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• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze (s.c.)
• +1 ml Injektionslösung enthält 25 mg Methotrexat (als Dinatrium-Methotrexat)
• +1 Fertigspritze zu 0.30 ml enthält 7.5 mg Methotrexat.
• +1 Fertigspritze zu 0.4 ml enthält 10 mg Methotrexat.
• +1 ml Injektionslösung enthält 40 mg Methotrexat (als Dinatrium-Methotrexat)
• +1 Fertigspritze zu 0.3125 ml enthält 12.5 mg Methotrexat.
• +1 Fertigspritze zu 0.375 ml enthält 15 mg Methotrexat.
• +1 Fertigspritze zu 0.4375 ml enthält 17.5 mg Methotrexat.
• +1 Fertigspritze zu 0.5 ml enthält 20 mg Methotrexat.
• +1 Fertigspritze zu 0.625 ml enthält 25 mg Methotrexat.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Aktive rheumatoide Arthritis bei erwachsenen Patienten.
• +Polyarthritische Formen der schweren, aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis bei mangelndem Ansprechen auf nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR).
• +Schwere, hartnäckige und beeinträchtigende Psoriasis vulgaris, die nicht genügend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwere Psoriasis arthropathica bei erwachsenen Patienten.
• +Leichter bis mittelschwerer Morbus Crohn, entweder allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden bei erwachsenen Patienten, die auf Thiopurine nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.
• -Die Elimination von Methotrexat ist bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Ausserdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Pharmakokinetik»).
• +Die Elimination von Methotrexat ist bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Ausserdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Applikation. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit für den Patienten kann die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche gesteigert werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Jedoch sind Dosierungen über 20 mg /Woche mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden, insbesondere mit Knochenmarksuppression.
• -Mit einem Wirkungseintritt kann nach etwa 4–8 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• -Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA)
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 10–15 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die Dosierung auf bis zu 20 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich erhöht werden. Wenn die Dosierung erhöht wird, ist jedoch die Frequenz von Kontrolluntersuchungen zu erhöhen. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Daten zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Gabe auf die subkutane Injektion beschränkt. Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist.
• -Bei einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min ist die Behandlung mit Methotrexat-Mepha rheuma/derm nicht indiziert.
• -Methotrexat-Mepha rheuma/derm wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Applikation. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit für den Patienten kann die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche gesteigert werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Jedoch sind Dosierungen über 20 mg /Woche mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden, insbesondere mit Knochenmarksuppression.
• +Mit einem Wirkungseintritt kann nach etwa 4–8 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• +Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA)
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 10–15 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die Dosierung auf bis zu 20 mg/m² Körperoberfläche einmal wöchentlich erhöht werden. Wenn die Dosierung erhöht wird, ist jedoch die Frequenz von Kontrolluntersuchungen zu erhöhen. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Daten zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Gabe auf die subkutane Injektion beschränkt. Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist.
• +Bei einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min ist die Behandlung mit Methotrexat-Mepha rheuma/derm nicht indiziert.
• +Methotrexat-Mepha rheuma/derm wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wird empfohlen, eine Testdosis von 5–10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu applizieren, um idiosynkratische Nebenwirkungen aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Applikation. Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosierungen über 20 mg /Woche können mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarksuppression. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch begründet sein. Sie sollte jedoch eine wöchentliche Höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da sich dann die Toxizität deutlich erhöht.
• -Mit einem Wirkungseintritt kann im Allgemeinen nach etwa 2–6 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• +Es wird empfohlen, eine Testdosis von 5–10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu applizieren, um idiosynkratische Nebenwirkungen aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Applikation. Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosierungen über 20 mg /Woche können mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarksuppression. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch begründet sein. Sie sollte jedoch eine wöchentliche Höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da sich dann die Toxizität deutlich erhöht.
• +Mit einem Wirkungseintritt kann im Allgemeinen nach etwa 2–6 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.
• -Kreatinin-Clearance (ml/min): % der Dosis zur Verabreichung
• -≥60 100%
• -30-59 50%
• -< 30 Methotrexat darf nicht angewendet werden.
• +Kreatinin-Clearance (ml/min): % der Dosis zur Verabreichung
• +≥60 100%
• +30-59 50%
• +< 30 Methotrexat darf nicht angewendet werden.
• -Siehe Rubrik «Kontraindikationen».
• + 
• +Siehe Rubrik "Kontraindikationen" .
