• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Eftrenonacog alfa
• -Hilfsstoffe:
• -Pulver: Saccharose, L-Histidin, Mannitol, Polysorbat 20, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung)
• -Lösungsmittel: Natriumchloridlösung, Wasser für Injektionszwecke
• -Natrium je Durchstechflasche: 0.3 mmol (6.4 mg).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v.).
• -1 Durchstechflasche Pulver ALPROLIX enthält Eftrenonacog alfa in den folgenden Konzentrationen:
• -250 I.E. Eftrenonacog alfa (50 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5ml Lösungsmittel (Natriumchloridlösung))
• -500 I.E. Eftrenonacog alfa (100 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5ml Lösungsmittel (Natriumchloridlösung))
• -1000 I.E. Eftrenonacog alfa (200 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5 ml Lösungsmittel (Natriumchloridlösung))
• -2000 I.E. Eftrenonacog alfa (400 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5 ml Lösungsmittel (Natriumchloridlösung))
• -3000 I.E. Eftrenonacog alfa (600 I.E./ml nach Rekonstitution mit 5ml Lösungsmittel (Natriumchloridlösung))
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -ALPROLIX ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Hämophiliebehandlung erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
• -Bisher unbehandelte Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALPROLIX bei bisher unbehandelten Patienten sind nicht geprüft worden. Es liegen keine Daten vor.
• -Therapieüberwachung
• -Während der Therapie wird eine geeignete Bestimmung der Faktor-IX-Spiegel empfohlen, um die anzuwendende Dosierung und Häufigkeit von wiederholten Injektionen zu steuern. Das Ansprechen einzelner Patienten auf Faktor IX kann variieren, was sich in unterschiedlichen Halbwertszeiten und verschiedenen Recoveries äussert. Bei der auf dem Körpergewicht basierenden Dosierung kann eine Anpassung für unter- oder übergewichtige Patienten erforderlich sein. Insbesondere bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels Gerinnungsanalyse (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) unerlässlich.
• -Bei Verwendung eines einstufigen In-vitro-Gerinnungstests auf Basis der Thromboplastinzeit (aPTT) zur Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in Blutproben des Patienten können die Ergebnisse der Faktor-IX-Aktivität sowohl von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Dies ist besonders dann zu beachten, wenn das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenzien gewechselt werden.
• -Messungen mit einem Einstufen-Gerinnungstest, in dem ein kaolinbasiertes aPTT-Reagenz verwendet wird, führen wahrscheinlich zu einer Unterbewertung des Aktivitätsspiegels.
• -Dosierung
• -Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten.
• -Die Anzahl der anzuwendenden Einheiten des rekombinanten Faktors IX Fc wird in Internationalen Einheiten (I.E.) auf Basis des derzeitigen WHO-Standards für Faktor-IX-Präparate angegeben. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) dargestellt.
• -Eine Internationale Einheit (I.E.) des rekombinanten Faktors IX Fc entspricht der Menge Faktor IX in einem ml normalem menschlichem Plasma.
• -Bedarfsbehandlung
• -Die Berechnung der benötigten Dosis des rekombinanten Faktors IX Fc basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasma um 1% der normalen Aktivität (I.E./dl) erhöht. Die erforderliche Dosis wird anhand folgender Formel berechnet:
• -Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (%) (I.E./dl) x Kehrwert der ermittelten Recovery (I.E./kg pro I.E./dl).
• -Die erforderliche Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Falls zur Kontrolle der Blutung eine wiederholte Gabe erforderlich ist, sollte die längere Halbwertszeit von ALPROLIX berücksichtigt werden (siehe „Pharmakokinetik”). Es wird nicht erwartet, dass sich die Zeit bis zur maximalen Aktivität verzögert.
• -Bei den nachfolgend beschriebenen Blutungsereignissen sollte die Faktor-IX-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebene Plasmaaktivität (in % der Norm oder in I.E./dl) abfallen. Die Angaben in Tabelle 1 können als Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
• -Tabelle 1: Richtlinien für die Dosierung von ALPROLIX zur Behandlung von Blutungsepisoden und bei chirurgischen Eingriffen
• - Schweregrad der Blutung/Art des chirurgischen Eingriffs Erforderlicher Faktor-IX-Spiegel (%) (I.E./dl) Häufigkeit der Anwendung (Stunden)/Therapiedauer (Tage)
• -Blutung
• -Hämarthrose im Frühstadium, Muskelblutung oder orale Blutung 20-40 Injektion alle 48 Stunden wiederholen, bis die Blutungsepisode – angezeigt durch Schmerzen – abgeklungen ist oder eine Heilung erreicht wurde.1
• -Umfangreichere Hämarthrose, Muskelblutung oder Hämatom 30-60 Injektion alle 24 bis 48 Stunden wiederholen, bis Schmerzen und akute Beeinträchtigungen abgeklungen sind.1
• -Lebensbedrohende Blutungen 60-100 Injektion alle 8 bis 24 Stunden wiederholen, bis der Patient ausser Lebensgefahr ist.
• -Chirurgische Eingriffe
• -Kleinere Eingriffe einschliesslich Zahnextraktion 30-60 Wiederholung der Injektion alle 24 bis 48 Stunden soweit erforderlich, bis eine Heilung erreicht wurde.
• -Grössere chirurgische Eingriffe 80-100 (prä- und postoperativ) Injektion alle 8 bis 24 Stunden soweit erforderlich bis zur ausreichenden Wundheilung wiederholen, danach Therapie über mindestens 7 Tage fortsetzen, um eine Faktor-IX-Aktivität von 30% bis 60% (I.E./dl) aufrechtzuerhalten.
• +Composition
• +Principe actif: eftrenonacog alfa
• +Excipients:
• +Poudre: saccharose, L-histidine, mannitol, polysorbate 20, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
• +Solvants: solution de chlorure de sodium, eau pour injection
• +Sodium par flacon: 0,3 mmol (6,4 mg).
