• -Tablettenkern:Mannitolum,Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (entspricht0.86 mg Natrium pro 12.5 mg Tablette und 1.71 mg Natrium pro 25 mg Tablette), Propylis gallas(E310),Magnesii stearas.
• +Tablettenkern: Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (entspricht 0.86 mg Natrium pro 12.5 mg Tablette und 1.71 mg Natrium pro 25 mg Tablette), Propylis gallas (E310), Magnesii stearas.
• -Moventigist indiziert zurBehandlungerwachsenerPatienten ab18 Jahren mitopioidinduzierter Obstipation (OIC) bei Schmerzen nicht malignen Ursprungs, einschliesslichPatientenmit unzureichendemAnsprechen aufLaxantien.
• +Moventig ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten ab 18 Jahren mit opioidinduzierter Obstipation (OIC) bei Schmerzen nicht malignen Ursprungs, einschliesslich Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Laxantien.
• -Die empfohlene Dosis von Moventig ist25mg1xtäglich.
• +Die empfohlene Dosis von Moventig ist 25 mg 1x täglich.
• -Zu BeginneinerBehandlung mit Naloxegol wird empfohlen,jegliche laxative Erhaltungstherapie abzusetzen,bisdieklinischeWirkungvon Naloxegolbeurteiltwerdenkann.
• +Zu Beginn einer Behandlung mit Naloxegol wird empfohlen, jegliche laxative Erhaltungstherapie abzusetzen, bis die klinische Wirkung von Naloxegol beurteilt werden kann.
• -SicherheitundWirksamkeitvon Naloxegol bei Kindern undJugendlichen unter 18Jahrenwurden nichtuntersucht. Daherwirddie Anwendung bei diesen Patientennichtempfohlen(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Naloxegol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine Dosisanpassung aufgrunddesAlters wird nichtempfohlen(siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters wird nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Anfangsdosisfür Patientenmit mässiger oder starkerEinschränkungderNierenfunktion beträgt12,5 mg.Naloxegol solltebeimAuftreten vonunerwünschtenWirkungen,die dieVerträglichkeit einschränken,abgesetztwerden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg. Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit einschränken, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -FürPatientenmit leichter bismässiger Einschränkung der LeberfunktionistkeineDosisanpassung erforderlich.Sicherheit undWirksamkeit bei PatientenmitstarkeingeschränkterLeberfunktion wurden nicht untersucht(siehe "Pharmakokinetik" ). DieAnwendungbei Patienten mit starkeingeschränkterLeberfunktion wird nichtempfohlen.
• +Für Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nicht empfohlen.
• -Eswird empfohlen,Moventigmorgenseinzunehmen – diesvermeidet nächtlichenStuhldrangundist somit für den Patienten angenehmer.
• -Moventigsollte aufnüchternenMagenmindestens30Minuten vorder ersten MahlzeitdesTagesoder 2 Stunden nach der erstenMahlzeit des Tageseingenommen werden.
• +Es wird empfohlen, Moventig morgens einzunehmen – dies vermeidet nächtlichen Stuhldrang und ist somit für den Patienten angenehmer.
• +Moventig sollte auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor der ersten Mahlzeit des Tages oder 2 Stunden nach der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen werden.
• -Überempfindlichkeit gegen denWirkstoff, einen dersonstigen Bestandteile oder einenanderenOpioidantagonisten.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder einen anderen Opioidantagonisten.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit starkenCYP3A4-Inhibitoren(z.B. Clarithromycin,Ketoconazol oder Itraconazol; Protease-Inhibitoren wie z.B. Ritonavir, Indinavir oder Saquinavir) kann die Exposition gegenüber Naloxegol signifikanterhöhen und istkontraindiziert(siehe "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Ketoconazol oder Itraconazol; Protease-Inhibitoren wie z.B. Ritonavir, Indinavir oder Saquinavir) kann die Exposition gegenüber Naloxegol signifikant erhöhen und ist kontraindiziert (siehe "Interaktionen" ).
• -Nach der Markteinführungvon peripherwirkendenμ-Opioidrezeptor-Antagonistenwurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, nach der Anwendung von Naloxegol bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale (GI) Perforationen berichtet. Naloxegol darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem gastrointestinalem Verschluss oder bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für rezidivierenden Verschluss oder bei Patienten mit einer zugrundeliegenden Krebserkrankung, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine GI Perforation besteht (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ). ImHinblickaufdie Anwendungvon Naloxegol istbei allen Patienten Vorsichtgeboten, derenZustandmiteinemVerlustder Intaktheitder Gastrointestinaltrakt-Wändeeinhergehenkönnte(z.B.schwerespeptischesUlkus,MorbusCrohn, aktive oderrekurrierende Divertikulitis,infiltrierendegastrointestinaleMalignomeoderPeritonealmetastasen),wobei dasgesamteNutzen-Risiko-Profilfür den einzelnen Patientenzu berücksichtigen ist.Die Patientensollten angewiesen werden,die Behandlung mitNaloxegol bei Auftretenvon ungewöhnlich starken oder andauernden abdominalenSchmerzen abzusetzenund unverzüglich ihren Arztoder ihre Ärztinzu benachrichtigen.
