• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektions-/Infusionslösung (i.v.) 50 mg/ml:
• +Durchstechflaschen 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 5000 mg/100 ml.
• -Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter «Sonstige Hinweise».
• +Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter "Sonstige Hinweise" .
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfssstoffe.
• -·Fluorouracil darf nicht bei Myelosuppression, schweren Blutbildveränderungen oder schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
• -·Patienten in einem schlechten körperlichen Zustand.
• -·Fluorouracil darf nicht bei schweren Infektionen angewendet werden. Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
• -·Fluorouracil Labatec darf nicht zusammen mit Brivudin angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Labatec muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• -·Stillzeit (siehe unter «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfssstoffe.
• +-Fluorouracil darf nicht bei Myelosuppression, schweren Blutbildveränderungen oder schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
• +-Patienten in einem schlechten körperlichen Zustand.
• +-Fluorouracil darf nicht bei schweren Infektionen angewendet werden. Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
• +-Fluorouracil Labatec darf nicht zusammen mit Brivudin angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +-Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Labatec muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• +-Stillzeit (siehe unter "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +-Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
• -·Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von Fluorouracil,
• -·Retentionswerte,
• -·Leberwerte.
• +-Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
• +-Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von Fluorouracil,
• +-Retentionswerte,
• +-Leberwerte.
• -Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil Labatec einnehmen, sollten regelmässig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil Labatec einnehmen, sollten regelmässig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" .
• -Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
• +Die DPD-Aktivität ist im Katabolismus von Fluorouracil geschwindigkeitsbestimmend (siehe "Pharmakokinetik" ). Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität.
• -Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01–0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Fluorouracil Labatec behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ein vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01–0,5 % der Kaukasier). Patienten mit vollständigem DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Fluorouracil Labatec behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten die Uracilspiegel im Blut mit Vorsicht interpretiert werden (siehe oben «Untersuchungen auf DPD-Mangel»).
• +Erhöhte Uracil-Konzentrationen vor der Behandlung sind mit einem erhöhten Risiko für Toxizität verbunden. Trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen und partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut von ≥16 ng/ml und <150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen und als ein erhöhtes Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Ein Uracilspiegel im Blut von ≥150 ng/ml sollte als Indikator für einen vollständigen DPD-Mangel angesehen werden und als Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Fluoropyrimidin-Toxizität betrachtet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten die Uracilspiegel im Blut mit Vorsicht interpretiert werden (siehe oben "Untersuchungen auf DPD-Mangel" ).
• -Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird.
• +Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird.
• -Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3‒4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
• +Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3-4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
• -Brivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Impfungen: Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen. Daher sollen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie keine aktiven Impfungen durchgeführt werden (siehe «Kontraindikationen»). Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.
• +Brivudin: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Impfungen: Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen. Daher sollen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie keine aktiven Impfungen durchgeführt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000), "unbekannt" (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Häufig: Myelosuppression, Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie (Grad 3‒4).
• +Häufig: Myelosuppression, Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie (Grad 3-4).
• -Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, wässrige Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3‒4).
• +Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, wässrige Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis, Übelkeit, Anorexie (Grad 3-4).
• -Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe unter "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.