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre et solvant pour solution injectable
• +1 flacon de poudre ALPROLIX contient de l’eftrenonacog alfa dans les concentrations suivantes:
• +250 U.I d’eftrenonacog alfa (50 U.I./ml après reconstitution avec 5 ml de solvant (solution de chlorure de sodium))
• +500 U.I d’eftrenonacog alfa (100 U.I../ml après reconstitution avec 5 ml de solvant (solution de chlorure de sodium))
• +1000 U.I d’eftrenonacog alfa (200 U.I /ml après reconstitution avec 5 ml de solvant (solution de chlorure de sodium))
• +2000 U.I d’eftrenonacog alfa (400 U.I./ml après reconstitution avec 5 ml de solvant (solution de chlorure de sodium))
• +3000 U.I d’eftrenonacog alfa (600 U.I./ml après reconstitution avec 5 ml de solvant (solution de chlorure de sodium))
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +ALPROLIX est indiqué pour le traitement et le traitement préventif des saignements chez les patients atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) et déjà traités auparavant.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit se faire sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.
• +Patients non traités jusque-là
• +La sécurité et l’efficacité d’ALPROLIX chez les patients non traités jusque-là n’ont pas été contrôlées. Il n’existe aucune donnée à ce sujet.
• +Surveillance de la thérapie
• +Pendant la thérapie, une détermination adéquate du taux de facteur IX est conseillée afin d’adapter au mieux la posologie et la fréquence des injections répétées à effectuer. La réponse de chaque patient au facteur IX peut varier, ce qui se manifeste par des demi-vies différentes et des récupérations différentes. En ce qui concerne la posologie basée sur le poids corporel, il peut s’avérer nécessaire de procéder à un ajustement chez les patients en surcharge ou en insuffisance pondérale. C’est surtout lors d’interventions chirurgicales importantes qu’une surveillance précise de la thérapie de substitution à l’aide d’une analyse de la coagulation (activité du facteur IX dans le plasma) est indispensable.
• +Lors de l’utilisation d’un test de coagulation in-vitro en une seule étape sur la base du temps de céphaline activée (aPTT) afin de déterminer l’activité du facteur IX dans les échantillons sanguins du patient, les résultats de l’activité du facteur IX peuvent être considérablement influencés aussi bien par le type de réactif aPTT utilisé que par le témoin de référence utilisé. Ce point doit être tout particulièrement pris en compte en cas de changement de laboratoire et/ou des réactifs utilisés dans le test.
• +Les mesures effectuées à l’aide d’un test de coagulation en une seule étape au cours duquel un réactif aPTT à base de kaoline est utilisé conduisent probablement à une sous-évaluation du taux d’activité.
• +Posologie
• +La posologie et la durée de la thérapie de substitution se basent sur le degré de gravité du déficit en facteur IX, la localisation et l’étendue du saignement, ainsi que l’état clinique du patient.
• +Le nombre d’unités du facteur IX Fc recombinant à appliquer est indiqué en Unités Internationales (U.I.) sur la base de la norme actuelle de l’OMS pour les préparations de facteur IX. L’activité du facteur IX dans le plasma est représentée en pourcentage (par rapport à un plasma humain normal) ou en unités internationales (par rapport à une norme internationale pour le facteur IX dans le plasma).
• +Une unité internationale (U.I.) de facteur IX Fc recombinant correspond à la quantité de facteur IX dans un ml de plasma humain normal.
• +Traitement en fonction de la situation
• +Le calcul de la dose nécessaire de facteur IX Fc recombinant se base sur le résultat empirique selon lequel 1 unité internationale (U.I.) de facteur IX par kg de poids corporel augmente l’activité du facteur IX dans le plasma de 1 % par rapport à l’activité normale (U.I./dl). La dose nécessaire se calcule avec la formule suivante:
• +Unités nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du facteur -IX (%) (U.I.) x valeur inverse de la récupération déterminée (U.I./kg par U.I./dl).
• +La dose nécessaire, ainsi que la fréquence de l’application, doivent toujours s’orienter par rapport à l’efficacité clinique au cas par cas. Si le contrôle des saignements nécessite une administration supplémentaire, il convient alors de tenir compte de la durée de demi-vie d’ALPROLIX la plus longue (voir «pharmacocinétique»). Un retard de la durée jusqu’à l’atteinte de l’activité maximale n´est pas à attendre.
• +Lors des saignements décrits ci-après, l’activité du facteur IX ne doit pas descendre en dessous de l’activité plasmatique indiquée (en % de la norme, ou en U.I./dl) sur la période correspondante. Les données figurant dans le tableau 1 peuvent servir de valeurs indicatives pour la posologie lors des épisodes hémorragiques et les interventions chirurgicales.
• +Tableau 1: directives pour la posologie d’ALPROLIX dans le cadre du traitement des épisodes hémorragiques et lors d’interventions chirurgicales
• + Degré de gravité du saignement / Nature de l’intervention chirurgicale Taux de facteur IX nécessaire (%) (U.I./dl) Fréquence de l’application (en heures) / durée de la thérapie (en jours)
• +Saignement
• +Hémarthrose à un stade précoce, saignement musculaire ou saignement buccal 20-40 Répéter l’injection toutes les 48 heures, jusqu’à ce que l’épisode hémorragique (identifié par les douleurs) se soit atténué ou qu’une guérison ait été atteinte.1
• +Hémarthrose étendue, saignement musculaire ou hématome 30-60 Répéter l’injection toutes les 24 à 48 heures, jusqu’à ce que les douleurs et les troubles aigus aient disparu.1
• +Saignements dangereux pour la vie du patient 60-100 Répéter l’injection toutes les 8 à 24 heures, jusqu’à ce que le pronostic vital du patient ne soit plus engagé.
• +Interventions chirurgicales
• +Interventions de petite envergure, y compris extraction dentaire 30-60 Si nécessaire, répéter l’injection toutes les 24 à 48 heures, jusqu’à ce qu’une guérison ait été atteinte.