• +Nach der Markteinführung von peripher wirkenden μ-Opioidrezeptor-Antagonisten wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, nach der Anwendung von Naloxegol bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale (GI) Perforationen berichtet. Naloxegol darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem gastrointestinalem Verschluss oder bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für rezidivierenden Verschluss oder bei Patienten mit einer zugrundeliegenden Krebserkrankung, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine GI Perforation besteht (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ). Im Hinblick auf die Anwendung von Naloxegol ist bei allen Patienten Vorsicht geboten, deren Zustand mit einem Verlust der Intaktheit der Gastrointestinaltrakt-Wände einhergehen könnte (z.B. schweres peptisches Ulkus, Morbus Crohn, aktive oder rekurrierende Divertikulitis, infiltrierende gastrointestinale Malignome oder Peritonealmetastasen), wobei das gesamte Nutzen-Risiko-Profil für den einzelnen Patienten zu berücksichtigen ist. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung mit Naloxegol bei Auftreten von ungewöhnlich starken oder andauernden abdominalen Schmerzen abzusetzen und unverzüglich ihren Arzt oder ihre Ärztin zu benachrichtigen.
• -Naloxegol istein peripherwirkenderμ-Opioidrezeptor-Antagonist mitbeschränktemZugangzumZentralnervensystem (ZNS). Es ist wichtig, dass die Blut-Hirn-Schranke intakt ist, damit Naloxegol nur minimal ins ZNS übertritt. Patientenmit klinisch bedeutenden Störungender Blut-Hirn-Schranke(z.B. maligne Primärtumore des Hirns, ZNS-Metastasen oder andere Entzündungen, aktive MultipleSklerose,fortgeschritteneAlzheimer-Krankheit) wurden nichtinklinischen Studien untersuchtundkönnten einemRisikofür dasÜbertreten von Naloxegol insZNS ausgesetztsein. Naloxegolsollte bei solchen Patienten mit Vorsichtsowie unterBerücksichtigungihresindividuellenNutzen-Risiko-Verhältnissesangewendetwerden und essollteeine Beobachtungaufmögliche zentralnervöseWirkungen wie Symptome von Opioidentzug oder Analgesieverlusterfolgen. Bei Anzeichen eines Analgesieverlusts oder eines Opioidentzugssyndroms sollten die Patienten angewiesen werden, Moventig abzusetzen und ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren.
• +Naloxegol ist ein peripher wirkender μ-Opioidrezeptor-Antagonist mit beschränktem Zugang zum Zentralnervensystem (ZNS). Es ist wichtig, dass die Blut-Hirn-Schranke intakt ist, damit Naloxegol nur minimal ins ZNS übertritt. Patienten mit klinisch bedeutenden Störungen der Blut-Hirn-Schranke (z.B. maligne Primärtumore des Hirns, ZNS-Metastasen oder andere Entzündungen, aktive Multiple Sklerose, fortgeschrittene Alzheimer-Krankheit) wurden nicht in klinischen Studien untersucht und könnten einem Risiko für das Übertreten von Naloxegol ins ZNS ausgesetzt sein. Naloxegol sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht sowie unter Berücksichtigung ihres individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden und es sollte eine Beobachtung auf mögliche zentralnervöse Wirkungen wie Symptome von Opioidentzug oder Analgesieverlust erfolgen. Bei Anzeichen eines Analgesieverlusts oder eines Opioidentzugssyndroms sollten die Patienten angewiesen werden, Moventig abzusetzen und ihren Arzt oder ihre Ärztin zu kontaktieren.
• -Bei Patienten, die Methadon alsprimäreSchmerztherapie erhielten, wurden inklinischenStudienhäufiger unerwünschtegastrointestinale Wirkungen (wie abdominale Schmerzen und Durchfall)beobachtetalsbeiPatienten,diekein Methadon erhielten. Inwenigen Fällenwurden bei Patienten, die Methadon gegenSchmerzen erhielten,unterNaloxegol 25 mgSymptome beobachtet, dieaufeinenOpioidentzug hindeuteten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).Patienten, die Methadon als Opioid-Substitutionstherapie einnehmen, waren nicht im klinischen Entwicklungsprogramm eingeschlossen. Die Anwendung von Naloxegol sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.
• +Bei Patienten, die Methadon als primäre Schmerztherapie erhielten, wurden in klinischen Studien häufiger unerwünschte gastrointestinale Wirkungen (wie abdominale Schmerzen und Durchfall) beobachtet als bei Patienten, die kein Methadon erhielten. In wenigen Fällen wurden bei Patienten, die Methadon gegen Schmerzen erhielten, unter Naloxegol 25 mg Symptome beobachtet, die auf einen Opioidentzug hindeuteten (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Patienten, die Methadon als Opioid-Substitutionstherapie einnehmen, waren nicht im klinischen Entwicklungsprogramm eingeschlossen. Die Anwendung von Naloxegol sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.
