• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Durchstechflasche mit 11,7 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1400 mg Rituximab.
• +1 Durchstechflasche mit 13,4 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1600 mg Rituximab.
• -Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
• +Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera subkutan nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera subkutan nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -MabThera subkutan 1400 mg ist nur für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bestimmt.
• -MabThera subkutan 1600 mg ist nur für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bestimmt.
• +MabThera subkutan 1400 mg ist nur für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bestimmt.
• +MabThera subkutan 1600 mg ist nur für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bestimmt.
• -Die Injektionen mit MabThera subkutan 1400 mg sollten über ungefähr 5 Minuten verabreicht werden.
• -Die Injektionen mit MabThera subkutan 1600 mg sollten über ungefähr 7 Minuten verabreicht werden.
• +Die Injektionen mit MabThera subkutan 1400 mg sollten über ungefähr 5 Minuten verabreicht werden.
• +Die Injektionen mit MabThera subkutan 1600 mg sollten über ungefähr 7 Minuten verabreicht werden.
• -Die subkutane Verabreichung von MabThera in der festgelegten Dosis (1400 mg oder 1600 mg) führt bei der Therapie des Non-Hodgkin Lymphoms bzw. der chronischen lymphatischen Leukämie zu einer höheren systemischen Rituximab-Exposition als die Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera in den empfohlenen Dosierungen. Diese Erhöhung der systemischen Exposition ist sowohl bei Patienten mit geringer als auch bei solchen mit mittlerer und grosser Körperoberfläche (KOF) zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die subkutane Verabreichung von MabThera in der festgelegten Dosis (1400 mg oder 1600 mg) führt bei der Therapie des Non-Hodgkin Lymphoms bzw. der chronischen lymphatischen Leukämie zu einer höheren systemischen Rituximab-Exposition als die Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera in den empfohlenen Dosierungen. Diese Erhöhung der systemischen Exposition ist sowohl bei Patienten mit geringer als auch bei solchen mit mittlerer und grosser Körperoberfläche (KOF) zu beobachten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• +Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• -Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -MabThera subkutan soll am Tag 0 oder Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.
• -Für eine Induktionstherapie in Kombination mit einer Chemotherapie ist die empfohlene Dosierung von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über bis zu acht Behandlungszyklen.
• +MabThera subkutan soll am Tag 0 oder Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.
• +Für eine Induktionstherapie in Kombination mit einer Chemotherapie ist die empfohlene Dosierung von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über bis zu acht Behandlungszyklen.
• -Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ansprechen auf eine Induktionsbehandlung im Sinne einer Erhaltungstherapie mit MabThera subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg einmal alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren weiterbehandelt werden (insgesamt 12 Verabreichungen). Bei der Erhaltungstherapie im Rahmen einer Rezidivbehandlung wird MabThera subkutan einmal alle 3 Monate verabreicht. Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden (insgesamt 8 Verabreichungen).
• +Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ansprechen auf eine Induktionsbehandlung im Sinne einer Erhaltungstherapie mit MabThera subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg einmal alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren weiterbehandelt werden (insgesamt 12 Verabreichungen). Bei der Erhaltungstherapie im Rahmen einer Rezidivbehandlung wird MabThera subkutan einmal alle 3 Monate verabreicht. Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden (insgesamt 8 Verabreichungen).
• -Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions- /verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• +Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions- /verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• -Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -MabThera subkutan wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus injiziert als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über insgesamt 8 Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.
• +MabThera subkutan wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus injiziert als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über insgesamt 8 Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.
• -Bei CLL-Patienten wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern. Bei CLL-Patienten mit einer Lymphozytenzahl > 25 x109/l wird empfohlen, kurz vor Gabe von MabThera 100 mg Prednison/Prednisolon intravenös zu verabreichen, um die Rate und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• +Bei CLL-Patienten wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern. Bei CLL-Patienten mit einer Lymphozytenzahl > 25 x109/l wird empfohlen, kurz vor Gabe von MabThera 100 mg Prednison/Prednisolon intravenös zu verabreichen, um die Rate und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• -Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• +Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• -Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die empfohlene Dosierung von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie ist eine Fixdosis von 1600 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, verabreicht am Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus über 5 Zyklen (1. Zyklus MabThera i.v. + 5 Zyklen MabThera subkutan; insgesamt 6 Zyklen). Die Chemotherapie sollte nach der Gabe von MabThera verabreicht werden.