• +Interventions chirurgicales de grande envergure 80-100 (pré- et postopératoires) Si nécessaire, répéter l’injection toutes les 8 à 24 heures, jusqu’à ce que la plaie ait suffisamment cicatrisé, puis poursuivre la thérapie pendant au moins 7 jours, afin de maintenir une activité du facteur IX de 30% à 60% (U.I./dl).
• -1 Siehe Tabelle 4 im Abschnitt „Pharmakokinetik”.
• -Prophylaxe
• -Für die Langzeitprophylaxe von Blutungen werden die folgenden initialen Dosierungsschemata empfohlen:
• -· 50 I.E./kg einmal wöchentlich, Dosisanpassung an das individuelle Ansprechen des Patienten oder
• -· 100 I.E./kg alle 10 Tage, Anpassung des Intervalls an das individuelle Ansprechen des Patienten.
• -Die höchste empfohlene Dosis für die Prophylaxe ist 100 I.E./kg.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Die Erfahrungen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren sind begrenzt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern unter 12 Jahren können höhere Dosen oder kürzere Dosierungsintervalle erforderlich sein. Die empfohlene Initialdosis ist 50-60 I.E./kg alle 7 Tage. Für Jugendliche ab 12 Jahren gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“ und „Pharmakokinetik“. Die höchste empfohlene Dosis für die Prophylaxe ist 100 I.E./kg.
• -Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren nur in begrenztem Umfang Daten zur Behandlung bei chirurgischen Eingriffen.
• -Art der Anwendung
• -Intravenöse Anwendung.
• -ALPROLIX sollte über mehrere Minuten intravenös injiziert werden, wobei sich die Verabreichungsgeschwindigkeit nach dem Befinden des Patienten richten sollte.
• -Die Anwendung als kontinuierliche Infusion ist nicht zugelassen und wird nicht empfohlen (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe „Hinweise für die Handhabung“.
• -Dokumentation der Chargennummer
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeit
• -Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter der Therapie mit ALPROLIX möglich. Die Patienten sind anzuweisen, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, falls Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Die Patienten sollten über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Quaddeln, generalisierter Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden.
• -Im Fall eines anaphylaktischen Schocks sollte die medizinische Standardtherapie zur Schockbehandlung eingeleitet werden.
• -Inhibitoren
• -Nach wiederholter Behandlung mit Faktor-IX-Präparaten sollten die Patienten auf die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) überwacht werden. Diese sollten mittels geeigneter biologischer Tests in Bethesda-Einheiten (B.E.) quantifiziert werden.
• -Berichte in der Fachliteratur zeigen eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Inhibitors und allergischen Reaktionen. Daher sollten Patienten, bei denen allergische Reaktionen auftreten, auf Inhibitoren getestet werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren ein höheres Risiko anaphylaktischer Reaktionen bei nachfolgender Faxtor-IX-Exposition besteht.
• -Wegen des Risikos allergischer Reaktionen nach Gabe von Faktor-IX-Präparaten sollen die ersten Anwendungen von Faktor IX entsprechend der Einschätzung des behandelnden Arztes unter ärztlicher Beobachtung in einem Umfeld durchgeführt werden, in dem geeignete Möglichkeiten zur Behandlung allergischer Reaktionen vorhanden sind.
• +1 Voir le tableau 4 au paragraphe «Pharmacocinétique».
• +Traitement préventif
• +Pour la prévention de longue durée des saignements, sont recommandées les posologies initiales suivantes:
• +· 50 U.I./kg une fois par semaine, ajustement de la posologie selon la réponse individuelle du patient, ou
• +· 100 U.I./kg tous les 10 jours, ajustement de l’intervalle selon la réponse individuelle du patient.
• +La posologie maximale conseillée pour le traitement préventif est de 100 U.I./kg.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +L’expérience avec les patients âgés de 65 ans et plus est limitée.
• +Enfants et adolescents
• +Chez les enfants de moins de 12 ans, il peut être nécessaire d’appliquer des doses plus élevées, ou des intervalles d’administration plus courts. La posologie initiale recommandée est de 50-60 U.I./kg tous les 7 jours. Pour les adolescents à partir de 12 ans, les mêmes recommandations de posologie que pour les adultes sont applicables (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»). La dose maximale recommandée pour le traitement préventif est de 100 U.I./kg.
• +Les données disponibles pour le traitement des enfants de moins de 6 ans lors d’interventions chirurgicales sont limitées.
• +Type d’application
• +Application intraveineuse
• +ALPROLIX doit être injecté par voie intraveineuse sur une durée de plusieurs minutes, et la vitesse d’administration doit s’orienter par rapport à l’état du patient.
• +Une utilisation sous forme de perfusion continue n’est pas autorisée, elle n’est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les remarques sur la reconstitution du médicament avant l’utilisation, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Documentation du numéro de lot
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments fabriqués à l’aide de la biotechnologie, il est conseillé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +Lors d’une thérapie à base d’ALPROLIX, des réactions d’hypersensibilité allergique sont possibles. Il convient d’ordonner aux patients de stopper immédiatement l’utilisation du médicament et de s’adresser à leur médecin si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent. Les patients doivent être informés des premiers signes des réactions d’hypersensibilité, y compris papules, urticaire généralisé, sensations d’oppression dans la poitrine, sifflements, hypotonie et chocs anaphylactiques.
• +Dans le cas d’un choc anaphylactique, il convient d’appliquer la thérapie médicale standard pour le traitement du choc.
• +Inhibiteurs
• +Après un traitement répété par des préparations de facteur IX, les patients doivent être surveillés afin de détecter l’éventuel développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs). Ces derniers doivent être quantifiés au moyen de tests biologiques adaptés et exprimés en unités Bethesda (U.B.).
• +Les rapports publiés dans la littérature spécialisée montrent une corrélation entre l’apparition d’un inhibiteur du facteur IX et les réactions allergiques. C’est pourquoi les patients présentant des réactions allergiques doivent être testés afin de détecter la présence d’éventuels inhibiteurs. Il convient de noter que les patients ayant des inhibiteurs de facteur IX présentent un risque plus important de réactions anaphylactiques en cas d’exposition ultérieure au facteur IX.