• -Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder vorheriger Lebererkrankung, vor allem falls diese durch Alkohol verursacht ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grosser Vorsicht angewendet werden. Ist der Bilirubin-Wert >5 mg/dl (85,5 µmol/l), ist Methotrexat kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder vorheriger Lebererkrankung, vor allem falls diese durch Alkohol verursacht ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit grosser Vorsicht angewendet werden. Ist der Bilirubin-Wert >5 mg/dl (85,5 µmol/l), ist Methotrexat kontraindiziert.
• -Da die Halbwertzeit bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis um das Vierfache verlängert sein kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich sein (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», sowie «Pharmakokinetik»).
• +Da die Halbwertzeit bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis um das Vierfache verlängert sein kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich sein (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Leberinsuffizienz (siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»),
• +Leberinsuffizienz (siehe auch Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ),
• -Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe auch Abschnitt «Dosierung/Anwendung»),
• +Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe auch Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ),
• -Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»),
• +Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt "Schwangerschaft/Stillzeit" ),
• -Bei einigen Personen, die Methotrexat einnehmen, wurde eine Photosensitivität beobachtet, die sich durch eine übertriebene Sonnenbrandreaktion manifestiert (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Exposition gegenüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden, sofern sie nicht medizinisch indiziert ist. Patienten sollten einen geeigneten Sonnenschutz verwenden, um sich vor intensivem Sonnenlicht zu schützen.
• +Bei einigen Personen, die Methotrexat einnehmen, wurde eine Photosensitivität beobachtet, die sich durch eine übertriebene Sonnenbrandreaktion manifestiert (siehe auch Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Exposition gegenüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden, sofern sie nicht medizinisch indiziert ist. Patienten sollten einen geeigneten Sonnenschutz verwenden, um sich vor intensivem Sonnenlicht zu schützen.
• -Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen wie Aszites oder Pleuraerguss («third distribution space») ist die Elimination von Methotrexat eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Ausserdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich. Pleuraergüsse und Aszites müssen vor dem Beginn der Methotrexat-Behandlung drainiert werden.
• +Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen wie Aszites oder Pleuraerguss ( "third distribution space" ) ist die Elimination von Methotrexat eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Ausserdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich. Pleuraergüsse und Aszites müssen vor dem Beginn der Methotrexat-Behandlung drainiert werden.
• -Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid-Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»).
• -Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid-Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»). Vor der Anwendung von Methotrexat muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe Abschnitt "Schwangerschaft/Stillzeit" ). Vor der Anwendung von Methotrexat muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• +Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt "Schwangerschaft/Stillzeit" .
• -Auf Grund des potentiell toxischen Effekts auf die Leber sollten zusätzlich keine hepatotoxischen Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat gegeben werden, ausser wenn unbedingt erforderlich, und die Aufnahme von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme sollte bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z.B. Leflunomid) einnehmen, durchgeführt werden. Dasselbe sollte beachtet werden, wenn simultan hämatotoxische Arzneimittel angewendet werden (z.B. Leflunomid).
• +Auf Grund des potentiell toxischen Effekts auf die Leber sollten zusätzlich keine hepatotoxischen Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat gegeben werden, ausser wenn unbedingt erforderlich, und die Aufnahme von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt "Interaktionen" ). Eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme sollte bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z.B. Leflunomid) einnehmen, durchgeführt werden. Dasselbe sollte beachtet werden, wenn simultan hämatotoxische Arzneimittel angewendet werden (z.B. Leflunomid).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid-Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid-Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat-Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.
• +Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.
• -Methotrexat-Mepha rheuma/derm ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch Abschnitt «Kontraindikationen»). In Studien an Tieren hat Methotrexat Reproduktionstoxizität gezeigt, vor allem im ersten Trimenon (siehe auch Abschnitt «Präklinische Daten»). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen teratogen wirkt; es wurde berichtet, dass es den Tod des Fötus und/oder kongenitale Anomalien verursacht. Die Exposition einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen (42) resultierte in einer erhöhten Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und die Extremitäten betreffend). Im Falle des Absetzens von Methotrexat vor der Konzeption wurde über normale Schwangerschaften berichtet. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Falls während der Therapie eine Schwangerschaft eintritt, sollte eine medizinische Beratung zum Risiko unerwünschter Wirkungen für das Kind im Zusammenhang mit einer Methotrexatbehandlung in Anspruch genommen werden. Daher müssen Patienten im geschlechtsreifen Alter (Frauen und Männer) einen wirksamen Empfängnisschutz während der Behandlung mit Methotrexat-Mepha rheuma/derm sowie noch mindestens sechs (Frauen) resp. drei (Männer) Monate danach praktizieren (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fötus zu bestätigen.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fötus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).