• +Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die empfohlene Dosierung von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie ist eine Fixdosis von 1600 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, verabreicht am Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus über 5 Zyklen (1. Zyklus MabThera i.v. + 5 Zyklen MabThera subkutan; insgesamt 6 Zyklen). Die Chemotherapie sollte nach der Gabe von MabThera verabreicht werden.
• -Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
• +Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
• -Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Infusionsreaktionen (IRRs) mit letalem Ausgang berichtet. Schwerwiegende IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera i.v.-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung oder einer hohen Anzahl (>25 x 109/l) maligner Zellen im Blut, z.B. Patienten mit CLL, kann das Risiko der Entwicklung schwerwiegender IRRs unter Umständen erhöht sein. Diese Patienten sollten nur mit äusserster Vorsicht behandelt und während der gesamten ersten Infusion genau beobachtet werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, die erste Infusion bei diesen Patienten mit einer reduzierten Geschwindigkeit zu verabreichen oder die Dosis im ersten Zyklus und in anschliessenden Zyklen auf zwei Tage aufzuteilen, wenn die Lymphozytenzahl weiterhin bei >25 x 109/l liegt.
• -Die Symptome einer Infusionsreaktion sind bei Abbruch der Infusion in der Regel reversibel. Es wird angeraten, Infusionsreaktionen mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den vollen Therapiezyklus mit MabThera i.v. zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schwerwiegenden IRRs geführt.
• +Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Infusionsreaktionen (IRRs) mit letalem Ausgang berichtet. Schwerwiegende IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera i.v.-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung oder einer hohen Anzahl (>25 x 109/l) maligner Zellen im Blut, z.B. Patienten mit CLL, kann das Risiko der Entwicklung schwerwiegender IRRs unter Umständen erhöht sein. Diese Patienten sollten nur mit äusserster Vorsicht behandelt und während der gesamten ersten Infusion genau beobachtet werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, die erste Infusion bei diesen Patienten mit einer reduzierten Geschwindigkeit zu verabreichen oder die Dosis im ersten Zyklus und in anschliessenden Zyklen auf zwei Tage aufzuteilen, wenn die Lymphozytenzahl weiterhin bei >25 x 109/l liegt.
• +Die Symptome einer Infusionsreaktion sind bei Abbruch der Infusion in der Regel reversibel. Es wird angeraten, Infusionsreaktionen mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den vollen Therapiezyklus mit MabThera i.v. zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schwerwiegenden IRRs geführt.
• -Bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, wurde über lokale Hautreaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. Die Symptome umfassten Schmerz, Schwellung, Verhärtung, Blutung, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der subkutanen Verabreichung des Arzneimittels auf. Die Mehrheit der lokalen Hautreaktionen, die nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform auftraten, war leichten bis mittleren Grades und heilte ohne eine spezifische Therapie ab.
• -Ihre erste Dosis von MabThera müssen alle Patienten stets auf intravenösem Weg verabreicht erhalten, um eine irreversible Verabreichung der vollen Dosis von MabThera subkutan während Zyklus 1 zu verhindern. Während dieses Zyklus bestünde bei den Patienten das grösste Risiko, eine IRR zu entwickeln, die durch Verlangsamung oder Abbruch der Infusion gut behandelt werden kann. Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden. Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis eine ganze intravenöse Dosis erfolgreich verabreicht wird. Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Genauso wie bei der intravenösen Darreichungsform sollte auch MabThera subkutan in einer Umgebung mit sofort verfügbaren, umfassenden Reanimationseinrichtungen und unter engmaschiger Überwachung durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden. Vor jeder Dosis MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum, verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, wurde über lokale Hautreaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. Die Symptome umfassten Schmerz, Schwellung, Verhärtung, Blutung, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der subkutanen Verabreichung des Arzneimittels auf. Die Mehrheit der lokalen Hautreaktionen, die nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform auftraten, war leichten bis mittleren Grades und heilte ohne eine spezifische Therapie ab.
