• -Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Hypromellose 2208, Hypromellose 2910, Magnesiumstearat, Sucrose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Macrogol 400, Sucrose-Palmitinsäureester, Ascorbinsäure, Povidon, Polydextrose, Maltitol-Lösung, Poloxamer 188, tribasisches Calciumphosphat, Color.: E171 , E172.
• +Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Hypromellose 2208, Hypromellose 2910, Magnesiumstearat, Sucrose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Macrogol 400, Sucrose-Palmitinsäureester, Ascorbinsäure, Povidon, Polydextrose, Maltitol-Lösung, Poloxamer 188, tribasisches Calciumphosphat, Color.: E171, E172.
• -·Frauen, bei welchen der postmenopausale Status nicht gesichert ist (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»)
• -·Bestehendes, vorausgegangenes oder vermutetes Mammakarzinom
• -·Bestehende, vorausgegangene oder vermutete estrogenabhängige prämaligne oder maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom)
• -·Unbehandelte Endometriumhyperplasie
• -·Nicht abgeklärte Genitalblutungen
• -·Bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder retinale Venenthrombose)
• -·Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfakt, Schlaganfall)
• -·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Ereignisse, z.B. bekannte thrombophile Störungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel)
• -·Akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange sich die Leberwerte nicht normalisiert haben
• -·Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren
• -·Porphyrie
• -·Schwere Hypertriglyzeridämie
• -·Schwangerschaft und Stillzeit
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe
• +·Frauen, bei welchen der postmenopausale Status nicht gesichert ist (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +·Bestehendes, vorausgegangenes oder vermutetes Mammakarzinom.
• +·Bestehende, vorausgegangene oder vermutete estrogenabhängige prämaligne oder maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom).
• +·Unbehandelte Endometriumhyperplasie.
• +·Nicht abgeklärte Genitalblutungen.
• +·Bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder retinale Venenthrombose).
• +·Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfakt, Schlaganfall).
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Ereignisse, z.B. bekannte thrombophile Störungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel).
• +·Akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange sich die Leberwerte nicht normalisiert haben.
• +·Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren.
• +·Porphyrie.
• +·Schwere Hypertriglyzeridämie.
• +·Schwangerschaft und Stillzeit.
• +·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe.
• -·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht darauf
• -·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• -·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• -·plötzliche Hörstörungen
• -·signifikanter Anstieg des Blutdrucks
• -·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
• -·Schwangerschaft
• +·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht darauf.
• +·Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen.
• +·Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust.
• +·Plötzliche Hörstörungen.
• +·Signifikanter Anstieg des Blutdrucks.
• +·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion.
• +·Schwangerschaft.
• -·Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z.B. Mammakarzinom bei Verwandten ersten Grades
• -·Benigne Brustveränderungen
• -·Endometriumhyperplasie in der Anamnese
• -·Leiomyome des Uterus oder Endometriose
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen
• -·Hypertonie
• -·Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
• -·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• -·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)
• -·Cholelithiasis
• -·Systemischer Lupus erythematosus
• -·Epilepsie
• -·Asthma
• -·Otosklerose
• +·Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z.B. Mammakarzinom bei Verwandten ersten Grades.
• +·Benigne Brustveränderungen.
• +·Endometriumhyperplasie in der Anamnese.
• +·Leiomyome des Uterus oder Endometriose.
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen.
• +·Hypertonie.
• +·Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen.
• +·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung.
• +·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom).
• +·Cholelithiasis.
• +·Systemischer Lupus erythematosus.
• +·Epilepsie.
• +·Asthma.
• +·Otosklerose.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt (sowohl bei einer Estrogen-Monotherapie als auch unter einer Estrogen/Gestagen-Kombination). Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie (zu Details der Studien siehe Abschnitt «Koronare Herzkrankheit») zeigte unter einer Monotherapie mit konjugierten Estrogenen (CE) während einer Beobachtungsdauer von durchschnittlich 6.8 Jahren keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos (HR 0.77 [CI 0.59-1.01]). Unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen (CE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) zeigte sich nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko betrug 1.24 (95% CI 1.02-1.50).