• -Die Anfangsdosisfür Patientenmit mässiger oder starkerEinschränkungderNierenfunktion beträgt12,5 mg.Naloxegol solltebeimAuftreten vonunerwünschtenWirkungen,die dieVerträglichkeit beeinträchtigen,abgesetztwerden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg. Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit beeinträchtigen, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Naloxegol wurde bei Patientenmit starkeingeschränkterLeberfunktion nichtuntersucht.DieAnwendungvon Naloxegol bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• +Naloxegol wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die Anwendung von Naloxegol bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Naloxegol sollte in Anbetracht seinesWirkmechanismusalsperiphererμ-Opioidrezeptor-Antagonistnichtzusammenmit einemanderenOpioidantagonistenverabreichtwerden.
• -Naloxegol wird hauptsächlich überCYP3A-Enzymemetabolisiert undstelltein Substrat desP-gp-Transportersdar. In einerInteraktionsstudie,inder Pupillometrie zurMessungdesmorphininduziertenmiotischen Effektseingesetztwurde,antagonisierte Naloxegol diesezentral vermittelte MorphinwirkunginGegenwartdesstarkenP-gp-InhibitorsChinidin nicht.Somit führte diegleichzeitige Verabreichung einesP-gp-Inhibitorsnicht zu einerbedeutenden Veränderung der ZNS-Verteilungvon Naloxegol.
• -Naloxegol istein sensitivesSubstrat des EnzymsCYP3A4 und ein SubstratdesP-gp-Transporters.Diegleichzeitige Verabreichung von dualen P-gp-Inhibitoren, welche auch starke odermittelstarkeCYP3A4-Inhibitoren sind, oder von starkenCYP3A4-Inhibitorenführtzu einersignifikantenErhöhung derPlasmakonzentration von Naloxegol.Umgekehrtführt diegleichzeitige Verabreichung einesstarkenCYP3A4-Induktors zu erniedrigtenPlasmakonzentrationen.
• +Naloxegol sollte in Anbetracht seines Wirkmechanismus als peripherer μ-Opioidrezeptor- Antagonist nicht zusammen mit einem anderen Opioidantagonisten verabreicht werden.
• +Naloxegol wird hauptsächlich über CYP3A-Enzyme metabolisiert und stellt ein Substrat des P-gp-Transporters dar. In einer Interaktionsstudie, in der Pupillometrie zur Messung des morphininduzierten miotischen Effekts eingesetzt wurde, antagonisierte Naloxegol diese zentral vermittelte Morphinwirkung in Gegenwart des starken P-gp-Inhibitors Chinidin nicht. Somit führte die gleichzeitige Verabreichung eines P-gp-Inhibitors nicht zu einer bedeutenden Veränderung der ZNS-Verteilung von Naloxegol.
• +Naloxegol ist ein sensitives Substrat des Enzyms CYP3A4 und ein Substrat des P-gp-Transporters. Die gleichzeitige Verabreichung von dualen P-gp-Inhibitoren, welche auch starke oder mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren sind, oder von starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Naloxegol. Umgekehrt führt die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors zu erniedrigten Plasmakonzentrationen.
• -CYP3A4-Inhibitorenoder -Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren istkontraindiziert(siehe "Kontraindikationen" ).
• +CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Zur gleichzeitigen Einnahme von Moventig und einem reinen P-gp-Inhibitor stehen keine Daten zur Verfügung, da die klinisch relevanten P-gp-Inhibitoren auch CYP3A4-Inhibitoren sind. Die Dosierungsempfehlung für Moventig richtet sich daher nach der Stärke (stark, mittelstark, schwach) des CYP3A4-Inhibitors, wenn Moventig gleichzeitig mit einem Arzneimittel eingenommen wird, das sowohl ein P-gp-Inhihibitor als auch ein CYP3A4-Inhibitor ist. Die Änderung in der Naloxegol-Exposition entspricht direkt der Klassifikation, des gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Inhibitors (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Zur gleichzeitigen Einnahme von Moventig und einem reinen P-gp-Inhibitor stehen keine Daten zur Verfügung, da die klinisch relevanten P-gp-Inhibitoren auch CYP3A4-Inhibitoren sind. Die Dosierungsempfehlung für Moventig richtet sich daher nach der Stärke (stark, mittelstark, schwach) des CYP3A4-Inhibitors, wenn Moventig gleichzeitig mit einem Arzneimittel eingenommen wird, das sowohl ein P-gp-Inhihibitor als auch ein CYP3A4-Inhibitor ist. Die Änderung in der Naloxegol-Exposition entspricht direkt der Klassifikation, des gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Inhibitors (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Kinderund Jugendliche
• -Interaktionsstudien wurdenausschliesslich an Erwachsenen imAlter von 18–85 Jahrendurchgeführt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Interaktionsstudien wurden ausschliesslich an Erwachsenen im Alter von 18–85 Jahren durchgeführt.
• -Esliegen nurbegrenzteErfahrungenmitderAnwendungvon Naloxegol bei Schwangerenvor.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Naloxegol bei Schwangeren vor.
• -Da die Blut-Hirn-Schranke beimMenschen bismindestenszum 6. Lebensmonat noch nichtvoll ausgebildet ist, bestehtdieMöglichkeit, durch die Anwendung eines Opioidrezeptor-Antagonisten bei einer gleichzeitig mit einem Opioid behandelten Mutter beimFöten einenOpioidentzug hervorzurufen. Naloxegol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene.
