• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Posaconazol.
• -Hilfsstoffe: Sulfobutylether-beta-cyclodextrin sodium, dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Posaconazol (18 mg Posaconazol pro ml).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 18 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoietischer Stammzelltransplantate)
• -Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:
• -·Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
• -·Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
• -·Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.
• -Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen bzw. supportiven Behandlungsmassnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
• -Tag 1: zweimal täglich 300 mg.
• -Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg.
• -Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) wird die Prophylaxe mit Noxafil einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl auf über 500 Zellen pro mm3 fortgeführt.
• -Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie
• -Tag 1: zweimal täglich 300 mg.
• -Ab Tag 2: einmal täglich 300 mg.
• -Die Therapiedauer richtet sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen.
• -Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Noxafil darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Noxafil sollte über einen zentralvenösen Zugang (zentralvenöser Katheter oder peripher eingeführter zentralvenöser Katheter [PICC]) verabreicht werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens 90 Minuten betragen.
• -Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann eine einzelne Infusion über einen peripheren Venenkatheter geführt werden. Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter sollte die Infusionsdauer ca. 30 Minuten betragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500 ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250 ng/ml empfohlen.
• -Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine erste Bestimmung der Posaconazol-Konzentration nach etwa 1 Woche empfehlenswert. Weitere Kontrollen sollten in etwa 14tägigen Abständen erfolgen, ggf. (z.B. bei entsprechenden Komedikationen, schwerer Niereninsuffizienz oder Diarrhoe) auch häufiger.
• -Bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500 ng/ml wird eine Dosiserhöhung um 100 mg/Tag empfohlen. Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200 mg/Tag reduziert werden.
• -Noxafil steht auch als magensaftresistente Tablette sowie als orale Suspension zur Verfügung. Die verschiedenen Darreichungsformen sind jedoch nicht austauschbar, da Dosierung bzw. Art der Anwendung sich unterscheiden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös appliziertem Posaconazol wurden ausschliesslich an Patienten ab 18 Jahren untersucht. Daher wird Posaconazol, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50 ml/min), die Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil, magensaftresistente Tabletten (oder orale Suspension) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.
• -Bei leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Eingeschränkte Leberfunktion: Es liegen begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Noxafil Infusionslösung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschiger Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.
• -Körpergewicht
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Noxafil Infusionslösung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.
• -Kontraindikationen
• -Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Noxafil beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.
• -Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie
• -·angeborener oder erworbener QTc-Verlängerung
• -·Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
• -·Sinusbradykardie
• -·bestehenden symptomatischen Arrhythmien
• -·Hypokaliämie.
• -Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn der Kalium-, der Magnesium- oder der Calciumspiegel betroffen ist – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.
• -Hepatotoxizität: Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen auch ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.
• -Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.
• -Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertszeit zu einer erhöhten Exposition führen.
• -Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Disease erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.
• -Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu eventuellen Kreuzallergien von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.
• -Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).
• -Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» sowie Abschnitt oben zur QT-Verlängerung).
• -Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil oraler Suspension. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000 ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Interaktionen
• -Sofern nicht anders angegeben, wurden die nachfolgend beschriebenen Daten mit der oralen Suspension oder einer frühen Tablettenformulierung gewonnen. Alle Arzneimittelinteraktionen mit Posaconazol, orale Suspension, werden auch als relevant für die Posaconazol Infusionslösung erachtet, sofern sie nicht die Absorption von Posaconazol (via Magen-pH und -motilität) betreffen.
• -Aufgrund der höheren Posaconazol-Konzentrationen nach Applikation der intravenösen Lösung besteht unter dieser Darreichungsform ein erhöhtes Risiko für Interaktionen, bzw. die Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Interaktionspartner können stärker ausfallen, als dies unter der oralen Suspension beobachtet wurde.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Posaconazol können auch Interaktionen durch die Verdrängung von Posaconazol oder anderen hoch an Plasmaproteine gebundene Substanzen aus der Bindung nicht ausgeschlossen werden.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol:
• -Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.
• -Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder anderen Enzyminduktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
• -Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder anderen Enzyminduktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
• -Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der oralen Suspension (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentrationen empfohlen.
• -Die Posaconazol Plasmakonzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert.
• -Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel:
• -Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Noxafil zeitgleich mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.
• -Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:
• -Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid und Terfenadin: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu einer Erhöhung von deren Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer QTc-Verlängerung sowie in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid oder Terfenadin ist daher kontraindiziert.
• -Ergotalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.
• -Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:
• -Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen, wodurch es zu verstärkter Neurotoxizität kommen kann. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Vinca-Alkaloiden zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung wird empfohlen, eine Dosisanpassung der Vinca-Alkaloide in Betracht zu ziehen.
• -Rifabutin: Nach oraler Gabe erhöhte Posaconazol die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds sowie unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Rifabutin zu rechnen.
• -Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden sollten und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:
• -Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol orale Suspension 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
• -Tacrolimus: Posaconazol orale Suspension erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
• -Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel während der gleichzeitigen Anwendung sowie beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
• -Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.
