• -Wirkstoff: Rifaximinum.
• +Wirkstoff: Rifaximinum
• -Xifaxan 550 mg ist zur Verminderung des Wiederauftretens von Episoden einer manifesten hepatischen Enzephalopathie bei Patienten ≥18 Jahren mit hepatischer Zirrhose indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In der Pivotal-Studie haben 91% der Patienten begleitend Lactulose angewendet. Unterschiede in der Wirksamkeit von Xifaxan bei Patienten, die keine Lactulose einnahmen, konnten nicht evaluiert werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Xifaxan 550 mg ist, zur Verminderung des Wiederauftretens von Episoden einer manifesten hepatischen Enzephalopathie bei Patienten ≥ 18 Jahren mit hepatischer Zirrhose indiziert (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +In der Pivotal-Studie haben 91% der Patienten begleitend Lactulose angewendet. Unterschiede in der Wirksamkeit von Xifaxan bei Patienten, die keine Lactulose einnahmen, konnten nicht evaluiert werden (siehe „Eigenschaften/Wirkungen").
• -Der klinische Nutzen wurde in einer kontrollierten Studie nachgewiesen, in der die Probanden über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden. Bei einer Behandlung über 6 Monate hinaus sollte der Nutzen gegenüber den Risiken individuell abgewogen werden, einschliesslich des Progressionsrisikos der hepatischen Dysfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Der klinische Nutzen wurde in einer kontrollierten Studie nachgewiesen, in der die Probanden über einen Zeitraum von 6 Monaten behandelt wurden. Bei einer Behandlung über 6 Monate hinaus sollte der Nutzen gegenüber den Risiken individuell abgewogen werden, einschliesslich des Progressionsrisikos der hepatischen Dysfunktion (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, sowie „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Auch wenn eine Änderung der Dosierung nicht vorgesehen ist, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sowie bei Patienten mit einem MELD (Model for End-Stage Liver Disease) Score >25 Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Auch wenn eine Änderung der Dosierung nicht vorgesehen ist, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sowie bei Patienten mit einem MELD (Model for End-Stage Liver Disease) Score > 25 Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Auch wenn eine Änderung der Dosierung nicht vorgesehen ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Auch wenn eine Änderung der Dosierung nicht vorgesehen ist, ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde in klinischen Studien eine höhere systemische Rifaximin Exposition gezeigt. Patienten mit einem MELD (Model for End-Stage Liver Disease) Score >25 wurden aus der Pivotal-Studie (RFHE3001) ausgeschlossen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sowie bei Patienten mit einem MELD Score >25 ist Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Aufgrund der Wirkung auf die Darmflora kann nach der Anwendung von Rifaximin die Wirksamkeit oraler östrogenhaltiger Kontrazeptiva vermindert sein. Über derartige Wechselwirkungen wurde jedoch nicht häufig berichtet. Es wird empfohlen, zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden, insbesondere dann, wenn der Östrogengehalt der oralen Kontrazeptiva unter 50 µg liegt (siehe auch «Interaktionen»).
• +Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde in klinischen Studien eine höhere systemische Rifaximin Exposition gezeigt. Patienten mit einem MELD (Model for End-Stage Liver Disease) Score > 25 wurden aus der Pivotal-Studie (RFHE3001) ausgeschlossen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sowie bei Patienten mit einem MELD Score > 25 ist Vorsicht bei der Anwendung geboten (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Aufgrund der Wirkung auf die Darmflora kann nach der Anwendung von Rifaximin die Wirksamkeit oraler östrogenhaltiger Kontrazeptiva vermindert sein. Über derartige Wechselwirkungen wurde jedoch nicht häufig berichtet. Es wird empfohlen, zusätzliche empfängnisverhütende Massnahmen anzuwenden, insbesondere dann, wenn der Östrogengehalt der oralen Kontrazeptiva unter 50 µg liegt (siehe auch „Interaktionen“).
• -Klinische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Rifaximin die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten nicht signifikant beeinträchtigt. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann aufgrund der im Verhältnis zu gesunden Probanden erhöhten systemischen Exposition jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Rifaximin die Exposition begleitend angewendeter CYP3A4-Substrate (z.B. Warfarin, Antiepileptika, Antiarrhythmika) vermindert.
• +Klinische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Rifaximin die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten nicht signifikant beeinträchtigt.Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann aufgrund der im Verhältnis zu gesunden Probanden erhöhten systemischen Exposition jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass Rifaximin die Exposition begleitend angewendeter CYP3A4-Substrate (z.B. Warfarin, Antieptileptika, Antiarrhythmika) vermindert.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten einen vorübergehenden Effekt auf Ossifikation und Skelettveränderungen am Fötus (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien zeigten einen vorübergehenden Effekt auf Ossifikation und Skelettveränderungen am Fötus (siehe „Präklinische Daten“).
• -In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den in RFHE3001 mit Rifaximin behandelten Patienten mit einer Inzidenz von ≥5% auftraten, und die mit einer höheren Inzidenz als Placebo (≥1%) auftraten.