• +En raison du risque de réactions allergiques après l’administration de préparations de facteur IX, il convient de réaliser les premières applications de facteur IX selon l’estimation du médecin traitant et sous observation médicale dans des établissements équipés pour traiter les réactions allergiques.
• -Aufgrund des potenziellen Risikos thrombotischer Komplikationen sollte eine klinische Überwachung auf Frühzeichen einer thrombotischen Koagulopathie bzw. Verbrauchskoagulopathie mittels geeigneter biologischer Tests erfolgen, wenn dieses Arzneimittel bei Patienten mit einem Risiko für thrombotische Ereignisse angewendet wird. In diesen Fällen sollte der Nutzen einer Therapie mit ALPROLIX gegen das Risiko solcher Komplikationen abgewogen werden.
• -Kontinuierliche Infusion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von ALPROLIX als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt (siehe auch „Dosierung/Anwendung“).
• -Katheter-assoziierte Komplikationen
• -Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko von ZVK-assoziierten Komplikationen einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen an der Einstichstelle des Katheters berücksichtigt werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten gleichermassen für Erwachsene und Kinder.
• -Hinweise zu Hilfsstoffen
• -Dieses Arzneimittel enthält 0.3 mmol (oder 6.4 mg) Natrium je Durchstechflasche. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die auf eine natriumarme Ernährung achten müssen.
• -Dokumentation der Anwendung
• -Im Interesse des Patienten wird empfohlen, wenn möglich bei jeder Anwendung von ALPROLIX, den Namen und die Chargennummer des Produktes zu registrieren.
• -Interaktionen
• -Es wurde über keine Interaktionen von ALPROLIX mit anderen Arzneimitteln berichtet. Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Mit ALPROLIX wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Eine Studie zum Plazentatransfer bei Mäusen wurde durchgeführt (siehe „Präklinische Daten“). Da Hämophilie B bei Frauen nur selten auftritt, liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit nur angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -ALPROLIX hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Im Zusammenhang mit Faktor-Substitutionstherapien sind Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen möglich, die Angioödem, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Quaddeln, Hypotonie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen einschliessen können. In einigen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) und traten in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Bildung von Faktor-IX-Inhibitoren auf (siehe auch Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”).
• -Bei Patienten mit Hämophilie B können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX bilden. Falls es zur Entwicklung solcher Inhibitoren kommt, äussert sich dies in einem unzureichenden klinischen Ansprechen. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophiliezentrum kontaktiert werden.
• -Nach der Verabreichung von Faktor-IX-Präparaten besteht ein potenzielles Risiko thromboembolischer Episoden, wobei das Risiko bei Produkten von geringerem Reinheitsgrad höher ist. Bei Anwendung von hochreinem Faktor IX sind thromboembolische Komplikationen jedoch selten.
• -Die Sicherheit von ALPROLIX wurde in zwei abgeschlossenen Studien – einer Phase-3-Studie (Studie I) und einer pädiatrischen Phase-3-Studie (Studie II) (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“) – sowie in einer Verlängerungsstudie beurteilt. Unter den 153 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie B waren 30 (19.6%) Kinder (<12 Jahre), 11 (7.2%) Jugendliche (12 bis <18 Jahre) und 112 (73.2%) Erwachsene (ab 18 Jahre). Über unerwünschte Wirkungen (d. h. unerwünschte Ereignisse, von denen ein Kausalzusammenhang mit ALPROLIX angenommen wurde) wurde bei 14 von 153 (9.2%) Patienten, die eine Therapie mit ALPROLIX erhalten hatten, berichtet. Die unter ALPROLIX am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren mit einer Inzidenz von 1.3% Kopfschmerzen, orale Parästhesie und obstruktive Uropathie.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassifikation aufgeführt (SOC und bevorzugte Terms).
• -Die Häufigkeiten wurden gemäss folgender Konvention beurteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1000); selten (<1/1000, ≥1/10‘000); sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind unerwünschte Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit ALPROLIX gemeldet:
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Schwindel, Dysgeusie
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Palpitationen
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypotonie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Orale Parästhesie
• -Gelegentlich: Mundgeruch
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Obstruktive Uropathie
• -Gelegentlich: Hämaturie, Nierenkolik
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Schmerzen an der Infusionsstelle
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern sind unerwünschte Wirkungen derselben Häufigkeit, Art und Schwere zu erwarten wie bei Erwachsenen.
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: B02BD04
• -Eftrenonacog alfa (rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor IX, Fc-Fusionsprotein (rFIXFc)) besitzt 867 Aminosäuren. Es wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer humanen embryonalen Nieren-Zelllinie (HEK) und ohne Zugabe von exogenen menschlichen oder tierischen Proteinen im Zellkulturprozess, in der Aufreinigung oder in der Endformulierung hergestellt.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einer Molekülmasse von etwa 68'000 Dalton. Der Gerinnungsfaktor ist Vitamin-K-abhängig. Faktor IX wird durch Faktor XIa im endogenen Gerinnungssystem und durch Faktor VII/Gewebefaktorkomplex im exogenen Gerinnungssystem aktiviert. Aktivierter Faktor IX in Kombination mit aktiviertem Faktor VIII aktiviert Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und es bildet sich ein Blutgerinnsel. Hämophilie B ist eine X-gebundene erbliche Störung der Blutgerinnung, bedingt durch niedrige Spiegel des funktionellen Faktors IX. Sie führt zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines unfallbedingten oder chirurgischen Traumas. Durch Substitutionstherapie wird der Faktor-IX-Spiegel im Plasma angehoben, wodurch der Faktor-IX-Mangel und die Blutungstendenz vorübergehend korrigiert werden können.
• -ALPROLIX (Eftrenonacog alfa) ist ein langwirkendes, vollständig rekombinantes Fusionsprotein, bestehend aus humanem Gerinnungsfaktor IX, der kovalent an die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 gebunden ist, und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.