• +Da die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen bis mindestens zum 6. Lebensmonat noch nicht voll ausgebildet ist, besteht die Möglichkeit, durch die Anwendung eines Opioidrezeptor-Antagonisten bei einer gleichzeitig mit einem Opioid behandelten Mutter beim Föten einen Opioidentzug hervorzurufen. Naloxegol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das mögliche Risiko für den Fötus oder das Neugeborene.
• -Esistnichtbekannt,obNaloxegol beim Menschen in die Muttermilch übergeht.Die verfügbarentoxikologischenDatenbei Ratten habengezeigt,dassNaloxegol in die Milchübertritt.
• -Unter therapeutischenDosen tretendiemeistenOpioide (z.B. Morphin,Pethidin,Methadon)in minimalenMengen in die Muttermilch über. In Anbetracht derUnreife derBlut-Hirn-Schrankebei Neugeborenen besteht dieMöglichkeit,dassNaloxegol beieinem gestillten Neugeborenen,dessenMutter einenOpioidrezeptor-Agonisteneinnimmt,einenOpioidentzughervorruft. Daherwirddie Anwendung bei stillenden Mütternnichtempfohlen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Naloxegol beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen Daten bei Ratten haben gezeigt, dass Naloxegol in die Milch übertritt.
• +Unter therapeutischen Dosen treten die meisten Opioide (z.B. Morphin, Pethidin, Methadon) in minimalen Mengen in die Muttermilch über. In Anbetracht der Unreife der Blut-Hirn-Schranke bei Neugeborenen besteht die Möglichkeit, dass Naloxegol bei einem gestillten Neugeborenen, dessen Mutter einen Opioidrezeptor-Agonisten einnimmt, einen Opioidentzug hervorruft. Daher wird die Anwendung bei stillenden Müttern nicht empfohlen.
• -Eswurden keine speziellen Studien zurBeurteilung der VerkehrstüchtigkeitunterNaloxegoldurchgeführt.Auf GrundlagekontrollierterklinischerStudienund desbekanntenpharmakologischenProfilssind bedeutendeEinflüsse aufdie VerkehrstüchtigkeitoderdieFähigkeit zumBedienen vonMaschinen nichtzu erwarten.
• +Es wurden keine speziellen Studien zur Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit unter Naloxegol durchgeführt. Auf Grundlage kontrollierter klinischer Studien und des bekannten pharmakologischen Profils sind bedeutende Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht zu erwarten.
• -DieunerwünschtenWirkungensindim FolgendennachHäufigkeitundSystemorganklasse(SOC) angegeben.DieHäufigkeitsangabensindwie folgtdefiniert:sehrhäufig(≥1/10); häufig(<1/10,≥1/100); gelegentlich(<1/100,≥1/1‘000); selten(<1/1‘000,≥1/10‘000),sehr selten (<1/10'000)und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) angegeben. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1‘000); selten (<1/1‘000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig:Nasopharyngitis.
• +Häufig: Nasopharyngitis.
• -ErkrankungendesNervensystems
• -Häufig:Kopfschmerzen.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• -Sehrhäufig:abdominaleSchmerzenb,Durchfall.
• -Häufig:Flatulenz,Übelkeit,Erbrechen.
• +Sehr häufig: abdominale Schmerzenb, Durchfall.
• +Häufig: Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen.
• -Erkrankungender Hautund desUnterhautgewebes
• -Häufig:Hyperhidrosis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Hyperhidrosis.
• -bUmfasst folgende bevorzugteMedDRA-Begriffe: "abdominale Schmerzen" , "Schmerzen imOberbauch" , "Schmerzen imUnterbauch" und "gastrointestinale Schmerzen" . Die meistendieserEreignisse wurden alsleichtbismittelschwereingestuft, traten innerhalb von dreiTagennachBeginn der Behandlungaufund wurden oftalsmit einer Komponente von krampfartigenBeschwerden verbunden beschrieben.
• -Hinweis:Die Auswahl derunerwünschtenWirkungenund die entsprechendenHäufigkeitsangaben beziehen sich aufdie 25 mg Dosis.
• +b Umfasst folgende bevorzugte MedDRA-Begriffe: "abdominale Schmerzen" , "Schmerzen im Oberbauch" , "Schmerzen im Unterbauch" und "gastrointestinale Schmerzen" . Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft, traten innerhalb von drei Tagen nach Beginn der Behandlung auf und wurden oft als mit einer Komponente von krampfartigen Beschwerden verbunden beschrieben.
• +Hinweis: Die Auswahl der unerwünschten Wirkungen und die entsprechenden Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die 25 mg Dosis.
• -Naloxegol wurde in klinischen Studien inDosen von biszu 1000mgangesunde FreiwilligeverabreichtundimAllgemeinen gut toleriert, obwohl bei einemProbanden in der 250 mg Gruppeund einemProbanden in der 1000 mg Gruppe ein potentiellerZNS-Effekt (Umkehrderopioidinduzierten Miosis, gemessenmithilfevon Pupillometrie)beobachtet wurde.Ineiner klinischen Studie an PatientenmitOICwardie tägliche Gabe von 50mg miteinererhöhtenHäufigkeit von nichttolerierbarengastrointestinalenWirkungen(hauptsächlichabdominale Schmerzen) verbunden.