• +Ihre erste Dosis von MabThera müssen alle Patienten stets auf intravenösem Weg verabreicht erhalten, um eine irreversible Verabreichung der vollen Dosis von MabThera subkutan während Zyklus 1 zu verhindern. Während dieses Zyklus bestünde bei den Patienten das grösste Risiko, eine IRR zu entwickeln, die durch Verlangsamung oder Abbruch der Infusion gut behandelt werden kann. Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden. Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis eine ganze intravenöse Dosis erfolgreich verabreicht wird. Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ). Genauso wie bei der intravenösen Darreichungsform sollte auch MabThera subkutan in einer Umgebung mit sofort verfügbaren, umfassenden Reanimationseinrichtungen und unter engmaschiger Überwachung durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden. Vor jeder Dosis MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum, verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
• -Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• +Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• -Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• +Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
• -Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• +Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• -Nach der Behandlung mit MabThera besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. MabThera sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
• +Nach der Behandlung mit MabThera besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. MabThera sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
• -MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• +MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• -Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit MabThera und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit MabThera und bis zu 12 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Die subkutane Darreichungsform enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Zum möglichen Einfluss von rHuPH20 auf Reproduktionsparameter und Embryonalentwicklung beim Tier siehe Rubrik «Präklinische Daten». Der Einfluss neutralisierender Antikörper gegen rHuPH20 oder endogene Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter ist unbekannt.
• +Die subkutane Darreichungsform enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Zum möglichen Einfluss von rHuPH20 auf Reproduktionsparameter und Embryonalentwicklung beim Tier siehe Rubrik "Präklinische Daten" . Der Einfluss neutralisierender Antikörper gegen rHuPH20 oder endogene Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter ist unbekannt.
• -Die Analyse der Sicherheitsdaten, aus Phase 1 und 2 der SABRINA-Studie zusammengefasst, deutet auf die Möglichkeit hin, dass Neutropenie bei der Anwendung der Fixdosis von 1400 mg MabThera subkutan häufiger auftritt als bei der Anwendung der i.v.-Darreichungsform. In den Induktionszyklen 2-8 der offenen Studie SABRINA wurden bei 23% der Patienten im i.v.-Arm und bei 27% der Patienten im s.c.-Arm Neutropenien beobachtet. Von diesen Patienten erlitten im i.v.-Arm 14% und im s.c.-Arm 21% eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher. Schwerwiegende unerwünschte neutropenische Ereignisse wurden bei 1/210 Patienten (<1%) im i.v.-Arm vs. 5/197 Patienten (3%) im s.c.-Arm berichtet.
• +Die Analyse der Sicherheitsdaten, aus Phase 1 und 2 der SABRINA-Studie zusammengefasst, deutet auf die Möglichkeit hin, dass Neutropenie bei der Anwendung der Fixdosis von 1400 mg MabThera subkutan häufiger auftritt als bei der Anwendung der i.v.-Darreichungsform. In den Induktionszyklen 2-8 der offenen Studie SABRINA wurden bei 23% der Patienten im i.v.-Arm und bei 27% der Patienten im s.c.-Arm Neutropenien beobachtet. Von diesen Patienten erlitten im i.v.-Arm 14% und im s.c.-Arm 21% eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher. Schwerwiegende unerwünschte neutropenische Ereignisse wurden bei 1/210 Patienten (<1%) im i.v.-Arm vs. 5/197 Patienten (3%) im s.c.-Arm berichtet.
• -Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
• +Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5,000 mg (2,250 mg/m2) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.
• +Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5,000 mg (2,250 mg/m2) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.
• -Drei Patienten in der MabThera subkutan Studie SABRINA (BO22334) erhielten unbeabsichtigt bis maximal 2780 mg der subkutanen Verabreichungsform auf intravenösem Weg, ohne dass es zu schädlichen Auswirkungen kam. Patienten, bei denen es zu einer Überdosis oder einem Medikationsfehler nach MabThera subkutan kommt, sollten sorgfältig beobachtet werden.
• +Drei Patienten in der MabThera subkutan Studie SABRINA (BO22334) erhielten unbeabsichtigt bis maximal 2780 mg der subkutanen Verabreichungsform auf intravenösem Weg, ohne dass es zu schädlichen Auswirkungen kam. Patienten, bei denen es zu einer Überdosis oder einem Medikationsfehler nach MabThera subkutan kommt, sollten sorgfältig beobachtet werden.