• -Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der erwartete Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung, bei einem Wechsel der Darreichungsform sowie beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
• -Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1.5 bzw. 2.5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
• -Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung antiretroviraler Arzneimittel mit Posaconazol empfohlen
• -Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol orale Suspension 200 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol orale Suspension 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol wird für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), eine Dosisanpassung empfohlen.
• -Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung des Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
• -Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser Medikamente erhöht.
• -Digoxin und andere Pgp Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die Pgp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinkonzentrationen assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von Pgp Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen. Die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung, bei einem Wechsel der Darreichungsform oder beim Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen sind bei allen Pgp Substraten mit engem therapeutischem Index zu beachten.
• -Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).
• -Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.
• -Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen geordnet nach Organklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oral oder intravenös verabreichtem Posaconazol beobachtet wurden.
• -Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Neutropenie.
• -Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt.
• -Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).
• -Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypoglykämie, Überwässerung.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: abnorme Träume.
• -Selten: Depression, Psychose.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Schwindel, Parästhesien.
• -Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlafstörungen, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.
• -Selten: Enzephalopathie, Synkope.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe.
• -Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Selten: vermindertes Hörvermögen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: abnormes EKG, QTc/QT-Verlängerung.
• -Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen.
• -Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Blutdruckanstieg.
• -Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, Vaskulitis.
• -Selten: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus, Tachypnoe.
• -Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Mundtrockenheit.
• -Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, anorektale Beschwerden, Mundulzera, Enteritis, Pankreatitis, Mundödem.
• -Selten: gastrointestinale Blutungen, Ileus.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).
• -Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.
• -Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.
• -Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.
• -Gelegentlich: Dermatitis, Alopezie, Erythem, Petechien, Hautläsionen.
• -Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, muskulo-skelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• -Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte.
• -Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
• -Selten: Schmerzen in den Brüsten.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.
• -Gelegentlich: Mucositis, Thoraxbeschwerden, Ödeme, Schmerzen an der Infusionsstelle, Thrombose an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Schwellung an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Schwächegefühl, Schmerzen.
• -Die Sicherheit von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, in der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierung wurde an insgesamt 268 Patienten mit AML, MDS oder Zustand nach HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) bzw. mit einem Risiko für GvHD untersucht. Die mediane Therapiedauer mit intravenösem Posaconazol lag bei 9 Tagen, wobei ggf. anschliessend eine Umstellung auf orales Posaconazol erfolgte. Da unter der Infusionslösung höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden als unter oraler Gabe von Posaconazol, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen unter der Anwendung von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, mit höherer Inzidenz auftreten können.
• -Die unter der intravenösen Therapie am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (32%), Hypokaliämie (22%), Pyrexie (21%) und Übelkeit (19%).
• -In den ersten Studien mit Probanden wurde die Verabreichung einer einzelnen Dosis von Posaconazol als Infusion während 30 Minuten über einen peripheren Venenkatheter gut vertragen. Mehrfachdosen von Posaconazol verabreicht über einen peripheren Venenkatheter waren jedoch mit Thrombophlebitis assoziiert (Inzidenz von 60%).
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten, die orales Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg Posaconazol einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beschrieben.
• -Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: J02AC04
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.
• -Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dublinensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegenis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.
• -Resistenzen:
• -Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.
• -PK/PD-Relation:
• -Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.
• -Kombinationen mit anderen Antimykotika:
• -Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder jene der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen wurden mit der oralen Suspension durchgeführt. Die Befunde dieser Studien sind nachfolgend beschrieben. Im Anschluss finden sich Angaben zu den Daten, welche mit Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, gewonnen wurden.
• -Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
• -In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.
• -In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) wurde Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als orale Suspension (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.
• -In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413).
• -In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren [Posaconazol 49/304 (16%) vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 (22%) p=0,048]. Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung ausschliesslich der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle (p=0,0209) als auch unter Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354).
• -Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0,0038).
• -Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).
• -In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p ≤0,0059).
• -Invasive Pilzinfektionen
• -Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt 51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
• -Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die entweder eine Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.
• -Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
• -Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).
• -Mit der Infusionslösung gewonnene Daten:
• -Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graft-versus-Host-Reaktion (ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der oralen Suspension. Die Behandlung erfolgte mit 200 mg oder 300 mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300 mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil, orale Suspension) möglich.
• -Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 51 Jahren (Bereich 18-82 Jahre), 55% der Patienten waren Männer.
• -Unter der Dosierung von 300 mg/Tag erreichten 94% der Patienten im Steady-State eine Cavg zwischen 500 und 2500 ng/ml [Cavg=durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche Cavg im Steady State lag bei 1500 ng/ml, 92% der Patienten erreichten eine Cavg ≥700 ng/ml und 71% eine Cavg ≥1250 ng/ml. Nach intravenöser Gabe können Cmax Werte >10'000 ng/ml erreicht werden.
• -Anwendung bei pädiatrischen Patienten
• -Für Kinder und Jugendliche stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung. Erfahrungen in der pädiatrischen Population liegen dabei ausschliesslich mit der oralen Suspension vor. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurden für Posaconazol, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.