• -Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66, [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40].
• -Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• +Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt (sowohl bei einer Estrogen-Monotherapie als auch unter einer Estrogen/Gestagen-Kombination). Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• +Die Women's Health Initiative (WHI) Studie (zu Details der Studien siehe Abschnitt «Koronare Herzkrankheit») zeigte unter einer Monotherapie mit konjugierten Estrogenen (CE) während einer Beobachtungsdauer von durchschnittlich 6.8 Jahren keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos (Hazard Ratio [HR] 0.77 [CI 0.59-1.01]). Unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen (CE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) zeigte sich nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe (HR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]).
• +Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1.66, [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (RR 1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40].
• +Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -In der WHI Studie, einer grossen, prospektiven, Placebo-kontrollierten, randomisierten Studie an insgesamt mehr als 27000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), war im Estrogen-Monotherapie-Arm kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75–1.12]). Bei den mit einer kombinierten HRT aus oralen konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelten Frauen fand sich nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 5.2 Jahren ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1.24 [95% CI 1.0-1.54]). Das Risiko nahm einerseits mit zunehmendem Abstand zur Menopause zu und war andererseits im ersten Jahr nach Beginn der kombinierten HRT am höchsten (RR 1.81 [95% CI 1.09-3.01]).
• +In der WHI Studie, einer grossen, prospektiven, Placebo-kontrollierten, randomisierten Studie an insgesamt mehr als 27'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), war im Estrogen-Monotherapie-Arm kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Bei den mit einer kombinierten HRT aus oralen konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelten Frauen fand sich nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 5.2 Jahren ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1.24 [95% CI 1.0-1.54]). Das Risiko nahm einerseits mit zunehmendem Abstand zur Menopause zu und war andererseits im ersten Jahr nach Beginn der kombinierten HRT am höchsten (RR 1.81 [95% CI 1.09-3.01]).
• -Eine Behandlung mit Estrogenen ist mit einem bis zu 1.5-fachen Anstieg des Risikos eines ischämischen Schlaganfalls verbunden. In der WHI-Studie war das zerebrovaskuläre Risiko sowohl unter Estrogen-Monotherapie (RR 1.39 [95% CI 1.10–1.77]) als auch unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie (RR 1.31 [95% CI 1.02–1.68]) erhöht. Unter der Estrogen-Monotherapie betrug die absolute Risikoerhöhung 3 zusätzliche Fälle pro 1000 Anwenderinnen.
• +Eine Behandlung mit Estrogenen ist mit einem bis zu 1.5-fachen Anstieg des Risikos eines ischämischen Schlaganfalls verbunden. In der WHI-Studie war das zerebrovaskuläre Risiko sowohl unter Estrogen-Monotherapie (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]) als auch unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie (RR 1.31 [95% CI 1.02-1.68]) erhöht. Unter der Estrogen-Monotherapie betrug die absolute Risikoerhöhung 3 zusätzliche Fälle pro 1'000 Anwenderinnen.
• -Es ist derzeit nicht bekannt, in wie weit diese Befunde auf eine Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen übertragbar sind. In den Phase III-Studien mit Duavive lag die Inzidenzrate von transienten ischämischen Attacken bei 0.25 pro 1000 Frauenjahre (95% CI 0.00-1.17), jene manifester zerebrovaskulärer Insulte bei 0.43 pro 1000 Frauenjahre (95% CI 0.00-1.50). Unter Placebo fanden sich während des zweijährigen Beobachtungszeitraums keine solchen zerebrovaskulären Ereignisse.
• +Es ist derzeit nicht bekannt, in wie weit diese Befunde auf eine Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen übertragbar sind. In den Phase III-Studien mit Duavive lag die Inzidenzrate von transienten ischämischen Attacken bei 0.25 pro 1'000 Frauenjahre (95% CI 0.00-1.17), jene manifester zerebrovaskulärer Insulte bei 0.43 pro 1'000 Frauenjahre (95% CI 0.00-1.50). Unter Placebo fanden sich während des zweijährigen Beobachtungszeitraums keine solchen zerebrovaskulären Ereignisse.
