• -Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-hostdisease (GvHD).
• +Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-host-disease (GvHD).
• -Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen von Ciqorin zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. In solchen Fällen soll eine Initialdosis von 10 bis 12.5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von der täglichen oralen Erhaltungsdosis, die vor dem Absetzen ausreichend war. Zur Behandlung einer schwachen, chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen zu verabreichen.
• +Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. In solchen Fällen soll eine Initialdosis von 10 bis 12.5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von der täglichen oralen Erhaltungsdosis, die vor dem Absetzen ausreichend war. Zur Behandlung einer schwachen, chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen von Ciclosporin zu verabreichen.
• -Erfahrungen mit Ciclosporin in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die Ciclosporin in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höheren Dosen pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
• +Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit Ciclosporin in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die Ciclosporin in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höheren Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
• -Nach Beginn einer Ciqorin-Behandlung sollten Patienten nicht ohne angemessene Überwachung von Ciclosporin-Blutspiegel, Serum-Kreatininspiegel und Blutdruckwerte auf eine andere Ciclosporin-Formulierung umgestellt werden.
• +Nach Beginn einer Ciqorin-Behandlung sollten Patienten nicht ohne angemessene Überwachung von Ciclosporin-Blutspiegel, Serum-Kreatininspiegel und Blutdruckwerte auf eine andere Ciclosporin-Formulierung umgestellt werden, da diese eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit aufweisen kann.
• -Ciclosporin kann die Blutspiegel von Begleitmedikationen, die Substrate des P Glycoproteins (Pgp) sind, wie beispielsweise Aliskiren, erhöhen (s. «Interaktionen»).
• +Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glycoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»).
• -Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ferner ein Hemmer des CYP3A4 und des P-Glycoproteins (Pgp/multidrug efflux transporter). Es kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder Pgp sind, erhöhen.
• +Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Hemmer des CYP3A4 und ein hochpotenter Hemmer des P-Glycoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp sind, erhöhen.
• -Ciclosporin ist ein hochpotenter Pgp-Inhibitor und kann die Blutspiegel von Begleitmedikationen, die Substrate des Pgp sind, wie beispielsweise Aliskiren, erhöhen. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren war die Cmax von Aliskiren etwa 2,5-fach und die AUC etwa 5-fach erhöht. Dagegen war das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren ist Vorsicht geboten .
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «Firstpass»-Effektes verursacht. Wenn nichtsteroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «Firstpass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
• -Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statinen) und Etoposid herabsetzen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
• +Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Etoposid, Aliskiren, Bosentan oder Dabigatran herabsetzen.
• -In pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Bosentan die Ciclosporin-Spiegel um rund 35% vermindern kann, und umgekehrt die Bosentan-Exposition rund 2-fach erhöht ist. Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin führte zu 2-fach erhöhter Ambrisentan-Exposition und zu 10% höherer Ciclosporin-Exposition.
• +In pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Bosentan die Ciclosporin-Spiegel um rund 35% vermindern kann, und umgekehrt die Bosentan-Exposition rund 2-fach erhöht ist.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren erhöht sich die Konzentration Cmax des Aliskiren um das 2.5-fache und die AUC um das 5-fache. Jedoch wird dabei das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran etexilat und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin führte zu 2-fach erhöhter Ambrisentan-Exposition und zu 10% höherer Ciclosporin-Exposition.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «Firstpass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Ciqorin erhalten.
• +Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Ciqorin erhalten.
• -Selten: thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotischthrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom).
• +Selten: thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom).
• +Selten: Pankreatitis.
• +
• -Selten: Pankreatitis.
• -Selten: Muskelschwäche, Myopathie.
• +Selten: Muskelschwäche, Myopathie, Gliederschmerzen.
• -Ciclosporin (auch unter der Bezeichnung Ciclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen – inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Encephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-hostdisease (GvHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion – sowie Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt. Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder der frühen G1-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.
• +Ciclosporin (auch unter der Bezeichnung Ciclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen – inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Encephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease (GvHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion – sowie Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt. Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder der frühen G1-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.
• -Die Resultate verschiedener Studien haben gezeigt, dass eine Kontrolle der Ciclosporin-AUC-Kurve während der ersten 4 h nach der Dosierung (AUC) eine genauere Voraussage über die Exposition von Ciclosporin ergibt als die Kontrolle des Wertes zum Zeitpunkt der Verabreichung der Dosis (C0-Messungen).
• -Die Resultate weiterer Studien zeigen, dass eine einzige Kontrolle 2 h nach Dosiseinnahme (C2-Messung) mit der AUC bei Transplantationspatienten gut korreliert.
• +Die Resultate verschiedener Studien haben gezeigt, dass eine Kontrolle der Ciclosporin-AUC-Kurve während der ersten 4 h nach der Dosierung (AUC0–4) eine genauere Voraussage über die Exposition von Ciclosporin ergibt als die Kontrolle des Wertes zum Zeitpunkt der Verabreichung der Dosis (C0-Messungen).
• +Die Resultate weiterer Studien zeigen, dass eine einzige Kontrolle 2 h nach Dosiseinnahme (C2-Messung) mit der AUC0–4 bei Transplantationspatienten gut korreliert.
• -April 2013.
• -Interne Versionsnummer: 1.6
• +Februar 2015.
• +Interne Versionsnummer: 2.2