• -Darüber hinaus erhielten in den o.g. Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren Posaconazol 600 mg/Tag. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Pharmakokinetik
• -Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280 ng/ml (CV (Variationskoeffizient) = 74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300 mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• -Steady State Plasmakonzentrationen werden mit dem zugelassenen Dosierungsschema (d.h. 300 mg einmal täglich mit zweimal täglicher Anfangsdosis an Tag 1) am Tag 6 erreicht.
• +Composition
• +Principe actif: Posaconazole.
• +Excipients: Sulfobutylether-beta-cyclodextrin sodium, dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque ampoule perforable contient 300 mg de posaconazole (18 mg de posaconazole par ml).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des levures et des moisissures) chez des patients dès l’âge de 18 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d’infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).
• +Traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte:
• +·Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance à l’amphotéricine B;
• +·Chromoblastomycose et mycétome en présence d’une résistance ou d’une intolérance à l’itraconazole;
• +·Coccidioïdomycose en présence d’une résistance ou d’une intolérance à l’amphotéricine B, au fluconazole ou à l’itraconazole.
• +La résistance à un traitement se définit comme la progression de l’infection ou l’absence d’une amélioration après au moins 7 jours d’un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement d’infections fongiques ou bien dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l’administration prophylactique de posaconazole est indiquée.
• +Prévention des infections fongiques invasives
• +1er jour: 300 mg deux fois par jour.
• +A partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour.
• +La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de l’immunosuppression. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Noxafil doit être mis en place quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l’augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm3.
• +Traitement des infections fongiques invasives en cas de résistance ou d'intolérance au traitement habituel.
• +1er jour: 300 mg deux fois par jour.
• +À partir du 2e jour: 300 mg une fois par jour.
• +La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie sous-jacente, de la rémission de l’immunosuppression et de la réponse clinique.
• +Noxafil, solution à diluer pour perfusion, doit être dilué avant d’être perfusé (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Noxafil ne doit pas être administré par injection en bolus.
• +Noxafil doit être administré via un accès veineux central (cathéter veineux central ou cathéter central à insertion périphérique [PICC]). La perfusion doit durer au moins 90 minutes.
• +En l’absence de cathéter veineux central, une perfusion seule peut être administrée via un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit durer env. 30 minutes (voir «Effets indésirables»).
• +Pour assurer dans la mesure du possible des concentrations optimales de posaconazole, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas de traitements prophylactiques durant plus de 7 jours et de traitements d’infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l’équilibre doit être au minimum de 500 ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l’indication, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés savantes spécialisées pertinentes. Pour le traitement d'infections manifestes fongiques invasives des concentrations minimales de posaconazole de 1250 ng/ml sont parfois recommandées.
• +Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d’une semaine environ. D'autres contrôles devraient être réalisés à intervalles de deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de traitement concomitant, d’insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).
• +Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n’est pas atteinte, il est recommandé d’augmenter la dose de 100 mg/jour. En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
• +Noxafil est également disponible en comprimé gastro-résistant ainsi qu’en suspension orale. Toutefois, les différentes formes galéniques ne sont pas interchangeables car la posologie et le mode d’utilisation sont différents.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Enfants et adolescents: la sécurité et l’efficacité du posaconazole administré par voie intraveineuse n’ont été étudiées que chez les patients à partir de 18 ans. L’utilisation de posaconazole, solution à diluer pour perfusion, n'est donc pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés: un ajustement de la dose en fonction de l’âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale: chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr <50 ml/min), qui reçoivent Noxafil, solution à diluer pour perfusion, une accumulation du véhicule intraveineux, le sodium de bêta-cyclodextrine d’éther de sulfobutyl (SBECD), est escomptée (voir «Pharmacocinétique»). Chez ces patients, la forme orale du posaconazole (Noxafil comprimés) doit être privilégiée, sauf si l’évaluation du rapport risque/bénéfice justifie l’administration intraveineuse. Les valeurs de la créatinine sérique doivent être étroitement surveillées chez ces patients et un passage à Nofaxil comprimés gastro-résistants (ou suspension orale) doit être envisagé en cas de détérioration de ces valeurs. En raison de la forte variabilité de l’exposition, le développement d’infections mycosiques doit faire l’objet d’une surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +L’insuffisance rénale légère ne nécessite pas d’adaptation posologique.
• +Insuffisance hépatique: les données pharmacocinétiques concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sont disponibles en nombre limité. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite sur la nécessité d’un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d’un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l’exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L’utilisation de Noxafil solution pour perfusion chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
• +Poids corporel
• +Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l’utilisation de Noxafil solution pour perfusion devra donc s’effectuer avec une grande prudence.
• +Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l’exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l’objet d’une surveillance minutieuse.
• +Contre-indications
• +Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), à savoir la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).
• +Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir «Interactions»).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Allongement de l'intervalle QTc: une étude QT approfondie n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type-azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• +Il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc en particulier en présence d'autres facteurs de risques concomitants comme:
• +·Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
• +·Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
• +·Bradycardie sinusale
• +·Arythmies symptomatiques existantes
• +·Hypokaliémie
• +Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas notamment pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.