• -Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden, obwohl dieses bei manchen Patienten länger dauern könnte. Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
• +Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden, obwohl dieses bei manchen Patienten länger dauern könnte. Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
• -Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von MabThera subkutan, die im Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (Ctrough) im Serum von Rituximab führt, bei dreiwöchentlicher Gabe im Laufe von acht Zyklen als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen. Die Patienten, bei denen bis zum Ende der Induktionstherapie ein Ansprechen beobachtet wurde, erhielten alle acht Wochen im Laufe von 24 Monaten eine Erhaltungstherapie mit jener Darreichungsform (intravenös oder subkutan), die bei der Induktionstherapie verwendet wurde.
• -Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für MabThera subkutan im Vergleich zu MabThera i.v unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
• +Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von MabThera subkutan, die im Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (Ctrough) im Serum von Rituximab führt, bei dreiwöchentlicher Gabe im Laufe von acht Zyklen als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen. Die Patienten, bei denen bis zum Ende der Induktionstherapie ein Ansprechen beobachtet wurde, erhielten alle acht Wochen im Laufe von 24 Monaten eine Erhaltungstherapie mit jener Darreichungsform (intravenös oder subkutan), die bei der Induktionstherapie verwendet wurde.
• +Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für MabThera subkutan im Vergleich zu MabThera i.v unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
• -·MabThera subkutan behandelte Gruppe (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. MabThera subkutan kam in einer Fixdosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein teilweises Ansprechen (PR) erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• -·MabThera i.v. behandelte Gruppe(n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• +-MabThera subkutan behandelte Gruppe (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. MabThera subkutan kam in einer Fixdosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein teilweises Ansprechen (PR) erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• +-MabThera i.v. behandelte Gruppe(n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse von SABRINA (BO22334) (Intent-to-Treat-Population)
• - Gepoolte Stufen 1 & 2 N = 410
• -Rituximab intravenöse Darreichungsform (n = 205) Rituximab subkutane Darreichungsform (n = 205)
• -ORR Punktschätzung 84,9 % (n = 174) 84,4 % (n = 173)
• -95 % KI [79,2 %; 89,5 %] [78,7 %; 89,1 %]
• -CRR Punktschätzung 31,7 % (n = 65) 32,2 % (n = 66)
• -95 % KI [25,4 %, 38,6 %] [25,9 %; 39,1 %]
• -PFSa Anteil mit PFS-Ereignis 34,6 % (n = 71) 31,7 % (n = 65)
• -Hazard ratio (95 % KI) 0,90 [0,64 %; 1,26 %]
• +Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse von SABRINA (BO22334) (Intent-to-Treat-Population)
• + Gepoolte Stufen 1 & 2N =
• + 410
• +Rituximab intravenöse Rituximab subkutane
• +Darreichungsform(n = 205) Darreichungsform(n = 205)
• +ORR Punktschätzung 84,9 % (n = 174) 84,4 % (n = 173)
• +95 % KI [79,2 %; 89,5 %] [78,7 %; 89,1 %]
• +CRR Punktschätzung 31,7 % (n = 65) 32,2 % (n = 66)
• +95 % KI [25,4 %, 38,6 %] [25,9 %; 39,1 %]
• +PFSa Anteil mit PFS-Ereignis 34,6 % (n = 71) 31,7 % (n = 65)
• +Hazard ratio (95 % KI) 0,90 [0,64 %; 1,26 %]
• + 
• +
• -Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – BO25341 (SAWYER)
• -Eine zweiteilige, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase Ib wurde bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie zu untersuchen.
• -Ziel von Teil 1 war es, eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zu wählen, die im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera zu ähnlichen Rituximab-Serumtalspiegeln (Ctrough) führt. Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n = 64) wurden zu einem beliebigen Zeitpunkt (vor Zyklus 5) ihrer Behandlung mit MabThera i.v. in Kombination mit Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Für Teil 2 der Studie wurde die Fixdosis von 1600 mg von MabThera subkutan gewählt.
• -Ziel von Teil 2 war es, die Nichtunterlegenheit der gewählten Dosierung von 1600 mg MabThera subkutan hinsichtlich der beobachteten Rituximab-Talspiegel im Vergleich zu der als Referenz dienenden intravenösen Dosierung von MabThera nachzuweisen.
