• -Lactose-Monohydrat 74,8 mg, Kartoffelstärke, Ascorbylpalmitat (E304), Magnesiumstearat.
• +Lactose-Monohydrat 74.8 mg, Kartoffelstärke, Ascorbylpalmitat (E304), Magnesiumstearat.
• -Der Entscheidung über die Verschreibung von Tibolon-Mepha sollte bei allen Frauen eine individuelle Untersuchung hinsichtlich des Gesamtrisikos vorangehen. Insbesondere bei über 60jährigen Frauen sollte das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der Entscheidung über die Verschreibung von Tibolon-Mepha sollte bei allen Frauen eine individuelle Untersuchung hinsichtlich des Gesamtrisikos vorangehen. Insbesondere bei über 60-jährigen Frauen sollte das Schlaganfallrisiko berücksichtigt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Geriatrische Population: Eine Anpassung der Dosis bei älteren Patientinnen ist nicht erforderlich.
• -Niereninsuffizienz: Bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Leberinsuffizienz: Tibolon ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• -Pädiatrische Population: Tibolon hat keine Indikation in der pädiatrischen Population.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Tibolon ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Ältere Patienten
• +Eine Anpassung der Dosis bei älteren Patientinnen ist nicht erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Tibolon hat keine Indikation in der pädiatrischen Population.
• -Jeder Tibolon-Behandlung oder anderen Hormonersatztherapie sollte (unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise) eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (inkl. Beckenorgane und Mammae) vorangehen. Diese sind mindestens jährlich zu wiederholen. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen sowie im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchungen erneut überprüft werden. Es sollte immer die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Jeder Tibolon-Behandlung oder anderen Hormonersatztherapie sollte (unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Warnhinweise) eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (inkl. Beckenorgane und Mammae) vorangehen. Diese sind mindestens jährlich zu wiederholen. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen sowie im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchungen erneut überprüft werden. Es sollte immer die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• -Sollte eine der nachfolgenden Erkrankungen oder Risiken vorliegen oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgegangenen Hormontherapie verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen bei Einnahme von Tibolon-Mepha 2.5 mg wiederkehren oder sich verschlechtern können. Es handelt sich insbesondere um:
• +Sollte eine der nachfolgenden Erkrankungen oder Risiken vorliegen oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgegangenen Hormontherapie verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen bei Einnahme von Tibolon-Mepha wiederkehren oder sich verschlechtern können. Es handelt sich insbesondere um:
• -Sowohl randomisierte, kontrollierte als auch epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko (RR) bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1,35 (95% CI 1,21-1,49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
• +Sowohl randomisierte, kontrollierte als auch epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko (RR) bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
• -Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko RR 1,24 [95% CI 1,02-1,50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [0,95% CI 0,59-1,01]).
• -Die Million Women Study (MWS), eine nicht-randomisierte Kohortenstudie (Durchschnittsalter bei Eintritt in die Studie 55,9 Jahre) fand unter der Dosierung von 2,5 mg Tibolon ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. In dieser Studie erhielt eine Hälfte der Frauen vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die andere Hälfte wurde nie mit einer HRT behandelt. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie lag das relative Risiko bei 1,30 (95% CI 1,21-1,40) und für Tibolon bei 1,45 (95% CI 1,25-1,68). Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) konnte diese Resultate nicht bestätigen.
• +Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [0,95% CI 0.59-1.01]).
• +Die Million Women Study (MWS), eine nicht-randomisierte Kohortenstudie (Durchschnittsalter bei Eintritt in die Studie 55.9 Jahre) fand unter der Dosierung von 2.5 mg Tibolon ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. In dieser Studie erhielt eine Hälfte der Frauen vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die andere Hälfte wurde nie mit einer HRT behandelt. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Östrogen-Monotherapie lag das relative Risiko bei 1.30 (95% CI 1.21-1.40) und für Tibolon bei 1.45 (95% CI 1,25-1.68). Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) konnte diese Resultate nicht bestätigen.
• -In einer Placebo-kontrollierten Studie (LIBERATE Studie) an n=3148 Frauen (Durchschnittsalter 52,7 Jahre) mit positiver Brustkrebs-Anamnese war das Risiko von Rezidiven des Mammakarzinoms nach dreijähriger Beobachtungsdauer unter einer Behandlung mit Tibolon (2,5 mg/Tag) gegenüber Placebo signifikant erhöht (HR 1,40, 95% CI 1,14-1,70). Tibolon ist daher bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese kontraindiziert.