• +Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.
• +Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une atteinte hépatique plus sévère. Leurs taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine devront être contrôlés régulièrement. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
• +La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
• +En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
• +Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur d'éventuelles allergies croisées au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type-azole. Il convient d'être prudent lorsque Noxafil est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type-azole.
• +Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être considérablement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).
• +Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Noxafil car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).
• +Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhbiteur du CYP3A4. Des restrictions s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments également métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications», «Interactions», ainsi que le paragraphe ci-dessus concernant l'allongement de l'intervalle QT).
• +Il est à noter qu'avec la solution intraveineuse Noxafil, les concentrations de posaconazole atteintes sont nettement supérieures à celles obtenues avec Noxafil, suspension orale. Dans certains cas, elle permet d'obtenir de très hautes concentrations. Concernant les concentrations de posaconazole supérieure à 4000 ng/ml, on ne dispose pas encore de suffisamment d'expériences, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut pas être exclue.
• +Interactions
• +Sauf indication contraire, les données décrites ci-après ont été obtenues avec la suspension orale ou une formulation antérieure de comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le posaconazole en suspension orale, sont considérées comme applicables également au posaconazole solution pour perfusion, sauf celles concernant l'absorption du posaconazole (via le pH et la motilité gastrique).
• +En raison des plus fortes concentrations de posaconazole après administration de la solution par voie intraveineuse, cette forme d'administration est associée à un risque accru d'interactions et les modifications des concentrations plasmatiques des substances entrant en interaction peuvent être plus prononcées que ce qui a été observé avec la suspension orale.
• +Après administration par voie intraveineuse de posaconazole, on ne peut également exclure des interactions dues au déplacement dans la liaison du posaconazole ou d'autres substances fortement liées aux protéines plasmatiques.
• +Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole:
• +Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de ces voies d'élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer la concentration plasmatique du posaconazole.
• +La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax (concentration plasmatique maximale) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe concentration plasmatique temps) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'autres inducteurs enzymatiques (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
• +Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'autres inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2× jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de posaconazole après l'administration de la suspension orale (4× 200 mg le 1er jour, 2× 200 mg le 2e jour, puis 2× par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.
• +Les concentrations plasmatiques du posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450.
• +Influence du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:
• +Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il convient donc d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec des substrats du CYP3A4. Si Noxafil est administré en même temps que des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou ses effets indésirables, et d'ajuster si nécessaire la dose.
• +Médicaments contre-indiqués avec le posaconazole:
• +Astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide et terfénadine: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.
• +Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée.
• +Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée du fait du risque de rhabdomyolyse.
• +Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:
• +Vinca-alcaloïdes: le posaconazole peut provoquer l'augmentation des concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine), ce qui peut entraîner une neurotoxicité accrue. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole et de vinca-alcaloïdes doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose des vinca-alcaloïdes.
• +Rifabutine: après administration orale le posaconazole a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante avec ce médicament, une surveillance stricte de l'hémogramme ainsi que des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification plus importante de la pharmacocinétique de la rifabutine du fait de l'exposition plus élevée.
• +Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:
• +Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole en suspension orale 200 mg une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie ayant conduit au décès du patient. Au début d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
• +Tacrolimus: le posaconazole en suspension orale a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité, ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +En cas d'instauration d'un traitement par posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement de tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis une surveillance stricte du taux de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, ainsi que lors de l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
• +Sirolimus: chez des volontaires sains, l'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour durant 16 jours) a entraîné une augmentation moyenne de 6,7 fois de la Cmax et de 8,9 fois de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du sirolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Si toutefois les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques, il conviendra en début de traitement par le posaconazole de patients prenant déjà du sirolimus, de réduire la dose de sirolimus en conséquence (par ex. à 1/10 de la dose précédente) et de contrôler fréquemment le taux minimal de sirolimus. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, en cas de changement de la forme d'administration, ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
• +Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration répétée du posaconazole en suspension orale a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir a été moins forte, respectivement de 1,5 fois et de 2,5 fois, lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à de plus fortes modifications de la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux du fait de l'exposition plus élevée.
• +Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus aux médicaments antirétroviraux en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
• +Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension orale à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse de respectivement 1,3 fois et de 4,6 fois. Le posaconazole en suspension orale, administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie orale de respectivement de 2,2 fois et de 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en solution pour perfusion, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.
• +En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
• +Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques est recommandée en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose de l'antagoniste calcique peut être nécessaire.
• +Antibiotiques macrolides: étant donné que l'érythromycine et la clarithromycine sont des substrats du CYP3A4, il y a lieu d'escompter une élévation des taux plasmatiques de ces médicaments due au posaconazole.
• +Digoxine et autres substrats de la Pgp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la Pgp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des concentrations de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la Pgp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance des taux de digoxine s'impose lors de l'instauration d'un traitement, d'un changement de la forme d'administration ou de l'arrêt d'un traitement au posaconazole. Les mesures de précaution adéquates doivent être prises en considération pour tous les substrats de la Pgp ayant un index thérapeutique étroit.