• -In einer Studie mit Bazedoxifen (20 mg) zur Behandlung der Osteoporose wurde für die mit Bazedoxifen behandelten Frauen ein erhöhtes Risiko für eine VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und retinale Venenthrombose) gezeigt. Die höchste VTE-Rate wurde während des ersten Behandlungsjahres beobachtet: 4.64 in der Gruppe mit Bazedoxifen und 1.73 in der Placebogruppe (relatives Risiko 2.69). Die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre nach 3 Jahren betrug in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.86 und in der Placebogruppe 1.76 (relatives Risiko 1.63). Die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre nach 5 Jahren betrug in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.34 und in der Placebogruppe 1.56 (relatives Risiko 1,50). Nach 7 Jahren betrug die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.06 und in der Placebogruppe 1.36 (relatives Risiko 1.51).
• -Auch eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2-3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Im Estrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell, aber statistisch nicht signifikant erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1.47 [95% CI 0.87–2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70–2.55]. Hingegen betrug die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT (orale konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat [MPA]) behandelten Frauen 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39–3.25).
• +In einer Studie mit Bazedoxifen (20 mg) zur Behandlung der Osteoporose wurde für die mit Bazedoxifen behandelten Frauen ein erhöhtes Risiko für eine VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und retinale Venenthrombose) gezeigt. Die höchste VTE-Rate wurde während des ersten Behandlungsjahres beobachtet: 4.64 in der Gruppe mit Bazedoxifen und 1.73 in der Placebogruppe (relatives Risiko 2.69). Die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre nach 3 Jahren betrug in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.86 und in der Placebogruppe 1.76 (relatives Risiko 1.63). Die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre nach 5 Jahren betrug in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.34 und in der Placebogruppe 1.56 (relatives Risiko 1.50). Nach 7 Jahren betrug die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.06 und in der Placebogruppe 1.36 (relatives Risiko 1.51).
• +Auch eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2-3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Im Estrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell, aber statistisch nicht signifikant erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Hingegen betrug die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT (orale konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat [MPA]) behandelten Frauen 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Zudem wurden 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Für konjugierte Estrogene allein betrug das relative Risiko für wahrscheinliche Demenz gegenüber Placebo 1.49 (95% CI 0.83-2.66), das absolute Risiko 37 vs. 25 Fälle pro 10'000 Frauenjahre. Für die kombinierte HRT war das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21–3.48].
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Zudem wurden 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Für konjugierte Estrogene allein betrug das relative Risiko für wahrscheinliche Demenz gegenüber Placebo 1.49 (95% CI 0.83-2.66), das absolute Risiko 37 vs. 25 Fälle pro 10'000 Frauenjahre. Für die kombinierte HRT war das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]).
• -·Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyzeridämie (insbesondere hereditäre Formen) sollten während einer Behandlung mit Estrogenen engmaschig überwacht werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Estrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyceride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht
• -·CE/Bazedoxifen wurde bei Frauen mit Baseline-Triglyceridspiegeln >300 mg/dl (>3.4 mmol/l) nicht untersucht. In klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu zwei Jahren kam es unter Duavive zu einem Anstieg der Serumtriglyzerid-Konzentration um etwa 16% nach 12 Monaten und ca. 20% nach 24 Monaten im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung.
• -·Estrogene werden bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt metabolisiert. Bei Frauen mit cholestatischem Ikterus im Zusammenhang mit einer Anwendung von Estrogenen oder während einer Schwangerschaft in der Anamnese ist Vorsicht geboten; bei erneutem Auftreten sollte Duavive abgesetzt werden.
• -·Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollte eine Normalisierung der Leberfunktionswerte abgewartet werden (ca. nach 6 Monaten), bevor Präparate wie Duavive angewendet werden.
• +·Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyzeridämie (insbesondere hereditäre Formen) sollten während einer Behandlung mit Estrogenen engmaschig überwacht werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Estrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyceride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht. CE/Bazedoxifen wurde bei Frauen mit Baseline-Triglyceridspiegeln >300 mg/dl (>3.4 mmol/l) nicht untersucht. In klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu zwei Jahren kam es unter Duavive zu einem Anstieg der Serumtriglyzerid-Konzentration um etwa 16% nach 12 Monaten und ca. 20% nach 24 Monaten im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung.