• +Naloxegol wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 1000 mg an gesunde Freiwillige verabreicht und im Allgemeinen gut toleriert, obwohl bei einem Probanden in der 250 mg Gruppe und einem Probanden in der 1000 mg Gruppe ein potentieller ZNS-Effekt (Umkehr der opioidinduzierten Miosis, gemessen mithilfe von Pupillometrie) beobachtet wurde. In einer klinischen Studie an Patienten mit OIC war die tägliche Gabe von 50 mg mit einer erhöhten Häufigkeit von nicht tolerierbaren gastrointestinalen Wirkungen (hauptsächlich abdominale Schmerzen) verbunden.
• -FürNaloxegol istkein Antidotbekannt,unddie Dialyse hatsich alsMittel zurElimination ineiner klinischen Studie an Patientenmit Niereninsuffizienzalsineffektiverwiesen.
• +Für Naloxegol ist kein Antidot bekannt, und die Dialyse hat sich als Mittel zur Elimination in einer klinischen Studie an Patienten mit Niereninsuffizienz als ineffektiv erwiesen.
• -Fallsein PatientunterOpioidtherapie eine ÜberdosisNaloxegol zu sich nimmt, sollte eineengmaschige Überwachungaufmögliche Zeichen einesOpioidentzugsoderdesVerlustsderzentralen analgetischenWirkung durchgeführt werden.InFällen einergesicherten odermutmasslichen Überdosierungvon Naloxegol sollten eine symptomatischeBehandlungsowie eine Überwachung der Vitalfunktionenerfolgen.
• +Falls ein Patient unter Opioidtherapie eine Überdosis Naloxegol zu sich nimmt, sollte eine engmaschige Überwachung auf mögliche Zeichen eines Opioidentzugs oder des Verlusts der zentralen analgetischen Wirkung durchgeführt werden. In Fällen einer gesicherten oder mutmasslichen Überdosierung von Naloxegol sollten eine symptomatische Behandlung sowie eine Überwachung der Vitalfunktionen erfolgen.
• -PharmakotherapeutischeGruppe: Arzneimittel gegen Obstipation, peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonisten.
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel gegen Obstipation, peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonisten.
• -Naloxegol istein PEGyliertesDerivatdesμ-Opioidrezeptor-AntagonistenNaloxon.DiePEGylierungreduziert die passive Permeabilität von Naloxegol undmachtdie Substanz ausserdem zu einem Substrat für den P-Glycoprotein-Transporter. Aufgrund der geringeren Permeabilität und des gesteigerten Ausstroms von Naloxegol durch die Blut-Hirn-Schranke, die mit den Eigenschaften als P-gp-Substrat zusammenhängen, dringt Naloxegol nur in minimalem Ausmass ins ZNS vor.
• +Naloxegol ist ein PEGyliertes Derivat des μ-Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon. Die PEGylierung reduziert die passive Permeabilität von Naloxegol und macht die Substanz ausserdem zu einem Substrat für den P-Glycoprotein-Transporter. Aufgrund der geringeren Permeabilität und des gesteigerten Ausstroms von Naloxegol durch die Blut-Hirn-Schranke, die mit den Eigenschaften als P-gp-Substrat zusammenhängen, dringt Naloxegol nur in minimalem Ausmass ins ZNS vor.
• -In-vitro-Studien zeigen, dassNaloxegol am μ-Opioidrezeptoralskompetitiver Antagonistwirkt. Naloxegol entfaltet seineWirkung,indem esan μ-Opioidrezeptoren im GI-Trakt bindetund dieGrundursachen der OIC (d.h.verminderteGI-Motilität,Hypertonizitätund vermehrte Flüssigkeitsresorption infolgelangzeitlicherOpioidbehandlung)bekämpft.
• +In-vitro-Studien zeigen, dass Naloxegol am μ-Opioidrezeptor als kompetitiver Antagonist wirkt. Naloxegol entfaltet seine Wirkung, indem es an μ-Opioidrezeptoren im GI-Trakt bindet und die Grundursachen der OIC (d.h. verminderte GI-Motilität, Hypertonizität und vermehrte Flüssigkeitsresorption infolge langzeitlicher Opioidbehandlung) bekämpft.
• -Naloxegol wirkt alsperipherer μ-Opioidrezeptor-Antagonistim Gastrointestinaltrakt undvermindert damit die obstipierenden Effekte von Opioiden,ohnedie opioidvermitteltenanalgetischenWirkungen aufdasZentralnervensystemzu beeinträchtigen.
• +Naloxegol wirkt als peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonist im Gastrointestinaltrakt und vermindert damit die obstipierenden Effekte von Opioiden, ohne die opioidvermittelten analgetischen Wirkungen auf das Zentralnervensystem zu beeinträchtigen.