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie (LIBERATE Studie) an n=3148 Frauen (Durchschnittsalter 52.7 Jahre) mit positiver Brustkrebs-Anamnese war das Risiko von Rezidiven des Mammakarzinoms nach dreijähriger Beobachtungsdauer unter einer Behandlung mit Tibolon (2.5 mg/Tag) gegenüber Placebo signifikant erhöht (HR 1.40, 95% CI 1.14-1.70). Tibolon ist daher bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese kontraindiziert.
• -Die stärkste Risikoerhöhung fand sich in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie (LIFT Studie) an n=3519 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) ohne regelmässige Gebärmutter-Untersuchung. In dieser Studie wurden nach 2,9 Jahren in der Placebogruppe (n=1773) keinerlei Fälle von Endometriumskarzinom diagnostiziert im Vergleich zu 4 Fällen in der Tibolon-Gruppe (n=1746). Dies entspricht 0,8 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen, welche Tibolon über 1 Jahr angewendet haben.
• -Auch in der Million Women Study fand sich ein erhöhtes Risiko für Endometriumskarzinome bei Frauen, die Tibolon anwandten (RR 1,8, 95% CI 1,4-2,3), wobei das Risiko mit zunehmender Anwendungsdauer anstieg.
• +Die stärkste Risikoerhöhung fand sich in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie (LIFT Studie) an n=3519 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) ohne regelmässige Gebärmutter-Untersuchung. In dieser Studie wurden nach 2.9 Jahren in der Placebogruppe (n=1773) keinerlei Fälle von Endometriumskarzinom diagnostiziert im Vergleich zu 4 Fällen in der Tibolon-Gruppe (n=1746). Dies entspricht 0,8 zusätzlichen Fällen pro 1000 Frauen, welche Tibolon über 1 Jahr angewendet haben.
• +Auch in der Million Women Study fand sich ein erhöhtes Risiko für Endometriumskarzinome bei Frauen, die Tibolon anwandten (RR 1.8, 95% CI 1.4-2.3), wobei das Risiko mit zunehmender Anwendungsdauer anstieg.
• -Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer. In der Million Women Study war das Risiko eines Ovarialkarzinoms unter Tibolon jenem unter anderen HRT-Präparaten vergleichbar. In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie (in die keine Patientinnen unter Tibolon eingeschlossen waren) fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1,41; 95%-KI 0,75-2,66). Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer. In der Million Women Study war das Risiko eines Ovarialkarzinoms unter Tibolon jenem unter anderen HRT-Präparaten vergleichbar. In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie (in die keine Patientinnen unter Tibolon eingeschlossen waren) fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66). Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo- kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 älteren Frauen (Alter bei Studienbeginn 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, (relatives Risiko 1,81 [95% CI 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahren: relatives Risiko 0,89; Menopause 10-19 Jahre: relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20: Jahre, relatives Risiko 1,71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% CI 0,75-1,12]).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 [95% CI 0,84-1,17]. Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT(relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• +Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo- kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 älteren Frauen (Alter bei Studienbeginn 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, (relatives Risiko 1.81 [95% CI 1.09-3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahren: relatives Risiko 0.89; Menopause 10-19 Jahre: relatives Risiko 1.22; Menopause ≥20: Jahre, relatives Risiko 1.71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) und 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 [95% CI 0.84-1.17]. Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT(relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• -Tibolon erhöht das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls ab dem ersten Behandlungsjahr. Auch in der WHI-Studie war das zerebrovaskuläre Risiko sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1,31 [95% CI 1,02-1,68] als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1,39 [95% CI 1,10-1,77]) erhöht.
• -Eine randomisierte, kontrollierte Studie an n=4506 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) fand nach 2,9 Jahren bei Frauen, die mit Tibolon 1,25 mg behandelt wurden (28/2249), ein 2,2-fach erhöhtes Schlaganfall-Risiko gegenüber Frauen unter Placebo (13/2257). In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (80%) handelte es sich dabei um ischämische Ereignisse. Die Dosis von 2,5 mg Tibolon wurde in dieser Studie nicht untersucht.
• +Tibolon erhöht das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls ab dem ersten Behandlungsjahr. Auch in der WHI-Studie war das zerebrovaskuläre Risiko sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1.31 [95% CI 1.02-1,68] als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]) erhöht.