• +·Estrogene werden bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt metabolisiert. Bei Frauen mit cholestatischem Ikterus im Zusammenhang mit einer Anwendung von Estrogenen oder während einer Schwangerschaft in der Anamnese ist Vorsicht geboten; bei erneutem Auftreten sollte Duavive abgesetzt werden. Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollte eine Normalisierung der Leberfunktionswerte abgewartet werden (ca. nach 6 Monaten), bevor Präparate wie Duavive angewendet werden.
• -Mit dem Kombinationspräparat wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Nachstehend sind die Ergebnisse aus Interaktionsstudien mit Bazedoxifen oder konjugierten Estrogenen zusammengefasst.
• -In klinischen Interaktionsstudien wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bazedoxifen und den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Atorvastatin, Azithromycin, Ibuprofen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Aluminium und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazidums hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen.
• -Bazedoxifen wird stark an Plasmaproteine gebunden. In vitro wurde weder die Proteinbindung von Diazepam, Digoxin oder Warfarin durch Bazedoxifen verändert, noch hatten diese Substanzen einen Einfluss auf die Proteinbindung von Bazedoxifen.
• -Arzneimittelinteraktionen zwischen Bazedoxifen und Warfarin, Digoxin oder Diazepam durch Veränderungen der Proteinbindung sind daher unwahrscheinlich.
• -Da nicht untersucht wurde, ob Cholestyramin die Absorbtion und/oder den enterohepatischen Kreislauf von Bazodoxifen reduziert, ist eine gleichzeitige Verabreichung von Cholestyramin (oder anderen Anionenaustauscherharzen) und Duavive nicht empfohlen.
• +In einer klinischen Studie (mit Gabe einer Einzeldosis von CE 0.45 mg/Bazedoxifen 20 mg) hatte die wiederholte Verabreichung von 200 mg Itraconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, nur geringe (und klinisch vermutlich nicht relevante) Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen (Erhöhung der Exposition um 40%). Der Wirkmechanismus für diese Reaktion ist nicht bekannt.
• +In weiteren klinischen Interaktionsstudien wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bazedoxifen und den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Atorvastatin, Azithromycin, Ibuprofen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Aluminium und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazidums hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen.
• +Bazedoxifen wird stark an Plasmaproteine gebunden. In vitro wurde weder die Proteinbindung von Diazepam, Digoxin oder Warfarin durch Bazedoxifen verändert, noch hatten diese Substanzen einen Einfluss auf die Proteinbindung von Bazedoxifen. Arzneimittelinteraktionen zwischen Bazedoxifen und Warfarin, Digoxin oder Diazepam durch Veränderungen der Proteinbindung sind daher unwahrscheinlich.
• +Da nicht untersucht wurde, ob Cholestyramin die Absorption und/oder den enterohepatischen Kreislauf von Bazodoxifen reduziert, ist eine gleichzeitige Verabreichung von Cholestyramin (oder anderen Anionenaustauscherharzen) und Duavive nicht empfohlen.
• +In einer publizierten in vitro-Studie fanden sich Hinweise auf eine Interaktion an den folgenden Transportern: p-Gp, BRCP, MRP und OATP. Die Inhibition wurde allerdings erst bei hohen Konzentrationen (d.h. deutlich höher als die therapeutischen Konzentrationen) beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
• +
• -Der Metabolismus von Estrogenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen beschleunigt werden, die metabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind. Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus von Estrogenen eine Abschwächung der Wirkung sowie Blutungsunregelmässigkeiten bewirken.
• -Inhibitoren von CYP3A4 wie Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Estrogenen erhöhen und entsprechende unerwünschte Wirkungen verursachen.
• +Estrogene werden unter Beteiligung von Cytochrom P450-Enzymen (insbesondere CYP3A4) metabolisiert. Der Metabolismus von Estrogenen kann daher durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen beschleunigt werden, die metabolisierende Enzyme induzieren. Zu diesen Substanzen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind. Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus von Estrogenen eine Abschwächung der Wirkung sowie Blutungsunregelmässigkeiten bewirken.