• +Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction de la dose de paracétamol).
• +Sulfonylurées: une baisse de la glycémie a été observée chez quelques volontaires sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance de la glycémie est de mise chez les sujets diabétiques.
• +Grossesse/Allaitement
• +Les données existantes sur l'emploi du posaconazole pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Noxafil ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.
• +Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l'effet du posaconazole concernant l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Des effets indésirables tels que la torpeur ou des vertiges (voir «Effets indésirables») ont été toutefois rapportés sous utilisation de posaconazole. Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables observés sous administration orale ou intraveineuse de posaconazole dans le cadre d'études cliniques, ainsi qu'après l'introduction sur le marché, figurent ci-après, répertoriés par classes d'organes et selon leur fréquence d'apparition.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• +Troubles sanguin et du système lymphatique
• +Fréquents: Neutropénie.
• +Occasionnels: Anémie, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, infarctus splénique.
• +Rares: Syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique thrombocytopénique, pancytopénie, troubles de la coagulation sanguine, hémorragies (non précisées).
• +Troubles du système immunitaire
• +Fréquents: Réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles endocriniens
• +Rares: Insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de gonadotrophines.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, d'autres troubles de l'équilibre électrolytique (p.ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).
• +Occasionnels: Hyperglycémie, hypoglycémie, surcharge liquidienne.
• +Troubles psychiatriques
• +Occasionnels: Rêves anormaux.
• +Rares: Dépression, troubles psychotiques.
• +Troubles neurologiques
• +Fréquents: Endormissement, céphalée, dysgueusie, vertiges, paresthésies.
• +Occasionnels: Tremblements, convulsions, hypoesthésie, troubles du sommeil, aphasie, neuropathie, somnolence.
• +Rares: Encéphalopathie, syncope.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnels: Vision floue, baisse de l'acuité visuelle.
• +Rares: Vision double, scotome.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Rares: Baisse de l'audition.
• +Troubles cardiaques
• +Fréquents: ECG anormal, allongement de l'intervalle QTc/QT.
• +Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations.
• +Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes, arrêt cardio-respiratoire, mort cardiaque subite.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquents: Augmentation de la pression artérielle.
• +Occasionnels: Hypotension, hypotension orthostatique, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, vasculite.
• +Rares: Embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.
• +Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin
• +Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet, tachypnée.
• +Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquents: Nausée, diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulence, sécheresse buccale.
• +Occasionnels: Reflux gastro-œsophagien, inconfort anorectal, ulcère buccal, entérite, pancréatite, œdème buccal.
• +Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).
• +Occasionnels: Ictère, lésion hépato-cellulaire, hépatomégalie, hépatite.
• +Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation, hépatite cholestatique.
• +Fréquence inconnue: Troubles sévères de la fonction hépatique conduisant au décès du patient.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquents: Rash (y compris exanthème maculeux et maculopapuleux), prurit.
• +Occasionnels: Dermatite, alopécie, érythème, pétéchies, lésions de la peau.
• +Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens Johnson.
• +Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Occasionnels: Douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs dorsales, cervicalgie, tonus musculaire accru.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquents: Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.
• +Occasionnels: Elévation du taux sérique de créatinine.
• +Rares: Acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle.
• +Troubles des organes de reproduction et mammaires
• +Occasionnels: Troubles menstruels.
• +Rares: Douleur mammaire.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre.
• +Occasionnels: Mucosite, gêne thoracique, œdèmes, douleur au point de perfusion, thrombose au site de perfusion, frissons, gonflement au point de perfusion, phlébite au niveau du site de perfusion, sensation de faiblesse, douleurs.
• +La sécurité de Noxafil, solution à diluer pour perfusion, dans la posologie décrite sous «Posologie/Mode d'emploi» a été étudiée chez 268 patients au total souffrant de LMA, SMD ou après GCSH avec réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) ou un risque de GvHD. La durée médiane du traitement par posaconazole administré par voie intraveineuse était de 9 jours, avec le cas échéant un passage au posaconazole oral par la suite. Les concentrations plasmatiques atteintes étant plus élevées sous perfusion que sous administration orale du posaconazole, il ne peut être exclu que les effets indésirables décrits plus haut sous Noxafil, solution à diluer pour perfusion, ne surviennent avec une incidence plus élevée.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous traitement intraveineux étaient la diarrhée (32%), l'hypokaliémie (22%), la pyrexie (21%) et les nausées (19%).
• +Dans les premières études menées avec des sujets, l'administration d'une seule dose de posaconazole par perfusion sur 30 minutes via un cathéter veineux périphérique a été bien tolérée. Des doses multiples de posaconazole administrées via un cathéter veineux périphérique ont cependant été associées à des thrombophlébites (incidence de 60%).
• +Surdosage
• +Chez les patients sous posaconazole oral à des doses pouvant aller jusqu'à 1600 mg/jour les études cliniques n'ont mis en évidence aucun autre effet indésirable que ceux déjà observés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension orale à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a pas rapporté d'effet indésirable.