• -Die Fc-Region des humanen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser Rezeptor wird während des gesamten Lebens exprimiert und bildet Teil eines natürlichen Stoffwechselwegs, der Immunglobuline vor dem lysosomalen Abbau schützt, indem er diese Proteine in den Kreislauf zurückführt, was zu einer langen Halbwertszeit im Plasma führt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ALPROLIX wurden in zwei multinationalen, offenen Zulassungsstudien - einer Phase-3-Studie (Studie I) und einer pädiatrischen Phase-3-Studie (Studie II) beurteilt (siehe „Kinder und Jugendliche“). In Studie I erfolgte ein Vergleich der Wirksamkeit zweier prophylaktischer Behandlungsregime (fixes wöchentliches Intervall und individualisiertes Intervall) mit der einer Bedarfsbehandlung. In die Studie wurden insgesamt 123 vorbehandelte männliche Patienten (12 bis 71 Jahre) mit schwerer Hämophilie B (endogene FIX-Aktivität ≤ 2%) eingeschlossen. Alle Patienten erhielten ALPROLIX und wurden bis zu 77 Wochen nachbeobachtet.
• -Die Patienten im Studienarm mit fixem wöchentlichem Intervall erhielten ALPROLIX als Routineprophylaxe, beginnend mit 50 I.E./kg. Im Studienarm mit individualisiertem Intervall erhielten die Patienten ALPROLIX als Routineprophylaxe in einer fixen Dosierung von 100 I.E./kg in einem initialen Dosierungsintervall von 10 Tagen. In Studie I erfolgten darüber hinaus eine Beurteilung der hämostatischen Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungsepisoden sowie eine Bestimmung der hämostatischen Wirksamkeit während des perioperativen Managements bei Patienten, die sich einem grösseren chirurgischen Eingriff unterzogen.
• -Fixe wöchentliche und individualisierte Prophylaxe:
• -Bei den auswertbaren Patienten, die in den Arm mit fixer wöchentlicher Prophylaxe von Studie I aufgenommen worden waren, betrug die mediane wöchentliche Dosis 45.17 I.E./kg (Interquartilbereich 38.1-53.7). Bei den auswertbaren Patienten, die in den Arm mit individualisierter Prophylaxe von Studie I aufgenommen worden waren, lag das mediane Intervall bei 12.53 Tagen (Interquartilbereich 10.4-13.4). Bei den auswertbaren Patienten, die in den Arm mit fixer wöchentlicher Prophylaxe von Studie I aufgenommen worden waren, betrug die mediane wöchentliche Dosis in den letzten 6 Monaten der Studie für 58 Patienten, die mindestens 9 Monate an der Studie teilgenommen hatten, 40.7 I.E./kg (Interquartilbereich 32.3-54.1). Bei den auswertbaren Patienten, die in den Arm mit individualisierter Prophylaxe von Studie I aufgenommen worden waren, belief sich das mediane Intervall in den letzten 6 Monaten für 26 Patienten, die mindestens 9 Monate an der Studie teilgenommen hatten, auf 13.8 Tage (Interquartilbereich 10.5-14.0).
• -Bei der Berechnung der jährlichen Blutungsrate anhand eines negativen binomialen Modells zeigte sich bei Patienten im Studienarm mit fixem wöchentlichem Intervall eine Reduktion der jährlichen Blutungsrate um 83% (p<0.001, 95%-KI: 76%, 89%) bzw. bei Patienten im Arm mit individualisiertem Intervall eine Reduktion um 87% (p<0.001, 95%-KI: 80%, 92%), jeweils im Vergleich zur Bedarfstherapie. Tabelle 2 enthält eine vergleichende Zusammenfassung der medianen jährlichen Blutungsraten bei Patienten, die im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar waren.
• -Tabelle 2: Zusammenfassung der medianen1 jährlichen Blutungsraten nach Behandlungsarm bei Patienten im Alter von ≥12 Jahren
• +En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, il convient de procéder à une surveillance clinique afin de détecter les signes précurseurs d’une coagulopathie thrombotique / d’une coagulopathie de consommation, à l’aide de tests biologiques adaptés, si ce médicament est utilisé chez des patients présentant un risque d’incidents thrombotiques. Dans tous les cas, il convient d’évaluer les bénéfices du traitement par APROLIX contre le risque de telles complications.
• +Perfusion continue
• +La sécurité et l’efficacité de l’utilisation d’APROLIX en perfusion continue ne sont pas démontrées (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Complications liées aux cathéters
• +Si un cathéter veineux central (CVC) est nécessaire, il convient de tenir compte du risque de complications associées au CVC, y compris ’le risque d’infections locales, de bactériémies et de thromboses au point d’insertion du cathéter.
• +Enfants et adolescents
• +Les avertissements et mesures de précaution indiqués valent aussi bien pour les adultes que pour les enfants.
• +Remarque concernant les excipients
• +Ce médicament contient 0,3 mmol (soit 6,4 mg) de sodium par flacon. Il convient d’en tenir compte pour les patients devant veiller à suivre une alimentation pauvre en sodium.
• +Documentation de l’utilisation
• +Dans l’intérêt du patient, il est recommandé, si possible, lors de chaque utilisation d’ALPROLIX, d’enregistrer les noms et le numéro de lot du produit.
• +Interactions
• +Il n’a été fait état d’aucune interaction entre ’ALPROLIX et d’autres médicaments. Aucune étude d’interaction n’a été menée.
• +Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude de reproduction n’a été menée sur des animaux avec ALPROLIX. Une étude a été effectuée sur le transfert placentaire chez les souris (voir «Données précliniques»). L’hémophilie B ’étant rare chez les femmes, il n’existe aucune expérience sur l’utilisation du facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement. Par conséquent, il convient de n’utiliser le facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +ALPROLIX n’a aucun effet sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Récapitulatif du profil de sécurité
• +En relation avec les traitements de substitution par des facteurs de coagulation, des réactions d’hypersensibilité ou des réactions allergiques sont possibles et peuvent comprendre des angio-œdèmes, des frissons, une sensation de chaleur, une urticaire généralisée, des papules, une hypotonie, des nausées, une agitation, une tachycardie, une sensation d’oppression dans la poitrine, des fourmillements, des vomissements, des sifflements. Dans certains cas, ces réactions ont évolué en une grave anaphylaxie (avec choc) et ont été accompagnées de l’apparition d’inhibiteurs de facteur IX (voir également le paragraphe «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients atteints d’hémophilie B, il peut se former des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Ces inhibiteurs se manifestent sous la forme d’une réponse clinique insuffisante au médicament. Dans ce cas, il convient de contacter un centre spécialisé dans l’hémophilie.