• +In einer klinischen Studie hatte die wiederholte Verabreichung von 200 mg Itraconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, bei Gabe einer Einzeldosis von CE 0.45 mg/Bazedoxifen 20 mg, nur minimale Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von CE (Anstieg des Gesamt-Estrons um 9% und des Gesamt-Equilins um 5%).
• -Die Sicherheit von konjugierten Estrogenen (CE)/Bazedoxifen wurde in fünf randomisierten Phase-3-Studien an insgesamt 4'868 postmenopausalen Frauen untersucht. Von diesen Frauen wurden 1'585 mit Duavive 0.45 mg/20 mg, 1583 mit Duavive 0.625 mg/20 mg und 1'241 mit Placebo behandelt. Die Langzeitexposition gegenüber CE/Bazedoxifen wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren untersucht; 3'322 Patientinnen waren mindestens 1 Jahr lang gegenüber CE/Bazedoxifen exponiert, 1'999 Patientinnen während 2 Jahren.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, die in placebokontrollierten klinischen Studien mit Duavive (n=3'168) beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000.
• -Infektionen
• +Die Sicherheit von konjugierten Estrogenen (CE)/Bazedoxifen wurde in fünf randomisierten Phase-3-Studien an insgesamt 4'868 postmenopausalen Frauen untersucht. Von diesen Frauen wurden 1'585 mit Duavive 0.45 mg/20 mg, 1'583 mit Duavive 0.625 mg/20 mg und 1'241 mit Placebo behandelt. Die Langzeitexposition gegenüber CE/Bazedoxifen wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren untersucht; 3'322 Patientinnen waren mindestens 1 Jahr lang gegenüber CE/Bazedoxifen exponiert, 1'999 Patientinnen während 2 Jahren.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, die in placebokontrollierten klinischen Studien mit Duavive (n=3'168) beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystem
• -Herz/Gefässe
• +Herz- und Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Leber und Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -ATC-Code: G03CX
• +ATC-Code: G03CC07
• -CE/Bazedoxifen vereint CE mit dem selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulator (SERM) Bazedoxifen. CE und Bazedoxifen wirken über Bindung und Aktivierung der beiden Estrogenrezeptoren (α und β). Die CE-Komponente setzt sich aus mehreren Estrogenen zusammen, die eine gewebeselektive agonistische Aktivität am Estrogenrezeptor aufweisen. Bazedoxifen zeigt – abhängig vom Zielgewebe - sowohl gewebeselektive agonistische als auch antagonistische Aktivität am Estrogenrezeptor. Die Kombination eines SERM mit einem oder mehreren Estrogenen (Bazedoxifen/CE) wirkt als gewebeselektiver Estrogenkomplex (TSEC).
• +CE/Bazedoxifen vereint CE mit dem selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulator (SERM) Bazedoxifen. CE und Bazedoxifen wirken über Bindung und Aktivierung der beiden Estrogenrezeptoren (α und β). Die CE-Komponente setzt sich aus mehreren Estrogenen zusammen, die eine gewebeselektive agonistische Aktivität am Estrogenrezeptor aufweisen. Bazedoxifen zeigt - abhängig vom Zielgewebe - sowohl gewebeselektive agonistische als auch antagonistische Aktivität am Estrogenrezeptor. Die Kombination eines SERM mit einem oder mehreren Estrogenen (Bazedoxifen/CE) wirkt als gewebeselektiver Estrogenkomplex (TSEC).
• -In die pivotale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, 2:2:1 randomisierte 12-wöchige Studie zur Wirksamkeit von CE/Bazedoxifen bei vasomotorischen Symptomen (SMART 2) wurden n=318 postmenopausale Frauen (mittleres Alter = 53 Jahre) eingeschlossen, welche mindestens 50 mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche aufwiesen. Die Patientinnen erhielten 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen, 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen oder Placebo. Für beide Dosierungen konnte sowohl nach 4 Wochen als auch nach 12 Wochen eine signifikante Reduktion der Anzahl und der Stärke der Hitzewallungen im Vergleich zu Placebo gezeigt werden (p<0.001). Nach 12 Wochen hatte die Zahl der Hitzewallungen unter 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifenum durchschnittlich 7.63 pro Tag, unter 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen um 8.05 pro Tag abgenommen gegenüber einer Abnahme um 4.9 pro Tag unter Placebo.
