 4,6 cm² enthält 6,9 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 4,6 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «RIV-TDS 4,6 mg/24 h».
• +Rivastigmin-Acino 9,5 mg/24 h. Pflaster von 9,2 cm² enthält 13,8 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut: 9,5 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «RIV-TDS 9,5 mg/24 h».
• -Rivastigmin-Acino 4.6 mg/24 h 6.9 mg 4.6 mg
• -Rivastigmin-Acino 9.5 mg/24 h 13.8 mg 9.5 mg
• +Rivastigmin-Acino 4,6 mg/24 h 6,9 mg 4,6 mg
• +Rivastigmin-Acino 9,5 mg/24 h 13,8 mg 9,5 mg
• -Initiale Dosis und Titration zur wirksamen Dosis: Die Behandlung wird mit dem Rivastigmin-Acino transdermalen Pflaster 4.6 mg/24 h 1x/d begonnen.
• -Erhaltungsdosis: Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Rivastigmin-Acino transdermales Pflaster 9.5 mg/24 h erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• +Initiale Dosis und Titration zur wirksamen Dosis
• +Die Behandlung wird mit dem Rivastigmin-Acino transdermalen Pflaster 4,6 mg/24 h 1x/d begonnen.
• +Erhaltungsdosis
• +Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert wurde, auf Rivastigmin-Acino transdermales Pflaster 9,5 mg/24 h erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht.
• -Falls während der Behandlung unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten und/oder sich vorbestehende extrapyramidale Symptome (z.B. Tremor) verstärken, sollte die Behandlung vorübergehend gestoppt werden, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind. Die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Rivastigmin-Acino transdermalen Pflaster 4.6 mg/24 h begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.
• +Falls während der Behandlung unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten und/oder sich vorbestehende extrapyramidale Symptome (z.B. Tremor) verstärken, sollte die Behandlung vorübergehend gestoppt werden, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind. Die Behandlung mit dem transdermalen Pflaster kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung wieder mit dem Rivastigmin-Acino transdermalen Pflaster 4,6 mg/24 h begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut tolerierte Dosierung reduziert werden.
• --Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4.6 mg/24 h umgestellt werden.
• --Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4.6 mg/24 h umgestellt werden.
• --Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 9.5 mg/24 h umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg/d nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4.6 mg/24 h empfohlen.
• --Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 9.5 mg/24 h umgestellt werden.
• -Nach der Umstellung auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4.6 mg/24 h sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 9.5 mg/24 h erhöht werden.
• +-Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4,6 mg/24 h umgestellt werden.
• +-Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4,6 mg/24 h umgestellt werden.
• +-Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 9,5 mg/24 h umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg/d nicht stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4,6 mg/24 h empfohlen.
• +-Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 9,5 mg/24 h umgestellt werden.
• +Nach der Umstellung auf Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4,6 mg/24 h sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von Rivastigmin-Acino transdermalem Pflaster 9,5 mg/24 h erhöht werden.
• -Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Rivastigmin-Acino 4.6 mg/24 h transdermalen Pflaster wieder aufgenommen werden.
• +Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu, vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist, sollte sie mit dem Rivastigmin-Acino 4,6 mg/24 h transdermalen Pflaster wieder aufgenommen werden.
• --Patienten mit einer Prädisposition für Harnverhalt oder für Krampfanfälle, da Cholinomimetika zu einer Exazerbation dieser Erkrankungen führen können;,
• +-Patienten mit einer Prädisposition für Harnverhalt oder für Krampfanfälle, da Cholinomimetika zu einer Exazerbation dieser Erkrankungen führen können;
• -Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der Applikationsstelle grösser ist als die Pflaster Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt (z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Pflasters nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der Applikationsstelle grösser ist als die Pflaster Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt (z.B. vergrössertes Erythem, Ödem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Pflasters nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalem Pflaster behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Rivastigmin Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten. Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die aktive Substanz erhielten.
• +Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Rivastigmin 9,5 mg/24 h transdermalen Pflaster behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die Rivastigmin Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten. Nausea und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die aktive Substanz erhielten.