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – BO25341 (SAWYER)
• +Eine zweiteilige, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase Ib wurde bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie zu untersuchen.
• +Ziel von Teil 1 war es, eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zu wählen, die im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera zu ähnlichen Rituximab-Serumtalspiegeln (Ctrough) führt. Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n = 64) wurden zu einem beliebigen Zeitpunkt (vor Zyklus 5) ihrer Behandlung mit MabThera i.v. in Kombination mit Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Für Teil 2 der Studie wurde die Fixdosis von 1600 mg von MabThera subkutan gewählt.
• +Ziel von Teil 2 war es, die Nichtunterlegenheit der gewählten Dosierung von 1600 mg MabThera subkutan hinsichtlich der beobachteten Rituximab-Talspiegel im Vergleich zu der als Referenz dienenden intravenösen Dosierung von MabThera nachzuweisen.
• -·Mit MabThera subkutan behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie plus nachfolgende Zyklen (Zyklus 2 bis 6) mit MabThera subkutan 1600 mg in Kombination mit einer Chemotherapie.
• -·Mit MabThera i.v. behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von bis zu fünf Zyklen MabThera i.v. 500 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie.
• +-Mit MabThera subkutan behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie plus nachfolgende Zyklen (Zyklus 2 bis 6) mit MabThera subkutan 1600 mg in Kombination mit einer Chemotherapie.
• +-Mit MabThera i.v. behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von bis zu fünf Zyklen MabThera i.v. 500 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie.
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von SAWYER (BO25341) (Intent-to-Treat-Population)
• - Teil 2 N = 176
• -Rituximab intravenöse Darreichungsform (n = 88) Rituximab subkutane Darreichungsform (n = 88)
• -ORRa Punktschätzer 80,7 % (n = 71) 85,2 % (n = 75)
• -95 % KI [70,9 %; 88,3 %] [76,1 %; 91,9 %]
• -CRRa Punktschätzer 31,8 % (n = 28) 27,3 % (n = 24)
• -95 % KI [22,3 %; 42,6 %] [18,3 %; 37,8 %]
• -PFSb Anteil mit PFS-Ereignis 42,0 % (n = 37) 34,1 % (n = 30)
• -95 % KI 0,76 [0,47 %; 1,23 %]
• +Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von SAWYER (BO25341) (Intent-to-Treat-Population)
• + Teil 2N = 176
• +Rituximab intravenöse Rituximab subkutane
• +Darreichungsform(n = 88) Darreichungsform (n = 88)
• +ORRa Punktschätzer 80,7 % (n = 71) 85,2 % (n = 75)
• +95 % KI [70,9 %; 88,3 %] [76,1 %; 91,9 %]
• +CRRa Punktschätzer 31,8 % (n = 28) 27,3 % (n = 24)
• +95 % KI [22,3 %; 42,6 %] [18,3 %; 37,8 %]
• +PFSb Anteil mit PFS-Ereignis 42,0 % (n = 37) 34,1 % (n = 30)
• +95 % KI 0,76 [0,47 %; 1,23 %]
• + 
• +
• -a – bei Nachbeobachtungsvisite in Monat 3 (Teil 2)
• -b – zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung 53 Monate)
• -Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass die subkutane Darreichungsform von MabThera 1600 mg ein vergleichbares Nutzen-/Risiko-Verhältnis wie die intravenöse Darreichungsform von MabThera 500 mg/m2 aufweist.
• +a – bei Nachbeobachtungsvisite in Monat 3 (Teil 2)
• +b – zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung 53 Monate)
• +Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass die subkutane Darreichungsform von MabThera 1600 mg ein vergleichbares Nutzen-/Risiko-Verhältnis wie die intravenöse Darreichungsform von MabThera 500 mg/m2 aufweist.
• -MabThera subkutan (SC) wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v in einer Dosis von 375 mg/m2, bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte im Zyklus 2 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter MabThera i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml.
• +MabThera subkutan (SC) wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v in einer Dosis von 375 mg/m2, bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte im Zyklus 2 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter MabThera i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml.
• -MabThera subkutan wurde subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+ FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan (erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v. (8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3 Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml. Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUCtau im Steady-State betrugen für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag.