• +Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: J02AC04
• +Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivés du triazole
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol-14α-déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
• +In vitro, le posaconazole agit contre les microorganismes suivants: les espèces d'Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dublinensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegenis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi et les espèces de Fusarium, Rhizomucor, Mucor et Rhizopus. Les données microbiologiques indiquent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
• +Résistances:
• +Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
• +Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique:
• +L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour obtenir les concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.
• +Associations avec d'autres antimycosiques:
• +L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements combinés présentent des bénéfices supplémentaires.
• +Efficacité clinique
• +Les études pivotales destinées à examiner l'efficacité du posaconazole à prévenir et traiter les infections fongiques invasives ont été réalisées avec la suspension orale. Les résultats de ces études sont décrits ci-après. Des indications sur les données obtenues avec Noxafil, solution à diluer pour perfusion, sont disponibles ci-après.
• +Prévention d'infections fongiques invasives
• +Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité et la sécurité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.
• +Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte, le posaconazole en suspension orale (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension orale (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
• +Dans l'étude portant sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299, p=0,0413).
• +Dans l'étude portant sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison [posaconazole 49/304 (16%) vs. fluconazole/itraconazole 67/298 (22%) p=0,048]. L'avantage de survie a pu être constaté aussi bien lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209) que lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354).
• +Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).
• +La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).
• +L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Les infections par Aspergillus étaient significativement moins nombreuses (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).
• +Infections fongiques invasives
• +Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses chez 51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
• +Fusariose: 11 patients sur 24 présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 124 jours mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient soit une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, soit une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 ont été considérés comme répondant au traitement.
• +Chromoblastomycose/mycétome: 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 268 jours mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par des espèces de Madurella.
• +Coccidioïdomycose: 11 patients sur 16 ont été traités avec succès par le posaconazole administré pendant une durée médiane de 296 jours mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des observations cliniques existantes en début du traitement).
• +Données obtenues avec la solution pour perfusion:
• +Au total, 279 patients ont été intégrés à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution pour perfusion. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 70% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (environ 30% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension orale. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 200 mg ou 300 mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300 mg une fois par jour. Un passage à une forme orale (Noxafil, suspension orale) pour la suite du traitement était possible lorsque certains critères étaient remplis pour une réponse au traitement.
• +L'âge moyen des patients était de 51 ans (18-82 ans); parmi les patients, 55% étaient des hommes.
• +Au dosage de 300 mg/jour, 94% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg=concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1500 ng/ml, 92% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml et 71% une Cavg ≥1250 ng/ml. Après administration intraveineuse les valeurs de Cmax peuvent atteindre >10'000 ng/ml.
• +Emploi chez les patients pédiatriques
• +Pour les enfants et les adolescents, des données d'études sur la prévention des infections fongiques invasives ne sont disponibles qu'en nombre limité. Les seules expériences disponibles existant sur les patients pédiatriques ont été faites uniquement avec la suspension orale. La sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées pour posaconazole, solution à diluer pour perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas mis en évidence de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.
• +En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.
• +Pharmacocinétique
• +Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne était de 3280 ng/ml (CV (coefficient de variation) = 74%). Après une administration unique et répétée dans le champ de la dose thérapeutique (200-300 mg), le posaconazole a une pharmacocinétique proportionnelle à la dose.
• +Des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes au jour 6 avec le schéma posologique autorisé (à savoir 300 mg une fois par jour avec une dose initiale deux fois par jour au jour 1).
• -Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.
• -Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat Posaconazol ein Verteilungsvolumen von 261 Litern, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist
• -Metabolismus
• -Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die meisten zirkulierenden Metaboliten sind Glukuronidkonjugate von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.
• +Le posaconazole se lie en grande partie aux protéines (>98%), principalement à l'albumine sérique.
• +Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion le posaconazole présente un volume de distribution de 261 litres, ce qui suggère une distribution extravasculaire.
• +Métabolisme
• +Le posaconazole n'a pas de métabolites principaux circulants. La plupart des métabolites circulants sont des glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (CYP450 mediés) ont été observées.
• -Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.
• -Nach Gabe von 300 mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 27 Stunden und einer mittleren Clearance von 7,3 l/h langsam eliminiert.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die Pharmakokinetik von intravenös appliziertem Posaconazol wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.
• -Nach Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol orale Suspension in geteilten Dosen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel bei 12 Patienten zwischen 8 und 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa jenen von 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml). Für Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. In den Prophylaxe-Studien war die durchschnittliche Posaconazol-Konzentration (Cavg) im Steady-State bei zehn Jugendlichen (13-17 Jahre) jener bei Erwachsenen erzielten Cavg vergleichbar.
• -Ältere Patienten:
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der oralen Suspension war bei 24 älteren Probanden (≥65 Jahre) die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
• -Nierenfunktionsstörungen:
• -Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patientengruppen mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Posaconazol ist nicht dialysierbar.