• -«Sehr häufig»(≥1/10), «häufig»(≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten»(≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48 wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter Rivastigmin transdermalem Pflaster in verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24−48 wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter Rivastigmin transdermalem Pflaster in verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.
• -Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, Somnolenz, psychomotorische Hyperaktivität.
• +Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, Somnolenz*, psychomotorische Hyperaktivität.
• -Gelegentlich: Magenulzera, gastrointestinale Blutungen (z.B.
• -hämorrhagische Duodenitis).
• +Gelegentlich: Magenulzera, gastrointestinale Blutungen (z.B. hämorrhagische Duodenitis).
• -Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem, Pruritus oder Ödem an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Asthenie.
• +Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem**, Pruritus** oder Ödem an der Applikationsstelle**, Müdigkeit, Asthenie.
• +* In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Rivastigmin 9,5 mg/24 h bei chinesischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde Somnolenz als «häufig» angegeben.
• +** In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Rivastigmin 9,5 mg/24 h bei japanischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurden Erythem an der Applikationsstelle, Ödem an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle und Kontaktdermatitis als «sehr häufig» angegeben.
• +
• -Sehr häufig: Sturz (11.8 %), Erythem (10.8%).
• +Sehr häufig: Sturz (11,8 %), Erythem (10,8%).
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während einer prospektiven open-label 76-wöchigen Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Rivastigmin transdermalem Pflaster beobachtet:
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während einer prospektiven open-label
• +76-wöchigen Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Rivastigmin transdermalem Pflaster beobachtet:
• -Hautirritation
• -In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie wurden bei jedem Termin die Hautreaktionen anhand einer Hautirritationsskala gemessen, auf der das Ausmass von Erythem, Ödem, Abschuppung, Fissuren, Pruritus und Schmerzen/Stechen/Brennen an der Applikationsstelle gemessen wurde. Das am häufigsten beobachtete Symptom war eine Hautrötung, die in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle innerhalb von 24 h abklang. In der 24-wöchigen Doppelblindstudie waren die häufigsten Symptome auf der Hautirritationsskala unter Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflastern ein sehr leichtes (21.8%), leichtes (12.5%) oder mittelgradiges (6.5%) Erythem sowie sehr leichter (11.9%), leichter (7.3%) oder mittelgradiger (5.0%) Pruritus. Die am häufigsten beobachteten schweren Symptome unter Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflastern waren Pruritus (1.7%) und Erythem (1.1%). Die meisten Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 2.4% der Patienten in der Gruppe unter Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflastern zum vorzeitigen Abbruch.
• +Tabelle 1 zeigt die häufigsten Unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Studienabbruch einer 48-wöchigen doppelblinden Studie geführt haben.
• +Tabelle 1
• + Proportion der häufigsten unerwünschten Wirkungen, welche zu einem Studienabbruch geführt haben
• +Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h
• +Total untersuchte Patienten 283
• +Total (%) Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die zu Studienabbruch führten 12,7
• +Erbrechen 0,4
• +Pruritus an der Applikationsstelle 1,1
• +Aggression 1,1
• +
• +Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit den Rivastigmin Pflastern bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl Patienten in %).
• +Tabelle 2
• + Anzahl Patienten (in %) mit Unerwünschten Wirkungen während der 48-wöchigen Behandlungsphase (≥3% in mindestens einer Behandlungsgruppe)
• + Kumulativ* Woche 0 bis 48 (DB Phase) Woche 0 bis 24 (DB Phase) Woche >24 bis 48 (DB Phase)
• + Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h
• +Total Patienten 283 283 246
• +Total Patienten mit unerwünschten Wirkungen (%) 68 55 40
• +Nausea 5 4 2
• +Erbrechen 5 3 2
• +Sturz 6 4 3
• +Gewichtsverlust** 3 1 2
• +Erytheme an der Applikationsstelle 6 5 2
• +Verminderter Appetit 3 2 <1
• +Diarrhö 5 4 <1
• +Harnweginfektion 4 3 2
• +Agitation 5 3 2
• +Depression 5 3 2
• +Schwindel 1 <1 <1
• +Pruritus an der Applikationsstelle 4 3 1
• +Kopfschmerzen 4 4 <1
• +Insomnia 3 1 2
• +Bauchschmerzen 1 1 <1
• +Ängstlichkeit 3 2 1
• +Hypertonie 3 2 1
• +Inkontinenz 2 1 <1
• +Psychomotorische Hyperaktivität 3 3 1
• +Aggression 3 3 1
• +
• +* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt.