• -DieWirksamkeitundSicherheitvon Naloxegol wurde in zwei doppelblinden, placebokontrolliertenReplikationsstudien an Patientenmit OIC undnicht-tumorbedingtenSchmerzen (Kodiac4 und Kodiac5) nachgewiesen.Die Population bestand aus 61 bzw. 63% Frauen. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen und Patienten (48 bzw. 52%) hatte einen BMI von 30 oder höher. Rückenschmerzen waren die häufigste Schmerzart (56 bzw. 57%). FürdieTeilnahmekamen Patienten in Frage, die über mindestens4Wochen vor der Aufnahmemindestens30Morphinäquivalent-Einheiten (meu)anOpioiden proTagangewendet hatten undan selbstberichteter OIClitten.Die OICwurde durcheine zweiwöchige Run-in-Phasegesichertund war definiertals<3spontane Stuhlentleerungen(SSE) proWocheim Durchschnitt mit Verstopfungssymptomenbei mindestens25% derStuhlentleerungen. Die Patienten durften ausserBisacodyl alsBedarfsmedikation nachAusbleiben desStuhlgangsfür72Stundenkeineanderen Laxantienanwenden.SSE wardefiniertalsStuhlgangohneEinnahme vonlaxativerBedarfsmedikationinnerhalb dervorangegangenen24 Stunden.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Naloxegol wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Replikationsstudien an Patienten mit OIC und nicht-tumorbedingten Schmerzen (Kodiac 4 und Kodiac 5) nachgewiesen. Die Population bestand aus 61 bzw. 63% Frauen. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen und Patienten (48 bzw. 52%) hatte einen BMI von 30 oder höher. Rückenschmerzen waren die häufigste Schmerzart (56 bzw. 57%). Für die Teilnahme kamen Patienten in Frage, die über mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme mindestens 30 Morphinäquivalent-Einheiten (meu) an Opioiden pro Tag angewendet hatten und an selbstberichteter OIC litten. Die OIC wurde durch eine zweiwöchige Run-in-Phase gesichert und war definiert als <3 spontane Stuhlentleerungen (SSE) pro Woche im Durchschnitt mit Verstopfungssymptomen bei mindestens 25% der Stuhlentleerungen. Die Patienten durften ausser Bisacodyl als Bedarfsmedikation nach Ausbleiben des Stuhlgangs für 72 Stunden keine anderen Laxantien anwenden. SSE war definiert als Stuhlgang ohne Einnahme von laxativer Bedarfsmedikation innerhalb der vorangegangenen 24 Stunden.
• -WirksamkeitundWirkungsdauerwurden im primären EndpunktalsAnsprechen aufdasStudienmedikamentüber die 12-wöchige Behandlungsphase hinweg gemessen,definiertdurch≥3 SSEproWoche und eine Veränderung gegenüberStudienbeginn um ≥1SSE proWochefür mindestens9der12Studienwochen und 3 derletzten4Wochen.
• +Wirksamkeit und Wirkungsdauer wurden im primären Endpunkt als Ansprechen auf das Studienmedikament über die 12-wöchige Behandlungsphase hinweg gemessen, definiert durch ≥3 SSE pro Woche und eine Veränderung gegenüber Studienbeginn um ≥1 SSE pro Woche für mindestens 9 der 12 Studienwochen und 3 der letzten 4 Wochen.
• -In Kodiac4(p=0,001) und Kodiac5(p= 0,021)warim Hinblickauf den primärenEndpunktein statistisch signifikanterUnterschied zwischender 25 mg Dosisund Placebofestzustellen.Statistische Signifikanzfürdie12,5 mg BehandlungsgruppegegenüberPlacebo wurde in Kodiac4(p= 0,015), aber nicht in Kodiac5 beobachtet. In Kodiac4betrugendie Ansprechraten in derPlacebo-, 12,5 mg und25 mg Gruppe29,4%,40,8%bzw.44,4%;in Kodiac5beliefensich die entsprechenden Ansprechraten auf29,3%,34,9%und 39,7%.
• +In Kodiac 4 (p= 0,001) und Kodiac 5 (p= 0,021) war im Hinblick auf den primären Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der 25 mg Dosis und Placebo festzustellen. Statistische Signifikanz für die 12,5 mg Behandlungsgruppe gegenüber Placebo wurde in Kodiac 4 (p= 0,015), aber nicht in Kodiac 5 beobachtet. In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und 25 mg Gruppe 29,4%, 40,8% bzw. 44,4%; in Kodiac 5 beliefen sich die entsprechenden Ansprechraten auf 29,3%, 34,9% und 39,7%.
• -Eserfolgte eineBeurteilung desAnsprechens aufdasStudienmedikamentbei PatientenmitunzureichendemAnsprechen aufLaxantien (Auftreten von OIC-Symptomen in Phasen desLaxantiengebrauchs währendzweiWochen vorderAufnahme). InKodiac4 betrugen dieAnsprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und25 mg Gruppe28,8%, 42,6%bzw.48,7%. InKodiac5 lagendie Ansprechratenbei 31,4%,42,4%bzw.46,8%. In beidenStudien war fürdie 25 mg Dosiseine statistischsignifikante Verbesserung gegenüber Placebofestzustellen(p=0,002 bzw.p=0,014in Kodiac4 und5); für die 12,5 mg Behandlungsgruppe zeigtesicheine statistisch signifikante Verbesserung in Kodiac4(p= 0,028), aber nichtin Kodiac5.