• -Leberfunktionsstörungen:
• -In einer Studie mit Posaconazol oraler Suspension an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gewicht:
• -Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120 kg eine niedrigere Posaconazol Exposition aufweisen können.
• -Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60 kg), insbesondere solchen nach HSCT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Geschlecht:
• -Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.
• -Ethnische Zugehörigkeit:
• -Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol orale Suspension bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.
• -Präklinische Daten
• -Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.
• -Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Dieses Ergebnis wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die 11,2- bzw. 6,3-fach höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.
• -In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte.
• -In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen mit i.v. Gabe von 300 mg um das 8,9-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache bzw. 8,9-Fache überschritt, ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt.
• -In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur embryo-fetalen als auch peri- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die 2,9-fach höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp werden diese Wirkungen auf die Hemmung der Steroidhormonsynthese zurückgeführt. Die Fertilität in Ratten wurde durch Posaconazol Gabe nicht beeinflusst. Untersuchungen in der Ratte weisen darauf hin, dass Posaconazol mit der Milch ausgeschieden wird.
• -In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol orale Suspension bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, darf nicht mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:
• -·Ringer-Laktatlösung
• -·Glucose 5% Infusionslösung mit Ringer-Laktatlösung
• -·Natriumhydrogencarbonat 4.2%-Infusionslösung
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine nicht-konservierte sterile Lösung zur Gabe als Einzeldosis. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Präparat daher nach Zubereitung sofort zu verabreichen. Falls es nicht sofort gebraucht wird, ist eine Aufbewahrung der Lösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8 °C möglich. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die Einmalanwendung bestimmt und jegliche ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Instruktionen zur Verabreichung von Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -·Die gekühlte Durchstechflasche auf Raumtemperatur erwärmen.
• -·Unter aseptischen Bedingungen 16,7 ml des Konzentrats in einen Infusionsbeutel (oder -flasche) mit ungefähr 150 ml 5% Dextrose in Wasser oder Natriumchlorid 0,9% transferieren.
• -·Die Infusionslösung muss vor der Verwendung visuell auf Partikel inspiziert werden. Die Farbe der Lösung variiert von farblos bis hellgelb. Farbvariationen innerhalb dieses Bereichs haben keinen Einfluss auf die Qualität des Präparates.
• -·Als langsame intravenöse Infusion während ca. 90 Minuten über einen zentralvenösen Zugang, einschliesslich eines zentralvenösen Katheters oder eines peripher eingeführten zentralvenösen Katheters (PICC), verabreichen. Nicht geeignet für Bolusinjektion.
• -·Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann eine einzelne Infusion über einen peripheren Venenkatheter geführt werden. Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter sollte die Infusion während ca. 30 Minuten erfolgen.
• -Hinweis: In klinischen Studien wurden mehrmalige periphere Infusionen über dieselbe Vene nicht gut vertragen.
• -Folgende Präparate (Nennung in alphabetischer Reihenfolge) können gleichzeitig mit Noxafil, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, über denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) infundiert werden:
• -Amikacinsulfat, Caspofungin, Ciprofloxacin, Daptomycin, Dobutaminhydrochlorid, Famotidin, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Hydromorphonhydrochlorid, Kaliumchlorid, Levofloxacin, Lorazepam, Meropenem, Micafungin, Morphinsulfat, Norepinephrinbitartrat, Vancomycinhydrochlorid
• -Jegliche in der Tabelle nicht aufgeführten Präparate sollten nicht zusammen mit Noxafil durch denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) gegeben werden.
• -Zulassungsnummer
• +Après utilisation de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la dose radiomarquée ont été retrouvés dans les selles. La majeure partie était constituée de posaconazole inchangé (66% de la dose radiomarquée). 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous forme de posaconazole inchangé.
• +Après l'administration du 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, le posaconazole est éliminé lentement, avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de 7,3 l/h.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents:
• +La pharmacocinétique du posaconazole administré par voie intraveineuse n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
• +Après utilisation de 800 mg/jour de posaconazole en suspension orale en plusieurs doses journalières, les taux plasmatiques minimaux moyens (776 ng/ml) relevés chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans étaient plus ou moins équivalents à ceux observés chez 194 patients adultes (817 ng/ml). Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique pour les patients de moins de 8 ans. Les concentrations moyennes (Cavg) de posaconazole à l'équilibre observées chez dix adolescents (13 à 17 ans) étaient comparables aux Cavg réalisées chez des adultes dans le cadre des études sur le traitement préventif.
• +Sujets âgés:
• +La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les sujets jeunes et âgés. Sous suspension orale, la Cmax était supérieure de 26% et l'ASC de 29% chez les sujets âgés (≥65 ans), par rapport à leurs valeurs respectives mesurées chez 24 sujets âgés 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé chez des patients jeunes dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité était comparable à celui de patients âgés.
• +Insuffisance rénale:
• +Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après une dose unique orale chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Insuffisance hépatique:
• +Dans le cadre d'une étude réalisée sous posaconazole en suspension orale auprès de patients (n=12) présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique étant limitées, la prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Poids:
• +Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120 kg.