• +** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn.
• +In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Rivastigmin 9,5 mg/24 h transdermalem Pflaster waren Erythem (4,6%) und Pruritus (2,8%). Diese Prozentzahlen nahmen mit der Zeit (>24 Wochen) ab: Erythem (1,6%) und Pruritus (1,2%).
• +Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1,1% der Patienten zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2,4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
• +Ein direkter Vergleich von der Häufigkeit der Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo- kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv- kontrollierten 48wöchigen klinischen Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.
• -Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Rivastigmin Kapseln und oraler Lösung bisher beobachtet worden (ein Auftreten unter Rivastigmin transdermalen Pflaster ist damit ebenfalls möglich):
• +Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor, Albträume*.
• +* In Placebo-kontrollierten Studien mit der oralen Lösung wurden Albträume mit der Frequenz «häufig» rapportiert.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Rivastigmin Kapseln und oraler Lösung bisher beobachtet worden (ein Auftreten unter Rivastigmin transdermalen Pflastern ist damit ebenfalls möglich):
• -In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2.3% der mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4.9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8.4%.
• -Fälle von Hautreizungen wurden separat auf einer vom Ermittler bewerteten Hautirritationsskala erfasst. Wenn Hautreizungen beobachtet wurden, waren sie vorwiegend mild oder mittelstark ausgeprägt. Als schwer wurden Hautreizungen bewertet bei ≤2.2% der mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelten Patienten in einer doppelblinden, kontrollierten Studie und bei ≤3.7% der mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelten Patienten in einer doppelblinden kontrollierten Studie bei japanischen Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2,3% der mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4,9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8,4%.
• +Fälle von Hautreizungen wurden separat auf einer vom Ermittler bewerteten Hautirritationsskala erfasst. Wenn Hautreizungen beobachtet wurden, waren sie vorwiegend mild oder mittelstark ausgeprägt. Als schwer wurden Hautreizungen bewertet bei ≤2,2% der mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelten Patienten in einer doppelblinden, kontrollierten Studie und bei ≤3,7% der mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelten Patienten in einer doppelblinden kontrollierten Studie bei japanischen Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3.4 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle Rivastigmin transdermalen Pflaster zu entfernen und in den folgenden 24 h keine weiteren Pflaster zu applizieren. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Andere unerwünschten Wirkungen sollten, falls notwendig, symptomatisch behandelt werden.
• -Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial wird Atropinsulfat 0.03 mg/kg i.v. empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.
• +Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3,4 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle Rivastigmin-Acino transdermalen Pflaster zu entfernen und in den folgenden 24 h keine weiteren Pflaster zu applizieren. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Andere unerwünschten Wirkungen sollten, falls notwendig, symptomatisch behandelt werden.
• +Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial wird Atropinsulfat 0,03 mg/kg i.v. empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.
• -Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2x6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2x6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• +Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3,0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1,5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3,6 h an.
• +Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von
• +2 x 6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2 x 6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• -Die Wirksamkeit von Rivastigmin transdermalen Pflastern bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie und während der anschliessenden „open-label extension“-Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie.
• +Die Wirksamkeit von Rivastigmin transdermalen Pflastern bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie und während der anschliessenden «open-label extension»-Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie.