• +In die pivotale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, 2:2:1 randomisierte 12-wöchige Studie zur Wirksamkeit von CE/Bazedoxifen bei vasomotorischen Symptomen (SMART 2) wurden n=318 postmenopausale Frauen (mittleres Alter = 53 Jahre) eingeschlossen, welche mindestens 50 mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche aufwiesen. Die Patientinnen erhielten 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen, 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen oder Placebo. Für beide Dosierungen konnte sowohl nach 4 Wochen als auch nach 12 Wochen eine signifikante Reduktion der Anzahl und der Stärke der Hitzewallungen im Vergleich zu Placebo gezeigt werden (p<0.001). Nach 12 Wochen hatte die Zahl der Hitzewallungen unter 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen um durchschnittlich 7.63 pro Tag, unter 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen um 8.05 pro Tag abgenommen gegenüber einer Abnahme um 4.9 pro Tag unter Placebo.
• -In der Studie SMART 3, einer 12-wöchigen Studie, wurde ausserdem die Wirksamkeit von Duavive zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Symptome einer vulvovaginalen Atrophie an insgesamt 652 postmenopausalen Frauen (mittleres Alter = 56 Jahre) untersucht. Die Patientinnen erhielten entweder Placebo (n = 108), 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen (n = 225), 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen (n = 221) oder 20 mg Bazedoxifen (n = 110). Die Studien zeigten hinsichtlich des Anteils der Oberflächen- und Parabasalzellen des vaginalen Reifeindex für beide Dosierungen von CE/Bazedoxifen statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo. Auch hier wurden die Befunde durch jene der Studie SMART 1 bestätigt.
• +In der Studie SMART 3, einer 12-wöchigen Studie, wurde ausserdem die Wirksamkeit von Duavive zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Symptome einer vulvovaginalen Atrophie an insgesamt 652 postmenopausalen Frauen (mittleres Alter = 56 Jahre) untersucht. Die Patientinnen erhielten entweder Placebo (n=108), 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen (n=225), 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen (n=221) oder 20 mg Bazedoxifen (n=110). Die Studien zeigten hinsichtlich des Anteils der Oberflächen- und Parabasalzellen des vaginalen Reifeindex für beide Dosierungen von CE/Bazedoxifen statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo. Auch hier wurden die Befunde durch jene der Studie SMART 1 bestätigt.
• -Nach Gabe einer einzelnen Dosis CE/Bazedoxifen wurden maximale Plasmakonzentrationen von 6.9 ng/ml mit einer tmax von rund 2 Stunden erreicht. Steady-State-Konzentrationen wurden bei einmal täglicher Verabreichung in der zweiten Woche erreicht. Die AUC im Steady State betrug 71 ng*h/ml. Nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax von Bazedoxifen unverändert, die AUC jedoch um etwa 25% erhöht.
• +Nach Gabe einer einzelnen Dosis CE/Bazedoxifen wurden maximale Plasmakonzentrationen von 6.9 ng/ml mit einer tmax von rund 2 h erreicht. Steady-State-Konzentrationen wurden bei einmal täglicher Verabreichung in der zweiten Woche erreicht. Die AUC im Steady State betrug 71 ng*h/ml. Nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax von Bazedoxifen unverändert, die AUC jedoch um etwa 25% erhöht.
• -Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 3 mg Bazedoxifen allein beträgt das Verteilungsvolumen 14.7 ± 3.9 l/kg. Bazedoxifen wird in vitro stark an Plasmaproteine gebunden (98%-99%), bindet aber nicht an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG).
• +Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 3 mg Bazedoxifen allein beträgt das Verteilungsvolumen 14.7±3.9 l/kg. Bazedoxifen wird in vitro stark an Plasmaproteine gebunden (98%-99%), bindet aber nicht an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG).