• +MabThera subkutan wurde subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+ FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan (erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v. (8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3 Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml. Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUCtau im Steady-State betrugen für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag.
• -MabThera in der Fixdosis von 1600 mg wurde als subkutane Injektion in 4-wöchigen Abständen am Abdomen verabreicht. Vorher unbehandelte Patienten mit CD20-positivem CLL wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Zyklen von MabThera subkutan (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera subkutan) oder MabThera i.v. (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera i.v. in einer Dosis von 500 mg/m2) in Kombination mit bis zu 6 Zyklen von FC-Chemotherapie, verabreicht alle 4 Wochen. Das geometrische Mittel der Ctrough-Werte in Zyklus 5 (vor der Dosierung in Zyklus 6) war in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (97,5 µg/ml vs. 61,5 µg/ml). Ähnlich war das geometrische Mittel der AUC-Werte in Zyklus 6 in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (4088 µg•Tag/ml vs. 3630 µg•Tag/ml).
• +MabThera in der Fixdosis von 1600 mg wurde als subkutane Injektion in 4-wöchigen Abständen am Abdomen verabreicht. Vorher unbehandelte Patienten mit CD20-positivem CLL wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Zyklen von MabThera subkutan (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera subkutan) oder MabThera i.v. (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera i.v. in einer Dosis von 500 mg/m2) in Kombination mit bis zu 6 Zyklen von FC-Chemotherapie, verabreicht alle 4 Wochen. Das geometrische Mittel der Ctrough-Werte in Zyklus 5 (vor der Dosierung in Zyklus 6) war in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (97,5 µg/ml vs. 61,5 µg/ml). Ähnlich war das geometrische Mittel der AUC-Werte in Zyklus 6 in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (4088 µg•Tag/ml vs. 3630 µg•Tag/ml).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL, die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,65 l.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL, die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,65 l.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL (in der SAWYER Studie), die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die zeitabhängige Clearance 1,180 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug rund 20 Tage.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL (in der SAWYER Studie), die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die zeitabhängige Clearance 1,180 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug rund 20 Tage.
• -Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten) oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde, betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere Körperoberfläche 1,83 m2 (Spanne 1,34 bis 2,48 m2). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne 23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera i.v. in der Induktionsphase und mindestens einen Zyklus MabThera i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.
• +Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten) oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde, betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere Körperoberfläche 1,83 m2 (Spanne 1,34 bis 2,48 m2). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne 23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera i.v. in der Induktionsphase und mindestens einen Zyklus MabThera i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.
• -Der Datensatz der Abschlussanalyse (der SAWYER Studie) umfasste 80 Patienten, denen zur Behandlung einer CLL MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht worden war. Die mittlere KOF betrug 1,91 m2 (Spanne 1,43 m2 – 2,40 m2).
• +Der Datensatz der Abschlussanalyse (der SAWYER Studie) umfasste 80 Patienten, denen zur Behandlung einer CLL MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht worden war. Die mittlere KOF betrug 1,91 m2 (Spanne 1,43 m2 – 2,40 m2).
• -Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• +Studien über die Entwicklungstoxizität von Rituximab sind bei Javaneraffen durchgeführt worden. Diesen wurden Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2-8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.
• +Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2-8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -MabThera subkutan Lösung (sobald von der Durchstechflasche in die Spritze überführt) ist physikalisch und chemisch für 48 Stunden bei 2-8 °C anschliessend 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht stabil.
• +MabThera subkutan Lösung (sobald von der Durchstechflasche in die Spritze überführt) ist physikalisch und chemisch für 48 Stunden bei 2-8 °C anschliessend 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht stabil.
• -·Nadeln und Spritzen sollten nie mehrfach verwendet werden.
• -·Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Entsorgungsbehälter verwahrt werden.
• +-Nadeln und Spritzen sollten nie mehrfach verwendet werden.
• +-Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Entsorgungsbehälter verwahrt werden.
• -Durchstechflaschen zu 1400 mg/11,7 ml: 1 [A]
• -Durchstechflaschen zu 1600 mg/13,4 ml: 1 [A]
• +Durchstechflaschen zu 1400 mg/11,7 ml: 1 [A]
• +Durchstechflaschen zu 1600 mg/13,4 ml: 1 [A]