• -Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1
• - Rivastigmin Pflaster 9.5 mg/24 h Rivastigmin Kapsel 12 mg/d Placebo
• -ITT-LOCF Population n = 251 n = 256 n = 282
• +Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10−20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3
• + Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Rivastigmin Kapsel 12 mg/d Placebo
• +ITT-LOCF Population n=251 n=256 n=282
• -Mittlere Baseline ± Standardabweichung (SD) 27.0 ±10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
• -p-Wert versus Placebo 0.005*1 0.003*1
• +Mittlere Baseline ± Standardabweichung (SD) 27,0 ±10,3 27,9 ± 9,4 28,6 ± 9,9
• +Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -0,6 ± 6,4 -0,6 ± 6,2 1,0 ± 6,8
• +p-Wert versus Placebo 0,005*1 0,003*1
• -Mittlerer Wert ± SD 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
• -p-Wert versus Placebo 0.010*2 0.009*2
• +Mittlerer Wert ± SD 3,9 ± 1,20 3,9 ± 1,25 4,2 ± 1,26
• +p-Wert versus Placebo 0,010*2 0,009*2
• -Mittlere Baseline ± SD 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
• -p-Wert versus Placebo 0.013*1 0.039*1
• -NPI-12 (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• -Mittlere Baseline ± SD 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• -p-Wert versus Placebo 0.7441 0.5121
• -MMSE (n = 250) (n = 256) (n = 281)
• -Mittlere Baseline ± SD 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• -p-Wert versus Placebo < 0.001*2 0.002*2
• -Ten Point Clock Test (n = 245) (n = 246) (n = 269)
• -Mittlere Baseline ± SD 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• -p-Wert versus Placebo 0.0792 0.1522
• -Trail Making Test - A (n = 241) (n =2 40) (n = 258)
• -Mittlere Baseline ± SD 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• -p-Wert versus Placebo < 0.001*1 < 0.001*1
• -NPI caregiver distress (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• -Mittlere Baseline ± SD 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• -Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• -p-Wert versus Placebo 0.9931 0.7561
• +Mittlere Baseline ± SD 50,1 ± 16,3 49,3 ± 15,8 49,2 ± 16,0
• +Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -0,1 ± 9,1 -0,5 ± 9,5 -2,3 ± 9,4
• +p-Wert versus Placebo 0,013*1 0,039*1
• +NPI-12 (n=248) (n=253) (n=281)
• +Mittlere Baseline ± SD 13,9 ± 14,1 15,1 ± 14,1 14,9 ± 15,7
• +Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -1,7 ± 11,5 -2,2 ± 11,9 -1,7 ± 13,8
• +p-Wert versus Placebo 0,7441 0,5121
• +MMSE (n=250) (n=256) (n=281)
• +Mittlere Baseline ± SD 16,7 ± 3,0 16,4 ± 3,0 16,4 ± 3,0
• +Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD 1,1 ± 3,3 0,8 ± 3,2 0,0 ± 3,5
• +p-Wert versus Placebo < 0,001*2 0,002*2
• +Ten Point Clock Test (n=245) (n=246) (n=269)
• +Mittlere Baseline ± SD 4,5 ± 3,6 4,4 ± 3,6 4,3 ± 3,6
• +Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD 0,1 ± 3,1 0,2 ± 2,9 -0,1 ± 3,2
• +p-Wert versus Placebo 0,0792 0,1522
• +Trail Making Test - A (n=241) (n=240) (n=258)
• +Mittlere Baseline ± SD 183,3 ± 85,5 177,2 ± 86,2 178,3 ± 85,6
• +Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -12,3 ± 55,1 -9,8 ± 66,1 7,7 ± 56,6
• +p-Wert versus Placebo <0,001*1 <0,001*1
• +NPI caregiver distress (n=248) (n=253) (n=281)
• +Mittlere Baseline ± SD 7,4 ± 7,1 8,2 ± 7,6 7,8 ± 7,7
• +Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD -1,0 ± 5,5 -1,1 ± 6,6 -1,1 ± 6,3
• +p-Wert versus Placebo 0,9931 0,7561
• -* p≤0.05 versus Placebo
• -ITT Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
• +* p ≤0,05 versus Placebo.
• +ITT Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
• -In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17.4 % der mit Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflaster, 19.0 % der mit Rivastigmin Kapseln (12 mg/d) und 10.5 % der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen auf die Behandlung (vergl. Tabelle 2). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAScog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.
• -Tabelle 2
• +In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17,4% der mit Rivastigmin 9,5 mg/24 h transdermalen Pflastern, 19,0% der mit Rivastigmin Kapseln (12 mg/d) und 10,5% der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen auf die Behandlung (vergl. Tabelle 2). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAScog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.