• +Eine randomisierte, kontrollierte Studie an n=4506 Frauen (Durchschnittsalter 68 Jahre) fand nach 2.9 Jahren bei Frauen, die mit Tibolon 1.25 mg behandelt wurden (28/2249), ein 2.2-fach erhöhtes Schlaganfall-Risiko gegenüber Frauen unter Placebo (13/2257). In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle (80%) handelte es sich dabei um ischämische Ereignisse. Die Dosis von 2.5 mg Tibolon wurde in dieser Studie nicht untersucht.
• -Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden wie tiefe Venenthrombose (VTE) oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 1.3 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten haben. Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 [95% CI 1,39-3,25]. Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis ist im ersten Jahr einer HRT am höchsten.
• -Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% CI 0,87-2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% CI 0,70-2,55].
• +Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden wie tiefe Venenthrombose (VTE) oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 1.3 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten haben. Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 (15 versus 7), das relative Risiko 2.13 [95% CI 1.39-3.25]. Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko für ein thromboembolisches Ereignis ist im ersten Jahr einer HRT am höchsten.
• +Auch im Östrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogentherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogentherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
• -Tibolon beeinflusst die Serumlipide. Basierend auf den Befunden von insgesamt 18 Studien fanden sich dabei folgende Effekte: Die Behandlung mit Tibolon resultierte in einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme des HDL-Cholesterins. Der HDL-Spiegel nahm nach zwei Jahren unter 0,625 mg um 14,5%, unter 1,25 mg um 16,7% und unter 2,5 mg um 21,8% ab. Gleichzeitig nahmen aber auch Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin, Triglyceride und Lipoprotein (a) ab, wobei hier keine klare Dosisabhängigkeit erkennbar war. Das LDL-Cholesterin blieb hingegen unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Resultate ist bisher nicht bekannt.
• +Tibolon beeinflusst die Serumlipide. Basierend auf den Befunden von insgesamt 18 Studien fanden sich dabei folgende Effekte: Die Behandlung mit Tibolon resultierte in einer deutlichen, dosisabhängigen Abnahme des HDL-Cholesterins. Der HDL-Spiegel nahm nach zwei Jahren unter 0.625 mg um 14.5%, unter 1.25 mg um 16.7% und unter 2.5 mg um 21.8% ab. Gleichzeitig nahmen aber auch Gesamtcholesterin, VLDL-Cholesterin, Triglyceride und Lipoprotein (a) ab, wobei hier keine klare Dosisabhängigkeit erkennbar war. Das LDL-Cholesterin blieb hingegen unverändert. Die klinische Bedeutung dieser Resultate ist bisher nicht bekannt.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +
• -Die Sicherheit von Tibolon wurde in 21 Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In diesen Studien wurden 3476 Frauen mit Placebo und 4079 Frauen mit 1,25 mg oder 2,5 mg Tibolon pro Tag behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 2 Monaten bis zu 4,5 Jahren. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in diesen Studien sowie während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet wurden.
• +Die Sicherheit von Tibolon wurde in 21 Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In diesen Studien wurden 3476 Frauen mit Placebo und 4079 Frauen mit 1.25 mg oder 2.5 mg Tibolon pro Tag behandelt. Die Behandlungsdauer reichte von 2 Monaten bis zu 4.5 Jahren. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in diesen Studien sowie während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet wurden.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus/Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Wirksamkeit
• -·Eine Amenorrhoe wurde bei 88% der Frauen nach 12 Behandlungsmonaten mit Tibolon 2,5 mg beobachtet. Es wurde über Durchbruchblutungen und/oder Spotting bei 32,6% der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate und bei 11,6% der Frauen nach 11-12 Behandlungsmonaten berichtet.
• +·Eine Amenorrhoe wurde bei 88% der Frauen nach 12 Behandlungsmonaten mit Tibolon 2.5 mg beobachtet. Es wurde über Durchbruchblutungen und/oder Spotting bei 32.6% der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate und bei 11.6% der Frauen nach 11-12 Behandlungsmonaten berichtet.
• -·Nach zweijähriger Behandlung mit Tibolon stieg die Knochendichte der Wirbelsäule (BMD) auf 2,6 ± 3,8%. Bei 76% der Frauen konnte die Knochendichte im Wirbelsäulenbereich erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie bestätigte diese Resultate. Tibolon (2,5 mg) wirkt auch auf die Knochendichte des Hüftknochens. In einer Studie konnte nach zwei Jahren ein Anstieg von 0,7 ± 3,9% am Schenkelhals und 1,7 ± 3,0% am ganzen Hüftknochen beobachtet werden. Im Hüftknochenbereich konnte bei 72,5% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie zeigte, dass der Anstieg nach zwei Jahren 1,3 ± 5,1% am Schenkelhals und 2,9 ± 3,4% am ganzen Hüftknochen betrug. Im Hüftknochenbereich konnte bei 84,7% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden.