• +Chez les patients de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Noxafil (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sexe:
• +La pharmacocinétique de posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est inutile d'ajuster la dose de Noxafil en fonction du sexe.
• +Appartenance ethnique:
• +L'ASC et la Cmax du posaconazole en suspension orale étaient légèrement plus faibles (16%) chez les sujets à peau noire que chez les sujets caucasiens. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les sujets à peau noire et caucasiens.
• +Données précliniques
• +Comme pour les autres antimycosiques du type-azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus, chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Ce constat n'a pas été fait chez des singes traités pendant plus d'un an. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur la fonction du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit lors d'une exposition systémique 11,2 respectivement 6,3 fois supérieure à l'exposition atteinte avec des doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée.
• +Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée pour des concentrations plasmatiques maximales de 8,9 fois supérieures aux concentrations des doses thérapeutiques administrées par voie intraveineuse de 300 mg chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois, respectivement de 8,9 fois, à l'exposition de l'être humain à raison des doses thérapeutiques.
• +Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole. Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
• +Des études sur la fonction de la reproduction et le développement embryo-fœtal ainsi que péri- et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale lors d'exposition inférieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition de 2,9 fois supérieure à l'exposition de l'être humain aux doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type-azole, ces effets sur la fonction de reproduction sont attribués à l'inhibition de la synthèse d'hormones stéroïdiennes. L'administration du posaconazole n'a pas eu de répercussions sur la fertilité chez le rat. Les analyses menées chez la rate indiquent que le posaconazole est excrété dans le lait.
• +Dans une étude préclinique sur l'administration intraveineuse du posaconazole chez de très jeunes chiens (administré à l'âge de 2 à 8 semaines), une incidence accrue de grossissement des ventricules cérébraux a été constatée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Dans la phase de 5 mois sans traitement qui a suivi, aucune différence en termes de grossissement des ventricules cérébraux n'a été observée entre les animaux témoins et les animaux traités. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été constatée chez les chiens présentant ce résultat et de tels résultats n'ont pas été observés au niveau du cerveau avec le posaconazole en suspension orale administré à de jeunes chiens (âgé de 4 jours à 9 mois). La signification clinique de ces résultats est incertaine.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Noxafil, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être dilué avec les solutions pour perfusion suivantes:
• +·Solution de lactate Ringer
• +·Glucose 5%, solution pour perfusion, avec solution de lactate Ringer
• +·Solution de bicarbonate de sodium à 4,2% pour perfusion
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention (EXP) sur l'emballage.
• +Noxafil, solution à diluer pour perfusion, est une solution stérile sans agents conservateurs pour une administration en dose individuelle. Du point de vue microbiologique, le médicament doit donc être utilisé immédiatement après préparation. S'il n'est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé jusqu'à 24 heures au réfrigérateur à 2-8 °C. Ce médicament est exclusivement destiné à une utilisation unique et toute solution non utilisée doit être jetée.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Remarques concernant la manipulation
• +Instructions pour l'administration de Noxafil, solution à diluer pour perfusion:
• +·Amener le flacon réfrigéré à température ambiante.
• +·Dans des conditions aseptiques, transférer 16,7 ml de la solution concentrée dans une poche pour perfusion (ou un flacon) avec environ 150 ml de solution aqueuse de dextrose à 5% ou de solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• +·L'absence de particules dans la solution pour perfusion doit être contrôlée visuellement avant l'utilisation. La couleur de la solution varie d'incolore à jaune clair. Les variations de couleur dans cette palette n'ont aucune influence sur la qualité du produit.
• +·Administrer par perfusion intraveineuse lente pendant env. 90 minutes via un accès veineux central, y compris un cathéter veineux central ou un cathéter central à insertion périphérique [PICC]). Non adapté à une injection en bolus.
• +·En l'absence de cathéter veineux central, une perfusion seule peut être administrée via un cathéter veineux périphérique. En cas d'administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit durer env. 30 minutes.
• +Remarque: dans les études cliniques, les perfusions périphériques répétées par la même veine n'ont pas été bien tolérées.
• +Les préparations suivantes (indiquées par ordre alphabétique) peuvent être perfusées en même temps que Noxafil, solution à diluer pour perfusion, par le même accès intraveineux (ou par la même canule):
• +bitartrate de norépinéphrine, caspofungine, chlorhydrate de dobutamine, chlorhydrate d'hydromorphone, chlorhydrate de vancomycine, chlorure de potassium, ciprofloxacine, daptomycine, famotidine, filgrastim, lévofloxacine, lorazépam, méropénème, micafungine, sulfate d'amikacine, sulfate de gentamicine, sulfate de morphine.
• +Toute préparation non listée dans le tableau ne doit pas être administrée simultanément à Noxafil par le même accès intraveineux (ou la même canule).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Noxafil 18 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• -Stand der Information
• -November 2014.
• +Présentation
• +Noxafil 18 mg/ml solution à diluer pour perfusion: 1 flacon (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2014.