• +Tabelle 4
• - Rivastigmin Pflaster 9.5 mg/24 h Rivastigmin 12 mg/d Placebo
• -Verbesserung um mind. 4 Punkte im ADAS-Cog ohne Verschlechterung im ADCS-CGIC und ADCS-ADL 17.4* 19.0** 10.5
• + Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Rivastigmin Kapsel 12 mg/d Placebo
• +Verbesserung um mind. 4 Punkte im ADAS-Cog ohne Verschlechterung im ADCS-CGIC und ADCS-ADL 17,4* 19,0** 10,5
• -*p<0.05, **p<0.01 versus Placebo
• +* p <0,05, **p <0,01 versus Placebo.
• +Ähnliche Ergebnisse wurden mit Rivastigmin 9,5 mg/24 h in separat durchgeführten kontrollierten Studien bei chinesischen und japanischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet.
• -Rivastigmin wird aus den Rivastigmin-Acino transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Pflaster-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalem Pflaster bis zum Rivastigmin 9.5 mg/ 24 h transdermalem Pflaster beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalen Pflaster war die AUC von Rivastigmin beim Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflaster 2.6x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für das Pflaster im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab das Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermale Pflaster eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• -In einer Einzel-Dosis-Studie, in der Rivastigmin transdermale Pflaster direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49% für AUC0-24 h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24 h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• -Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Korrelation zwischen der Arzneimittelexposition im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 65 kg wären die Steady-State-Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg ungefähr doppelt so hoch, während sie bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg ungefähr halb so hoch wären. Die Auswirkungen der Arzneimittelkonzentrationen auf das Körpergewicht legen nahe, dass Patienten mit einem sehr tiefen Körpergewicht während Dosissteigerungen sorgfältig beobachtet werden sollten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Rivastigmin wird aus den Rivastigmin transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0,5−1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10−16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h-Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Pflaster-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Rivastigmin 4,6 mg/24 h transdermalen Pflaster bis zum Rivastigmin 9,5 mg/ 24 h transdermalen Pflaster beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Rivastigmin 4,6 mg/24 h transdermalen Pflaster war die AUC von Rivastigmin beim Rivastigmin 9,5 mg/24 h transdermalen Pflaster 2,6 x grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel ((Cmax-Cmin)/Cavg), lag für das Pflaster im Bereich von 0,57 bzw. 0,77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3,96 bei 6 mg/d bzw. 4,15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab das Rivastigmin 9,5 mg/24 h transdermale Pflaster eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2x/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• +In einer Einzel-Dosis-Studie, in der Rivastigmin transdermales Pflaster direkt mit der oralen Verabreichung verglichen wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49% für AUC0-24 h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24 h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und 73%.
• +Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Korrelation zwischen der Arzneimittelexposition im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von
• +65 kg wären die Steady-State-Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg ungefähr doppelt so hoch, während sie bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg ungefähr halb so hoch wären. Die Auswirkungen der Arzneimittelkonzentrationen auf das Körpergewicht legen nahe, dass Patienten mit einem sehr tiefen Körpergewicht während Dosissteigerungen sorgfältig beobachtet werden sollten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP266-90) war am grössten, wenn das Rivastigmin transdermale Pflaster am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.
• +Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP266-90) war am grössten, wenn das Rivastigmin transdermale Pflaster am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20−30% geringer sind.
• -Rivastigmin ist schwach an Plasmaproteine gebunden (ungefähr zu 40%). Es passiert die Blut-Hirn-Schranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.
• +Rivastigmin ist schwach an Plasmaproteine gebunden (ungefähr zu 40%). Es passiert die Blut-Hirn-Schranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1,8−2,7 l/kg.
• -Rivastigmin wird rasch und fast vollständig mit einer Halbwertszeit im Plasma von ungefähr 3.4 h nach Entfernung des transdermalen Pflasters metabolisiert. Die Elimination war durch die Absorptionsrate limitiert (Flip-Flop-Kinetik), was die längere t½ nach transdermalem Pflaster (3.4 h) versus diejenigen nach oraler oder intravenöser Administration (1.4-1.7 h) erklärt. Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut. In vitro zeigt dieser Metabolit nur eine minimale Hemmung der Acetylcholinesterase (<10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v. Dies passt zur nichtlinearen, überproportionalen, auf der Sättigung der Elimination beruhenden Pharmakokinetik von Rivastigmin.