• +Après l’administration de préparations de facteur IX, il existe un risque d’épisodes thromboemboliques. Ce risque est plus élevé avec les produits ayant un faible degré de pureté. Lors de l’utilisation de facteur IX ultra-pur, les complications thromboemboliques sont rares.
• +La sécurité d’ALPROLIX a été évaluée lors de deux études – une étude de phase 3 (étude I) et une étude pédiatrique de phase 3 (étude II) (voir «Propriétés / Effets») –, ainsi que dans le cadre d’une étude de prolongation. Parmi les 153 patients traités préalablement et atteints d’hémophilie B sévère, 30 (19,6%) étaient des enfants (<12 ans), 11 (7,2%) des adolescents (12 jusqu’à <18 ans) et 112 (73,2%) des adultes (minimum 18 ans). Sur les 153 patients ayant suivi une thérapie à base d’ALPROLIX, 14 (soit 9,2%) ont évoqué des effets indésirables (c’estàdire des évènements indésirables en relation supposée ’avec l´administration d’ALPROLIX). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés lors de la prise d’ALPROLIX étaient, avec une incidence de 1,3 %, les céphalées, la paresthésie orale et l’uropathie obstructive.
• +Les effets indésirables sont indiqués conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA (SOC et termes préférés).
• +Les fréquences ont été estimées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rare (<1/1000, ≥1/10’000); très rare (<1/10’000), inconnu (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués selon le degré de gravité décroissant.
• +Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre d’études cliniques sur ALPROLIX:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition’
• +Occasionnel: perte d’appétit
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées
• +Occasionnel: vertiges, dysgueusie
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: palpitations
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: hypotonie
• +Affections gastro-intestinales Fréquent: paresthésie orale
• +Occasionnel: mauvaise haleine
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: uropathie obstructive
• +Occasionnel: hématurie, colique néphrétique
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Occasionnel: fatigue, douleurs au site de perfusion
• +Enfants et adolescents
• +Chez l’enfant, les effets indésirables ont la même fréquence, la même nature et le même degré de sévérité que chez l’adulte.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: B02BD04
• +L’eftrenonacog alfa (facteur de coagulation IX humain recombinant, protéine de fusion Fc [rFIXFc]) possède 867 acides aminés. Il est fabriqué à l’aide de la ‘technologie de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire embryonnaire rénale humaine (HEK) et sans adjonction de protéines exogènes, humaines ou animales, lors du processus de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
• +Mécanisme d’action / pharmacodynamique
• +Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne simple, avec une masse moléculaire d’env. 68 000 Daltons. Le facteur de coagulation dépend de la vitamine K. Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans le système de coagulation endogène et par le facteur VII / complexe facteur tissulaire dans le système de coagulation exogène. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme alors le fibrinogène en fibrine, et il se forme un caillot de sang. L’hémophilie B est un trouble sévère et héréditaire, lié au chromosome X, de la coagulation sanguine, engendré par le faible taux de facteur IX fonctionnel. Elle entraîne des saignements dans les articulations, les muscles ou les organes internes, que ce soit de manière spontanée ou suite à un traumatisme chirurgical ou à un accident. La thérapie de substitution permet d’accroître le taux de facteur IX dans le plasma, ce qui permet de corriger provisoirement le déficit de facteur IX et la tendance hémorragique.
• +ALPROLIX (eftrenonacog alfa) est une protéine de fusion à action longue et entièrement recombinante, composée de facteur de coagulation IX humain, lié de manière covalente au domaine Fc de l’immunoglobine G1 humaine, et produit par la ’technologie de l’ADN recombinant.
• +La région Fc de l’immunoglobine G1 humaine se lie au récepteur Fc néonatal. Ce récepteur est exprimé pendant toute la vie du patient et fait partie d’une voie métabolique naturelle qui protège l’immunoglobine de la destruction lysosomale en réintégrant cette protéine dans la circulation sanguine, ce qui entraîne une longue demi-vie dans le plasma.
• +Efficacité clinique
• +La sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ALPROLIX ont fait l’objet de deux études internationales ouvertes en vue d’une homologation: une étude de phase 3 (étude I) et une étude pédiatrique de phase 3 (étude II) (voir «Enfants et Adolescents»). Dans le cadre de l’étude I, une comparaison de l’efficacité de deux régimes de traitement prophylactique (intervalle hebdomadaire fixe et intervalle individualisé) avec celle d’un traitement personnalisé a été effectuée. Cette étude a été conduite auprès d’un total de 123 patients de sexe masculin prétraités (12 à 71 ans) et atteints d’hémophilie B grave (activité FIX endogène ≤ 2%). Tous les patients ont reçu ALPROLIX et ont été suivis jusqu’à 77 semaines après le traitement.
• +Les patients faisant partie du groupe d’étude avec intervalle hebdomadaire fixe ont reçu ALPROLIX comme traitement préventif régulier, en commençant par 50 U.I./kg. Les patients faisant partie du groupe d’étude avec intervalle individualisé fixe ont reçu un dosage fixe d’ALPROLIX de 100 U.I./kg avec un intervalle d’administration initial de 10 jours. Par ailleurs, lors de l’étude I, une évaluation de l’efficacité hémostatique lors du traitement des épisodes hémorragiques ainsi qu’une détermination de l’efficacité hémostatique pendant la gestion périopératoire des patients subissant des interventions chirurgicales d’envergure ont été effectuées.