• -Bazedoxifen wird extensiv metabolisiert. Wichtigster Stoffwechselweg für Bazedoxifen ist die Glukuronidierung, wobei Bazedoxifen-5-Glukuronid den wichtigsten Metaboliten darstellt. Der Anteil von unverändertem Bazedoxifen an der Gesamtkonzentration von Muttersubstanz und Glucuronid-Metaboliten im Plasma beträgt nur etwa 10%. Es zeigte sich nur eine geringe durch das Cytochrom-P450 vermittelte Metabolisierung.
• +Bazedoxifen wird extensiv metabolisiert. Wichtigster Stoffwechselweg für Bazedoxifen ist die Glukuronidierung, wobei Bazedoxifen-5-Glukuronid den wichtigsten Metaboliten darstellt. Der Anteil von unverändertem Bazedoxifen an der Gesamtkonzentration von Muttersubstanz und Glucuronid-Metaboliten im Plasma beträgt nur etwa 10%. Es zeigte sich nur eine geringe durch Cytochrom-P450 vermittelte Metabolisierung.
• -Die Elimination von Bazedoxifen erfolgt überwiegend über die Faezes, nur weniger als 1% werden mit dem Urin ausgeschieden. Die apparente orale Clearance von Bazedoxifen beträgt rund 4 bis 5 l/h/kg. Nach Gabe einer Einzeldosis CE/Bazedoxifen wird Bazedoxifen mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Stunden eliminiert. Bazedoxifen unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Die Elimination von Bazedoxifen erfolgt überwiegend über die Faezes, nur weniger als 1% werden mit dem Urin ausgeschieden. Die apparente orale Clearance von Bazedoxifen beträgt rund 4-5 l/h/kg. Nach Gabe einer Einzeldosis CE/Bazedoxifen wird Bazedoxifen mit einer Halbwertszeit von etwa 30 h eliminiert. Bazedoxifen unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Konjugierte Estrogene sind wasserlöslich und werden nach Freisetzung aus der Arzneimittelformulierung gut aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert, und es ist zu erwarten, dass sie einem First pass-Metabolismus unterliegen. Im Steady State wurden die maximalen Östron-Plasmaspiegel nach ca. 6.5 Stunden erreicht und betrugen unter einer Dosierung von 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen 2.6 ng/ml. Die AUC lag bei 35 ng*h/ml.
• +Konjugierte Estrogene sind wasserlöslich und werden nach Freisetzung aus der Arzneimittelformulierung gut aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert, und es ist zu erwarten, dass sie einem First pass-Metabolismus unterliegen. Im Steady State wurden die maximalen Östron-Plasmaspiegel nach ca. 6.5 h erreicht und betrugen unter einer Dosierung von 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen 2.6 ng/ml. Die AUC lag bei 35 ng*h/ml.
• -17β-Östradiol, Östron und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 17 Stunden. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +17β-Östradiol, Östron und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 17 h. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde zwischen Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A (n=6), B (n=6) und C (n=6)) und Frauen mit normaler Leberfunktion (n=18) verglichen. Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten im Durchschnitt eine Zunahme der AUC auf das 4.3-Fache im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde zwischen Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A (n=6), B (n=6) und C (n=6)) und Frauen mit normaler Leberfunktion (n=18) verglichen. Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten im Durchschnitt eine Erhöhung der AUC auf das 4.3-Fache im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +Body Mass Index (BMI)
• +In einer klinischen Studie (n=24) zeigte der BMI keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber CE oder Bazedoxifen.
• +
• -In einer 18-monatigen Studie zur Wirksamkeit auf die Knochen älterer ovarektomierter Cynomolgus-Affen wurden Nierenzellkarzinome beobachtet. Diese Tumoren werden als spontane Nierenzellkarzinome angesehen, die bekanntermassen bei älteren nicht-menschlichen Primaten auftreten und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant sind. Bazedoxifen resultierte nach oraler Verabreichung an Affen in den Dosierungen 0, 0.2, 0.5, 1, 5 oder 25 mg/kg/Tag in 0.5- bis 16.3fachen Expositionsverhältnissen sowie in Dosisverhältnissen von ungefähr dem 0,2- bis 24-Fachen der klinischen Dosis von 20 mg bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m2).