• -Das Verhältnis vom Metabolit zur Ausgangssubstanz (AUC∞) betrug ungefähr 0.7 nach transdermalem Pflaster versus 3.5 nach oraler Verabreichung. Dies zeigt, dass der Wirkstoff nach dermaler Applikation viel weniger metabolisiert wird. Nach Applikation eines transdermalen Pflasters wird weniger NAP226-90 gebildet. Dies beruht wahrscheinlich auf dem Fehlen des präsystemischen Metabolismus (hepatischer First-Pass-Effekt).
• +Rivastigmin wird rasch und fast vollständig mit einer Halbwertszeit im Plasma von ungefähr 3,4 h nach Entfernung des transdermalen Pflasters metabolisiert. Die Elimination war durch die Absorptionsrate limitiert (Flip-Flop-Kinetik), was die längere t½ nach transdermalem Pflaster (3,4 h) versus diejenigen nach oraler oder intravenöser Administration (1,4−1,7 h) erklärt. Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut. In vitro zeigt dieser Metabolit nur eine minimale Hemmung der Acetylcholinesterase (<10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0,2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2,7 mg i.v. Dies passt zur nichtlinearen, überproportionalen, auf der Sättigung der Elimination beruhenden Pharmakokinetik von Rivastigmin.
• +Das Verhältnis vom Metabolit zur Ausgangssubstanz (AUC∞) betrug ungefähr 0,7 nach transdermalem Pflaster versus 3,5 nach oraler Verabreichung. Dies zeigt, dass der Wirkstoff nach dermaler Applikation viel weniger metabolisiert wird. Nach Applikation eines transdermalen Pflasters wird weniger NAP226-90 gebildet. Dies beruht wahrscheinlich auf dem Fehlen des präsystemischen Metabolismus (hepatischer First-Pass-Effekt).
• -Es ist keine Studie mit Rivastigmin transdermalen Pflastern bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child-Pugh-Score 5-6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7-9) (insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60-65% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es ist keine Studie mit Rivastigmin transdermalen Pflastern bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child-Pugh-Score 5−6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7−9) (insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60−65% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von in vivo-Tests (Genmutation, primärer DNS-Schaden, Chromosomenschäden) als nicht mutagen. In Tests zur Erfassung chromosomaler Schäden in vitro fand sich in sehr hohen Dosen eine leichte Erhöhung der Anzahl Zellen mit chromosomalen Aberrationen. Da aber im aussagekräftigeren in vivo-Chromosomenaberrationstest keine Hinweise auf eine klastogene Aktivität gefunden werden konnten, ist anzunehmen, dass die in vitro-Befunde falsch positiv sind. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.
• +Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von in vivo-Tests (Genmutation, primärer DNS-Schaden, Chromosomenschäden) als nicht mutagen. In Tests zur Erfassung chromosomaler Schäden in vitro fand sich in sehr hohen Dosen eine leichte Erhöhung der Anzahl Zellen mit chromosomalen Aberrationen. Da aber im aussagekräftigeren in vivo-Chromosomenaberrationstest keine Hinweise auf eine klastogene Aktivität gefunden werden konnten, ist anzunehmen, dass die in vitro-Befunde falsch positiv sind. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem in vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.
• -Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).. Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• +Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2,3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1,1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• -Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch und wurden als nicht-sensibilisierend eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»). Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster wirkten im Bühler-Test in vivo nicht sensibilisierend.
• +Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch und wurden als nicht-sensibilisierend eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
• +Rivastigmin-Acino transdermales Pflaster bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
• -Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 4.6 mg/24 h: 30 Beutel (B)
• -Rivastigmin-Acino transdermale Pflaster 9.5 mg/24 h: 30, 60 Beutel (B)
• +Rivastigmin-Acino transdermales Pflaster 4,6 mg/24 h: 30 Beutel. [B]
• +Rivastigmin-Acino transdermales Pflaster 9,5 mg/24 h: 30, 60 Beutel. [B]
• -Mai 2015
• +August 2016