• +Prophylaxie hebdomadaire fixe et prophylaxie individualisée:
• +Pour les patients pouvant être évalués et qui avaient été intégrés dans le groupe recevant le traitement prophylactique hebdomadaire fixe de l’étude I, la dose hebdomadaire médiane était de 45,17 U.I./kg (écart interquartile 38,1-53,7). Pour les patients pouvant être évalués et qui avaient été intégrés dans le groupe recevant le traitement prophylactique individualisé de l’étude I, l’intervalle médian était de 12,53 jours (écart interquartile 10,4-13,4). Pour les patients pouvant être évalués et qui avaient été intégrés dans le groupe recevant le traitement prophylactique hebdomadaire fixe de l’étude I, la dose hebdomadaire médiane au cours des 6 derniers mois de l’étude était, pour 58 patients ayant participé au moins 9 mois à l’étude, de 40,7 U.I./kg (écart interquartile 32,3-54,1). Pour les patients pouvant être évalués et qui avaient été intégrés dans le groupe recevant le traitement prophylactique individualisé de l’étude I, l’intervalle médian au cours des 6 derniers mois de l’étude était, pour 26 patients ayant participé au moins 9 mois à l’étude, de 13,8 jours (écart interquartile 10,5-14,0).
• +Lors du calcul du taux de saignements annuel à l’aide du modèle binomial négatif, les patients faisant partie du groupe avec intervalle hebdomadaire fixe ont présenté une diminution du taux de saignements de 83 % (p<0,001, IC à 95%: 76%, 89%) et les patients faisant partie du groupe avec intervalle individualisé, une réduction de 87% (p<0,001, IC à 95%: 80%, 92%), les deux ayant été comparés à la thérapie à la demande. Le tableau 2 contient un récapitulatif comparatif des taux de saignements annuels médians pour les patients qui pouvaient être évalués en termes d’efficacité.
• +Tableau 2: récapitulatif des taux de saignements annuels médians1 en fonction du groupe de traitement chez les patients âgés de 12 ans et plus
• -Blutungsepisoden Prophylaxe mit fixem wöchentlichem Intervall (N=61) Prophylaxe mit individualisiertem Intervall (N=26) Bedarfstherapie (N=27)
• -Jährliche Blutungsrate insgesamt 2.95 1.38 17.69
• +Épisodes hémorragiques Traitement préventif avec intervalle hebdo (N=61) Traitement préventif avec intervalle individualisé (N=26) Thérapie à la demande (N=27)
• +Taux de saignements annuels totaux 2.95 1.38 17.69
• -Jährliche Blutungsrate spontane Blutungen 1.04 0.88 11.78
• +Taux de saignements annuels – saignements spontanés 1.04 0.88 11.78
• -Jährliche Blutungsrate traumatische Blutungen 0.99 (0.00-2.13) 0.00 (0.00-0.78) 2.21 (0.00-6.81)
• -Jährliche Gelenkblutungsrate 1.11 (0.00, 4.01) 0.36 (0.00, 3.24) 13.58 (6.13, 21.61)
• +Taux de saignements annuels – saignements traumatiques 0.99 (0.00-2.13) 0.00 (0.00-0.78) 2.21 (0.00-6.81)
• +Taux de saignements articulaires 1.11 (0.00, 4.01) 0.36 (0.00, 3.24) 13.58 (6.13, 21.61)
• -1Median (Interquartilbereich, 25. und 75. Perzentil)
• -Eine Post-hoc-Analyse der Daten aus Studie I ergab, dass der geschätzte mediane prophylaktische jährliche Faktorverbrauch insgesamt und die jährliche Anzahl der Injektionen verglichen mit der vorherigen Prophylaxe geringer waren.
• -Behandlung von Blutungen:
• -Von den 636 Blutungsereignissen, die in Studie I beobachtet wurden, konnten 90.4% mit 1 Injektion und insgesamt 97.3% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 46.07 I.E./kg (Interquartilbereich 32.86-57.03). Das Ansprechen auf jede Injektion wurde von den Patienten 8 bis 12 Stunden nach der Behandlung anhand einer 4-Punkte-Skala (hervorragend, gut, mässig, kein Ansprechen) beurteilt. Für die insgesamt 636 Blutungsereignisse liegen 613 Beurteilungen des Ansprechens auf die erste Injektion vor, wobei sich folgende Verteilung ergab: hervorragendes oder gutes Ansprechen 83.7%, mässiges Ansprechen 14.7%, kein Ansprechen 1.6%.
• -Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität:
• -In Studie I wurde die Lebensqualität mit dem HAEM-A-QoL gemessen, einem für Hämophilie spezifischen Instrument zur Bewertung der Lebensqualität. Der HAEM-A-QoL wurde bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) angewendet, die eine Prophylaxe erhielten. Aus der allgemeinen Veränderung gegenüber Studienbeginn geht hervor, dass Patienten unabhängig von der Behandlung vor Studienbeginn über eine Verbesserung ihrer allgemeinen Lebensqualität berichteten.
• -Kinder und Jugendliche
• -In Studie II wurden insgesamt 30 vorbehandelte männliche pädiatrische Patienten mit schwerer Hämophilie B (endogene FIX-Aktivität ≤ 2%) aufgenommen. Die Patienten waren unter 12 Jahre alt (15 waren <6 Jahre alt und 15 waren 6 bis <12 Jahre alt). Alle Patienten erhielten ALPROLIX und wurden bis zu 52 Wochen nachbeobachtet.
• -Alle 30 Patienten erhielten ALPROLIX im Rahmen eines individualisierten prophylaktischen Behandlungsregimes, beginnend mit 50-60 I.E./kg alle 7 Tage, mit Dosisanpassungen bis maximal 100 I.E./kg und einem Dosierungsintervall von mindestens einmal und maximal zweimal wöchentlich.
• -Individualisierte Prophylaxe:
• -Die mediane wöchentliche Dosis von ALPROLIX lag im Fall von Patienten im Alter von <6 Jahren bei 59.40 I.E./kg (Interquartilbereich 52.95-64.78) bzw. im Fall von Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren bei 57.78 I.E./kg (Interquartilbereich 51.67-65.01). Das gesamte mediane Dosierungsintervall belief sich auf 6.99 Tage (Interquartilbereich 6.94-7.03), wobei es keinen Unterschied zwischen den Alterskohorten gab.