• +Es erfolgte eine Beurteilung des Ansprechens auf das Studienmedikament bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Laxantien (Auftreten von OIC-Symptomen in Phasen des Laxantiengebrauchs während zwei Wochen vor der Aufnahme). In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und 25 mg Gruppe 28,8%, 42,6% bzw. 48,7%. In Kodiac 5 lagen die Ansprechraten bei 31,4%, 42,4% bzw. 46,8%. In beiden Studien war für die 25 mg Dosis eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo festzustellen (p= 0,002 bzw. p= 0,014 in Kodiac 4 und 5); für die 12,5 mg Behandlungsgruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung in Kodiac 4 (p= 0,028), aber nicht in Kodiac 5.
• -Die Zeitbiszurersten SSE nach Einnahmeder erstenDosiswarin Kodiac4 undKodiac5für die 25 mg DosisgegenüberPlacebo signifikant kürzer(p <0,001in beiden Studien).
• +Die Zeit bis zur ersten SSE nach Einnahme der ersten Dosis war in Kodiac 4 und Kodiac 5 für die 25 mg Dosis gegenüber Placebo signifikant kürzer (p <0,001 in beiden Studien).
• -Unterder12,5 mg Dosiszeigtesich eine statistisch signifikantkürzere Zeitbiszur erstenSSE imVergleichmit Placebo in Kodiac4(p<0,001), während die statistische SignifikanzinKodiac5 nachden Regelnfür multiplesTestennichterreichtwurde. InKodiac4 beliefsichdie mediane Zeit biszur erstenSSE nachAnwendung von Placebo,12,5mgund25mg auf35,8, 20,4 bzw.5,9 Stunden. In Kodiac5betrugen die entsprechendenZeiten biszurerstenSSE nach Medikationsanwendung37,2,19,3 bzw.12,0 Stunden.
• +Unter der 12,5 mg Dosis zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Zeit bis zur ersten SSE im Vergleich mit Placebo in Kodiac 4 (p <0,001), während die statistische Signifikanz in Kodiac 5 nach den Regeln für multiples Testen nicht erreicht wurde. In Kodiac 4 belief sich die mediane Zeit bis zur ersten SSE nach Anwendung von Placebo, 12,5 mg und 25 mg auf 35,8, 20,4 bzw. 5,9 Stunden. In Kodiac 5 betrugen die entsprechenden Zeiten bis zur ersten SSE nach Medikationsanwendung 37,2, 19,3 bzw. 12,0 Stunden.
• -Eswurden keineklinisch relevanten Unterschiedezwischen Naloxegol 12,5 mg,25mg undPlacebo in derdurchschnittlichen Schmerzintensität,der täglichen Opioiddosisoder denOpioidentzug-Scoresim Verlaufdes12-wöchigenStudienzeitraumsbeobachtet.
• +Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Naloxegol 12,5 mg, 25 mg und Placebo in der durchschnittlichen Schmerzintensität, der täglichen Opioiddosis oder den Opioidentzug-Scores im Verlauf des 12-wöchigen Studienzeitraums beobachtet.
• -Naloxegol wird nach oraler Gaberaschabsorbiert;diemaximale Konzentration (Cmax)wirdnach wenigerals2 Stunden erreicht. Bei der Mehrzahl derProbanden wurdeetwa 0,4 bis3Stunden nachder erstenKonzentrationsspitze ein zweiterPlasmakonzentrations-PeakvonNaloxegol beobachtet.Enterohepatische Rezirkulationkönnteeine Erklärung darstellen,daeine überschiessendebiliäre Exkretionbei Rattenbeobachtetwurde.
• +Naloxegol wird nach oraler Gabe rasch absorbiert; die maximale Konzentration (Cmax) wird nach weniger als 2 Stunden erreicht. Bei der Mehrzahl der Probanden wurde etwa 0,4 bis 3 Stunden nach der ersten Konzentrationsspitze ein zweiter Plasmakonzentrations-Peak von Naloxegol beobachtet. Enterohepatische Rezirkulation könnte eine Erklärung darstellen, da eine überschiessende biliäre Exkretion bei Ratten beobachtet wurde.
• -Auswirkungender Einnahmemit Nahrung: Ausmassund Rate derAbsorption von Naloxegolwurden durch einefettreiche Mahlzeiterhöht. DieCmax sowie die Fläche unter derPlasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) waren umetwa 30%bzw.45%erhöht.
• +Auswirkungen der Einnahme mit Nahrung: Ausmass und Rate der Absorption von Naloxegol wurden durch eine fettreiche Mahlzeit erhöht. Die Cmax sowie die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) waren um etwa 30% bzw. 45% erhöht.