• -Tabelle 1: In RFHE3001 bei ≥5% der mit Rifaximin behandelten Patienten und mit einer höheren Inzidenz als Placebo aufgetretene Nebenwirkungen
• -MedDRA Systemorganklasse Ereignis Placebo N=159 Rifaximin N=140
• +In der folgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen aufgeführt, die bei den in RFHE3001 mit Rifaximin behandelten Patienten mit einer Inzidenz von ≥ 5 % auftraten, und die mit einer höheren Inzidenz als Placebo (≥ 1%) auftraten.
• +Tabelle 1: In RFHE3001 bei ≥ 5% der mit Rifaximin behandelten Patienten und mit einer höheren Inzidenz als Placebo aufgetretene Nebenwirkungen
• +MedDRA Systemorganklasse Ereignis Placebo N = 159 Rifaximin N = 140
• -Arthralgie 4 2,5 9 6,4
• + Arthralgie 4 2,5 9 6,4
• -Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); Sehr selten (<1/10'000).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000)Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und Infestationen Clostridien-Infektion, Harnwegsinfektion, Candidiasis Pneumonie, Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis
• +Infektionen und Infestationen Clostridien-Infektion, Harnwegsinfektion, Candidiasis Pneumonie, Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie, Hyperkaliämie Dehydratation
• -Psychiatrische Störungen Depression Verwirrtheitszustand, Angstgefühl, Hypersomnie, Insomnie
• -Störungen des Nervensystems Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Gleichgewichtsstörungen, Amnesie, Konvulsion, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypästhesie, Gedächtnisstörungen
• -Funktionsstörungen der Gefässe Hitzewallungen Hypertonie, Hypotonie
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Dyspnoe Pleuraerguss Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
• -Gastrointestinale Störungen Schmerzen im Oberbauch, abdominale Aufblähung, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Aszites Bauchschmerzen, Ösophagusvarizenblutung, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden Obstipation
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschläge, Pruritus
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Muskelkrämpfe, Arthralgie Myalgie Rückenschmerz
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Dysurie, Pollakisurie Proteinurie
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie, Hyperkaliämie Dehydratation
• +Psychiatrische Störungen Depression Verwirrtheitszustand, Angstgefühl, Hypersomnie, Insomnie
• +Störungen des Nervensystems Schwindelgefühl, Kopfschmerzen Gleichgewichtsstörungen, Amnesie, Konvulsion, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypästhesie, Gedächtnisstörungen
• +Funktionsstörungen der Gefässe Hitzewallungen Hypertonie, Hypotonie
• +Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Dyspnoe Pleuraerguss Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
• +Gastrointestinale Störungen Schmerzen im Oberbauch, abdominale Aufblähung, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Aszites Bauchschmerzen, Ösophagusvarizenblutung, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden Obstipation
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschläge, Pruritus
• +Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Muskelkrämpfe, Arthralgie Myalgie Rückenschmerz
• +Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege Dysurie, Pollakisurie Proteinurie
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sturz Kontusionen, Schmerzen während/nach Eingriffen
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sturz Kontusionen, Schmerzen während/nach Eingriffen
• +Die Häufigkeit dieser Reaktionen ist nicht bekannt (kann auf Grund der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• +
• -Störungen des Immunsystems Anaphylaktische ReaktionenAngioödemeHypersensitivität
• -Funktionsstörungen der Gefässe PräsynkopeSynkope
• +Störungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktionen Angioödeme Hypersensitivität
• +Funktionsstörungen der Gefässe Präsynkope Synkope
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes DermatitisEkzem
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Dermatitis Ekzem
• -ATC-Code: A07AA11
• -Xifaxan 550 mg enthält Rifaximin (4-Desoxy-4′-methylpyrido[1′,2′-1,2]imidazo-[5,4-c]rifamycin SV) in der polymorphen Form α.
• +Xifaxan 550 mg enthält Rifaximin (4-Desoxy-4′-methylpyrido[1′,2′-1,2]imidazo-[5,4-c]rifamycin SV) in der polymorphen Form a.
• +ATC-Code: A07AA11.
• -Rifaximin ist ein antibakterielles Mittel, das nicht resorbiert wird. Mit Invitro-Tests lässt sich die Sensitivität oder Resistenz von Bakterien gegen Rifaximin nicht zuverlässig nachweisen. Derzeit liegen zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für Sensitivitätstests nicht genügend Daten vor.
• +Rifaximin ist ein antibakterielles Mittel, das nicht resorbiert wird. Mit In-vitro-Tests lässt sich die Sensitivität oder Resistenz von Bakterien gegen Rifaximin nicht zuverlässig nachweisen. Derzeit liegen zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für Sensitivitätstests nicht genügend Daten vor.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rifaximin 550 mg zweimal täglich bei erwachsenen HE-Patienten in Remission wurde in der 6monatigen randomisierten, doppelt verblindeten und placebokontrollierten Phase-3-Pivotal-Studie RFHE3001 untersucht.