• +·Nach zweijähriger Behandlung mit Tibolon stieg die Knochendichte der Wirbelsäule (BMD) auf 2.6 ± 3.8%. Bei 76% der Frauen konnte die Knochendichte im Wirbelsäulenbereich erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie bestätigte diese Resultate. Tibolon (2.5 mg) wirkt auch auf die Knochendichte des Hüftknochens. In einer Studie konnte nach zwei Jahren ein Anstieg von 0.7 ± 3.9% am Schenkelhals und 1.7 ± 3.0% am ganzen Hüftknochen beobachtet werden. Im Hüftknochenbereich konnte bei 72.5% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden. Eine zweite Studie zeigte, dass der Anstieg nach zwei Jahren 1.3 ± 5.1% am Schenkelhals und 2.9 ± 3.4% am ganzen Hüftknochen betrug. Im Hüftknochenbereich konnte bei 84.7% der Frauen die Knochendichte erhalten oder erhöht werden.
• -Nach oraler Verabreichung wird Tibolon schnell und weitgehend vollständig absorbiert.
• -Distribution
• -Keine Daten vorhanden.
• -Metabolismus
• -Aufgrund schneller Metabolisierung sind die Plasmakonzentrationen von Tibolon sehr niedrig. Auch die Plasmaspiegel des Δ4-Isomer von Tibolon sind sehr niedrig. Deshalb können einige pharmakokinetische Parameter nicht bestimmt werden. Die maximalen Plasmawerte des 3-α-OH- und des 3β-Metaboliten sind höher aber eine Akkumulation tritt nicht auf.
• +Nach oraler Verabreichung wird Tibolon schnell und weitgehend vollständig absorbiert. Aufgrund schneller Metabolisierung sind die Plasmakonzentrationen von Tibolon sehr niedrig. Auch die Plasmaspiegel des Δ4-Isomer von Tibolon sind sehr niedrig. Deshalb können einige pharmakokinetische Parameter nicht bestimmt werden. Die maximalen Plasmawerte des 3-α-OH- und des 3β-Metaboliten sind höher aber eine Akkumulation tritt nicht auf.
• -Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,43
• -Caverage -- -- -- 1,88 -- -- -- --
• -Tmax (h) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,65
• -T½ (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --
• -Cmin (ng/ml) -- -- -- 0,23 -- -- -- --
• -AUC0-24 (ng/ml) -- - 53,23 44,73 16,23 9,20 -- --
• +Cmax (ng/ml) 1.37 1.72 14.23 14.15 3.43 3.75 0.47 0.43
• +Caverage -- -- -- 1.88 -- -- -- --
• +Tmax (h) 1.08 1.19 1.21 1.15 1.37 1.35 1.64 1.65
• +T½ (h) -- -- 5.78 7.71 5.87 -- -- --
• +Cmin (ng/ml) -- -- -- 0.23 -- -- -- --
• +AUC0-24 (ng/ml) -- - 53.23 44.73 16.23 9.20 -- --
• -Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Tibolon bei postmenopausalen Frauen zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters (45-55 Jahre versus 65-75 Jahre).
• -Nierenfunktionsstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter des Tibolons und seiner Metaboliten sind von der Nierenfunktion unabhängig.
• -
• +Nierenfunktionsstörungen: Die pharmakokinetischen Parameter des Tibolons und seiner Metaboliten sind von der Nierenfunktion unabhängig.
• +Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Tibolon bei postmenopausalen Frauen zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss des Alters (45-55 Jahre versus 65-75 Jahre).
• -Tibolon-Mepha 2,5 mg Tabletten: 1 x 28 (Kalenderpackung) [B]
• -Tibolon-Mepha 2,5 mg Tabletten: 3 x 28 (Kalenderpackung) [B]
• +Tibolon-Mepha 2.5 mg Tabletten: 1 x 28 (Kalenderpackung) [B]
• +Tibolon-Mepha 2.5 mg Tabletten: 3 x 28 (Kalenderpackung) [B]
• -Oktober 2024.
• -Interne Versionsnummer: 6.2
• +April 2025.
• +Interne Versionsnummer: 7.1