• +Methotrexat-Mepha rheuma/derm ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch Abschnitt "Kontraindikationen" ). In Studien an Tieren hat Methotrexat Reproduktionstoxizität gezeigt, vor allem im ersten Trimenon (siehe auch Abschnitt "Präklinische Daten" ). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen teratogen wirkt; es wurde berichtet, dass es den Tod des Fötus und/oder kongenitale Anomalien verursacht. Die Exposition einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen (42) resultierte in einer erhöhten Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und die Extremitäten betreffend). Im Falle des Absetzens von Methotrexat vor der Konzeption wurde über normale Schwangerschaften berichtet. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Falls während der Therapie eine Schwangerschaft eintritt, sollte eine medizinische Beratung zum Risiko unerwünschter Wirkungen für das Kind im Zusammenhang mit einer Methotrexatbehandlung in Anspruch genommen werden. Daher müssen Patienten im geschlechtsreifen Alter (Frauen und Männer) einen wirksamen Empfängnisschutz während der Behandlung mit Methotrexat-Mepha rheuma/derm sowie noch mindestens sechs (Frauen) resp. drei (Männer) Monate danach praktizieren (siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fötus zu bestätigen.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fötus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).
• -·Spontanaborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.
• -·Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.
• +-Spontanaborte wurden bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %.
• +-Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen.
• -Sehr selten: Sehstörungen, Schmerzen, Muskelschwäche, Parästhesie/Hypoästhesie, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, aseptische Meningitis, Meningismus, Lähmungen.
• +Sehr selten: Sehstörungen, Schmerzen, Muskelschwäche, Parästhesie/Hypoästhesie, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, aseptische Meningitis, Meningismus, Lähmungen.
• -Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte eine der schädlichen Methotrexatdosis identische oder höhere Dosis Calciumfolinat intravenös oder intramuskulär innerhalb von 1 Stunde gegeben werden und es sollte weiter dosiert werden, bis die Methotrexat-Serumspiegel unter 10–7 mol/l liegen.
• +Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte eine der schädlichen Methotrexatdosis identische oder höhere Dosis Calciumfolinat intravenös oder intramuskulär innerhalb von 1 Stunde gegeben werden und es sollte weiter dosiert werden, bis die Methotrexat-Serumspiegel unter 10–7 mol/l liegen.
• -Die Nebenwirkungen, die in den Morbus Crohn-Studien mit Methotrexat bei kumulativen Dosen beobachtet wurden, zeigen im Vergleich zum bereits bekannten Profil kein verändertes Sicherheitsprofil für Methotrexat. Daher muss Methotrexat bei der Behandlung von Morbus Crohn genauso vorsichtig angewendet werden wie bei anderen rheumatischen und nichtrheumatischen Indikationen von Methotrexat (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft und Stillzeit»).
• +Die Nebenwirkungen, die in den Morbus Crohn-Studien mit Methotrexat bei kumulativen Dosen beobachtet wurden, zeigen im Vergleich zum bereits bekannten Profil kein verändertes Sicherheitsprofil für Methotrexat. Daher muss Methotrexat bei der Behandlung von Morbus Crohn genauso vorsichtig angewendet werden wie bei anderen rheumatischen und nichtrheumatischen Indikationen von Methotrexat (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft und Stillzeit" ).
• -Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure. Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, Psoriasis-befallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.
• +Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der "S-Phase" der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure. Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, Psoriasis-befallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.
• -Die Plasmaeiweissbindung von Methotrexat beträgt ca. 50%. Bei der Verteilung erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die zum Teil wochen- bis monatelang retiniert werden können. Methotrexat tritt in niedriger Dosierung in minimalen Mengen in den Liquor über. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel 6–7 Stunden und weist eine erhebliche Schwankungsbreite (3–17 Stunden) auf. Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis um das Vierfache verlängert sein.
• +Die Plasmaeiweissbindung von Methotrexat beträgt ca. 50%. Bei der Verteilung erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die zum Teil wochen- bis monatelang retiniert werden können. Methotrexat tritt in niedriger Dosierung in minimalen Mengen in den Liquor über. Die terminale Halbwertszeit beträgt im Mittel 6–7 Stunden und weist eine erhebliche Schwankungsbreite (3–17 Stunden) auf. Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis um das Vierfache verlängert sein.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" angegebenen Datum verwendet werden.
• -·oberer Bereich des Oberschenkels,
• -·Bauch mit Ausnahme des Nabelbereichs.
• +oberer Bereich des Oberschenkels,
• +-Bauch mit Ausnahme des Nabelbereichs.