• -Zweihundertneunundneunzig Patienten wurden randomisiert auf einen Behandlungsarm mit Rifaximin 550 mg zweimal täglich (n=140) oder mit Placebo (n=159) verteilt; die Behandlung erfolgte 6 Monate lang. Über 90% der Patienten in beiden Gruppen erhielten begleitend Lactulose. Patienten mit einem MELD-Score >25 wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• -Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten klinisch manifesten HE-Durchbruch-Episode. Nach einer solchen Episode schieden die Patienten aus der Studie aus. Bei 31 von 140 Patienten (22%) der Rifaximin-Gruppe und bei 73 von 159 Patienten (46%) der Placebo-Gruppe trat während des sechsmonatigen Zeitraums eine manifeste HE-Durchbruch-Episode auf. Im Vergleich zu Placebo verringerte Rifaximin das Risiko eines HE-Durchbruchs um 58% (p<0,0001) und das Risiko eines HE-bedingten Krankenhausaufenthalts um 50% (p<0,013).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rifaximin 550 mg zweimal täglich bei erwachsenen HE-Patienten in Remission wurde in der 6-monatigen randomisierten, doppelt verblindeten und placebokontrollierten Phase-3-Pivotal-Studie RFHE3001 untersucht.
• +Zweihundertneunundneunzig Patienten wurden randomisiert auf einen Behandlungsarm mit Rifaximin 550 mg zweimal täglich (n=140) oder mit Placebo (n= 159) verteilt; die Behandlung erfolgte 6 Monate lang. Über 90% der Patienten in beiden Gruppen erhielten begleitend Lactulose. Patienten mit einem MELD-Score > 25 wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• +Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur ersten klinisch manifesten HE-Durchbruch-Episode. Nach einer solchen Episode schieden die Patienten aus der Studie aus. Bei 31 von 140 Patienten (22%) der Rifaximin-Gruppe und bei 73 von 159 Patienten (46%) der Placebo-Gruppe trat während des sechsmonatigen Zeitraums eine manifeste HE-Durchbruch-Episode auf. Im Vergleich zu Placebo verringerte Rifaximin das Risiko eines HE-Durchbruchs um 58% (p < 0,0001) und das Risiko eines HE-bedingten Krankenhausaufenthalts um 50% (p < 0,013).
• -Eine Studie mit radioaktiv markiertem Rifaximin deutet darauf hin, dass 14C-Rifaximin nahezu ausschliesslich über den Stuhl ausgeschieden wird (96,9% der verabreichten Dosis). Maximal 0,4% der verabreichten Dosis von 14C-Rifaximin finden sich im Urin wieder.
• +Eine Studie mit radioaktiv markiertem Rifaximin deutet darauf hin, dass 14C-Rifaximin nahezu ausschließlich über den Stuhl ausgeschieden wird (96,9% der verabreichten Dosis). Maximal 0,4% der verabreichten Dosis von 14C-Rifaximin finden sich im Urin wieder.
• -Die Pharmakokinetik von Rifaximin ist an Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden. Die in Bezug auf das Wiederauftreten von hepatischer Enzephalopathie (HE) sowie auf die akute Behandlung von HE untersuchte Population umfasste Patienten im Alter von ≥18 Jahren.
• +Die Pharmakokinetik von Rifaximin ist an Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden. Die in Bezug auf das Wiederauftreten von hepatischer Enzephalopathie (HE) sowie auf die akute Behandlung von HE untersuchte Population umfasste Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
• -In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurde bei Dosierungen von 300 mg/kg/Tag (ohne Sicherheitsabstand zur klinischen Dosis für hepatische Enzephalopathie, umgerechnet auf die Körperoberfläche), eine leichte und vorübergehende Verzögerung der Ossifikation beobachtet. die nicht die normale Entwicklung der Nachkommen beeinflusste. Nach oraler Verabreichung von Rifaximin während der Trächtigkeit wurde bei Kaninchen eine erhöhte Inzidenz vonSkelettveränderungen beobachtet (bei ähnlichen Dosierungen, wie sie für die klinische Behandlung der hepatischen Enzephalopathie vorgeschlagen werden). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
• +In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurde bei Dosierungen von 300 mg/kg/Tag (ohne Sicherheitsabstand zur klinischen Dosis für hepatische Enzephalopathie, umgerechnet auf die Körperoberfläche), eine leichte und vorübergehende Verzögerung der Ossifikation beobachtet, die nicht die normale Entwicklung der Nachkommen beeinflusste. Nach oraler Verabreichung von Rifaximin während der Trächtigkeit wurde bei Kaninchen eine erhöhte Inzidenz von Skelettveränderungen beobachtet (bei ähnlichen Dosierungen, wie sie für die klinische Behandlung der hepatischen Enzephalopathie vorgeschlagen werden). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -63216 (Swissmedic).
• +63216 (Swissmedic)
• -Norgine AG, 4132 Muttenz.
• +sigma-tau Pharma AG, Zofingen
• -September 2014.
• +September 2014