• -Bei einer Standard-Batterie von Mutagenesetests inklusive bakteriellem In-vitro-Rückmutationstest, In-vitro- Vorwärtsmutationstest an Säugetierzellen am Thymidinkinase-(TK+/-)-Locus in L5178Y-Lymphomzellen der Maus, In-vitro-Chromosomenaberrationstest an Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen sowie In-vivo-Micronucleus-Test an Mäusen, erwies sich Bazedoxifen als nicht genotoxisch oder mutagen.
• +In einer 18-monatigen Studie zur Wirksamkeit auf die Knochen älterer ovarektomierter Cynomolgus-Affen wurden Nierenzellkarzinome beobachtet. Diese Tumoren werden als spontane Nierenzellkarzinome angesehen, die bekanntermassen bei älteren nicht-menschlichen Primaten auftreten und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant sind. Bazedoxifen resultierte nach oraler Verabreichung an Affen in den Dosierungen 0, 0.2, 0.5, 1, 5 oder 25 mg/kg/Tag in 0.5- bis 16.3-fachen Expositionsverhältnissen sowie in Dosisverhältnissen von ungefähr dem 0.2- bis 24-Fachen der klinischen Dosis von 20 mg bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m2).
• +Bei einer Standard-Batterie von Mutagenesetests inklusive bakteriellem In-vitro-Rückmutationstest, In-vitro-Vorwärtsmutationstest an Säugetierzellen am Thymidinkinase-(TK+/-)-Locus in L5178Y-Lymphomzellen der Maus, In-vitro-Chromosomenaberrationstest an Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen sowie In-vivo-Micronucleus-Test an Mäusen, erwies sich Bazedoxifen als nicht genotoxisch oder mutagen.
• -In Studien mit Bazedoxifen an Kaninchen traten unter maternal toxischen Dosen von ≥0.5 mg/kg/Tag (entspricht dem 1.5-Fachen der Exposition beim Menschen) Aborte sowie eine erhöhte Inzidenz von fötalen Anomalien des Herzens (Ventrikelseptumdefekt) und des Skelettsystems (verzögerte Ossifikation, deformierte oder falsch ausgerichtete Knochen, insbesondere an Wirbelsäule und Schädel) auf. Die Behandlung von Ratten mit Bazedoxifen in maternal toxischen Dosen ≥1 mg/kg/Tag (entspricht dem ≥ 0.4-Fachen der Exposition beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche) resultierte in einer verminderten Anzahl lebender Föten und/oder vermindertem Körpergewicht der Föten. Fötale Entwicklungsanomalien wurden nicht beobachtet.
• +In Studien mit Bazedoxifen an Kaninchen traten unter maternal toxischen Dosen von ≥0.5 mg/kg/Tag (entspricht dem 1.5-Fachen der Exposition beim Menschen) Aborte sowie eine erhöhte Inzidenz von fötalen Anomalien des Herzens (Ventrikelseptumdefekt) und des Skelettsystems (verzögerte Ossifikation, deformierte oder falsch ausgerichtete Knochen, insbesondere an Wirbelsäule und Schädel) auf. Die Behandlung von Ratten mit Bazedoxifen in maternal toxischen Dosen ≥1 mg/kg/Tag (entspricht dem ≥0.4-Fachen der Exposition beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche) resultierte in einer verminderten Anzahl lebender Föten und/oder vermindertem Körpergewicht der Föten. Fötale Entwicklungsanomalien wurden nicht beobachtet.
• -0.45 mg/20 mg: Blisterpackungen zu 28 Tabletten [B]
• -0.625 mg/20 mg: Blisterpackungen zu 28 Tabletten [B]
• +0.45 mg/20 mg: Blisterpackungen zu 28 Tabletten [B].
• +0.625 mg/20 mg: Blisterpackungen zu 28 Tabletten [B].
• -November 2013.
• -LLD V010
• +September 2016.
• +LLD V011