• -DasmittlerescheinbareVerteilungsvolumen in der Terminalphase(Vz/F) bewegte sich beigesundenFreiwilligen überdie Dosisgruppen undStudien hinwegzwischen 968 und2140 l.Die Ergebnisseeiner Studie mitquantitativerGanzkörper-Autoradiographie (QWBA) beiRatten unddasFehlen einesAntagonismusgegenüberzentralnervösenOpiatwirkungenbeimMenschen mit Naloxegol-Dosen von wenigerals250mgdeuten auf eine minimaleVerteilung von Naloxegol in dasZNShin.Die Plasmaproteinbindung von Naloxegol istbeimMenschen gering; die ungebundeneFraktion beläuft sich auf80%bis100%.
• +Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen in der Terminalphase (Vz/F) bewegte sich bei gesunden Freiwilligen über die Dosisgruppen und Studien hinweg zwischen 968 und 2140 l. Die Ergebnisse einer Studie mit quantitativer Ganzkörper-Autoradiographie (QWBA) bei Ratten und das Fehlen eines Antagonismus gegenüber zentralnervösen Opiatwirkungen beim Menschen mit Naloxegol-Dosen von weniger als 250 mg deuten auf eine minimale Verteilung von Naloxegol in das ZNS hin. Die Plasmaproteinbindung von Naloxegol ist beim Menschen gering; die ungebundene Fraktion beläuft sich auf 80% bis 100%.
• -In einer Massenbilanz-Studie amMenschen wurden insgesamt6Metaboliten imPlasma,Urin und in den Fäzesidentifiziert.Diese Metaboliten machenmehr als32%derverabreichten Dosisaus und werden überN-Dealkylierung, O-Demethylierung, Oxidation und partiellen Verlustder PEG-Kettegebildet. KeinerderMetaboliten lag in einerKonzentration von >10% der Plasmakonzentration desunverändertenWirkstoffs oder der Gesamtmenge von Wirkstoff und Metaboliten.
• +In einer Massenbilanz-Studie am Menschen wurden insgesamt 6 Metaboliten im Plasma, Urin und in den Fäzes identifiziert. Diese Metaboliten machen mehr als 32% der verabreichten Dosis aus und werden über N-Dealkylierung, O-Demethylierung, Oxidation und partiellen Verlust der PEG-Kette gebildet. Keiner der Metaboliten lag in einer Konzentration von >10% der Plasmakonzentration des unveränderten Wirkstoffs oder der Gesamtmenge von Wirkstoff und Metaboliten.
• -Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertemNaloxegol wurden 68%bzw.16%derverabreichtenGesamtdosisin den Fäzesbzw.imUringefunden. ImUrin ausgeschiedeneMuttersubstanzmachteweniger als6% der verabreichtenGesamtdosisaus.DierenaleAusscheidung stellt somiteinen nachrangigenWegfürdie Clearance von Naloxegol dar. Inklinischen Pharmakologie-Studien lagdie Halbwertszeitvon Naloxegol in therapeutischenDosen zwischen 6 und 11 Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Naloxegol wurden 68% bzw. 16% der verabreichten Gesamtdosis in den Fäzes bzw. im Urin gefunden. Im Urin ausgeschiedene Muttersubstanz machte weniger als 6% der verabreichten Gesamtdosis aus. Die renale Ausscheidung stellt somit einen nachrangigen Weg für die Clearance von Naloxegol dar. In klinischen Pharmakologie-Studien lag die Halbwertszeit von Naloxegol in therapeutischen Dosen zwischen 6 und 11 Stunden.
• -Überalle untersuchten Dosenhinwegstiegendiemaximale Plasmakonzentration und dieAUC dosisabhängigoder annähernddosisproportional an.
• +Über alle untersuchten Dosen hinweg stiegen die maximale Plasmakonzentration und die AUC dosisabhängig oder annähernd dosisproportional an.
• -DasAlter übt einen schwachen Effekt aufdie Pharmakokinetikvon Naloxegol aus(ZunahmederAUC umetwa 0,7%für jedeszusätzliche Lebensjahr). Für ältere Patienten wird keineDosisanpassung empfohlen,da dieseAltersgruppe in den Phase-III-Studien ausreichendvertreten war.
• +Das Alter übt einen schwachen Effekt auf die Pharmakokinetik von Naloxegol aus (Zunahme der AUC um etwa 0,7% für jedes zusätzliche Lebensjahr). Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen, da diese Altersgruppe in den Phase-III-Studien ausreichend vertreten war.
• -Esgibt keine AuswirkungdesGeschlechtsaufdie PharmakokinetikvonNaloxegol.
• +Es gibt keine Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Naloxegol.
• -Die Auswirkungender ethnischen Abstammung aufdie Pharmakokinetikvon Naloxegol sindgering (etwa 20%ige Abnahme derAUC von Naloxegol bei Vergleich anderer GruppenmitKaukasiern), sodasskeine Dosisanpassungerforderlich ist.
• +Die Auswirkungen der ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Naloxegol sind gering (etwa 20%ige Abnahme der AUC von Naloxegol bei Vergleich anderer Gruppen mit Kaukasiern), so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -102579527102579528 Initial andRtVB 11.10.2017 Information zerstoss EO
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• -102585274102586627 Initial 09.02.2018 Anpassung Shelf-life EO
• +102585274 102586627 Initial 09.02.2018 Anpassung Shelf-life EO