• -Tabelle 3 enthält eine vergleichende Zusammenfassung der medianen jährlichen Blutungsraten bei pädiatrischen Patienten, die im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar waren.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der medianen (IQR)1 jährlichen Blutungsraten bei pädiatrischen Patienten im Alter von <12 Jahren
• -Blutungsepisoden <6 Jahre (N=15) 6 bis <12 Jahre (N=15) Gesamt (<12 Jahre) (N=30)
• -Jährliche Blutungsrate insgesamt 1.09 2.13 1.97
• +1 Médiane (écart interquartile, 25è et 75è percentile
• +Une analyse post-hoc des données obtenues lors de l’étude I a révélé que le taux de consommation annuel médian à titre préventif évalué, ainsi que le nombre annuel d’injections, étaient plus faibles qu’avec le traitement préventif précédent.
• +Traitement des saignements:
• +Sur les 636 épisodes hémorragiques qui avaient été observés lors de l’étude I, 90,4 % ont été résolus avec 1 injection et 97,3 % avec 2 injections ou moins. La dose médiane par injection, en traitement d’un épisode hémorragique, était de 46,07 U.I./kg (écart interquartile 32,86-57,03). La réaction à chaque injection a été évaluée par les patients 8 à 12 heures après le traitement sur une échelle à 4 points (excellent, bon, moyen, aucune réponse). Sur les 636 épisodes hémorragiques, 613 évaluations de réponses sont disponibles pour la première injection, avec la répartition suivante: réponse excellente ou bonne: 83,7 %, réponse moyenne: 14,7 %, aucune réponse: 1,6 %.
• +Résultats en termes de santé et qualité de vie:
• +Lors de l’étude I, la qualité de vie a été mesurée avec le HAEM-A-QoL, un instrument de mesure de la qualité de vie spécifique à l’hémophilie. Le HAEM-A-QoL a été utilisé chez les adultes (à partir de 18 ans) recevant un traitement préventif. Il ressort du changement général survenu par rapport au début de l’étude que les patients, indépendamment du traitement reçu avant le début de l’étude, ont fait état d’une amélioration de leur qualité de vie générale.
• +Enfants et adolescents
• +Lors de l’étude II, un total de 30 patients pédiatriques de sexe masculin prétraités et atteints d’hémophilie B grave (activité FIX endogène ≤ 2%) a été inclus. Les patients étaient âgés de moins de 12 ans (15 avaient moins de 6 ans et 15 avaient de 6 à 12 ans). Tous les patients ont reçu ALPROLIX et ont été suivis jusqu’à 52 semaines après le traitement.
• +Les 30 patients ont reçu ALPROLIX dans le cadre d’un régime de traitement préventif individualisé, en commençant par 50-60 U.I./kg tous les 7 jours, avec un ajustement des doses jusqu’à 100 U.I./kg max. et un intervalle d’administration d’une fois par semaine au minimum et de deux fois par semaine au maximum.
• +Traitement préventif individualisé:
• +Pour les patients âgés de < 6 ans, la dose hebdomadaire médiane d’ALPROLIX était de 59,40 U.I./kg (écart interquartile 52,95-64,78) et, pour les patients âgés de 6 à <12 ans, de 57,78 U.I./kg (écart interquartile 51,67-65,01). L’intervalle d’administration médian total était de 6,99 jours (écart interquartile 6,94-7,03) et il n’y avait aucune différence entre les groupes d’âges.
• +Le tableau 3 présente un récapitulatif comparatif des taux de saignements annuels médians pour les patients pédiatriques qui pouvaient être évalués en termes d’efficacité.
• +Tableau 3: récapitulatif des taux de saignements annuels médians (IQR)1 chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans
• +Épisodes hémorragiques <6 ans (N=15) 6 à <12 ans (N=15) Total (<12 ans) (N=30)
• +Taux de saignements annuels totaux 1.09 2.13 1.97
• -Jährliche Blutungsrate spontane Blutungen 0.00 0.00 0.00
• +Taux de saignements annuels – saignements spontanés 0.00 0.00 0.00
• -Jährliche Blutungsrate traumatische Blutungen 0.00 1.06 0.53
• +Taux de saignements annuels – saignements traumatiques 0.00 1.06 0.53
• -Jährliche Gelenkblutungsrate 0.00 1.06 0.00
• +Taux de saignements articulaires 0.00 1.06 0.00
• -1Median (Interquartilbereich, 25. und 75. Perzentil)
• -Eine Post-hoc-Analyse der Daten aus Studie II ergab, dass der geschätzte mediane prophylaktische jährliche Faktorverbrauch insgesamt und die jährliche Anzahl der Injektionen verglichen mit der vorherigen Prophylaxe geringer waren.
• -Behandlung von Blutungsepisoden:
• -Von den 60 Blutungsereignissen, die in Studie II beobachtet wurden, konnten 75% mit 1 Injektion und insgesamt 91.7% mit 2 oder weniger Injektionen unter Kontrolle gebracht werden. Die mediane Dosis je Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 63.51 I.E./kg (Interquartilbereich 48.92-99.44). Die gesamte mediane Dosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 68.22 I.E./kg (Interquartilbereich 50.89-126.19).
• -Das Ansprechen auf jede Injektion wurde von den Patienten 8 bis 12 Stunden nach der Behandlung anhand einer 4-Punkte-Skala (hervorragend, gut, mässig, kein Ansprechen) beurteilt. Die Patienten bewerteten die ersten 53 Injektionen, die zur Beurteilung des Ansprechens herangezogen wurden, folgendermassen: 47 (88.7%) hervorragend oder gut, 5 (9.4%) mässig, 1 (1,9 %) kein Ansprechen.
• -Perioperatives Management (chirurgische Prophylaxe):
• -Insgesamt wurden in Studie I sowie im Rahmen einer Verlängerungsstudie 29 grössere chirurgische Eingriffe vorgenommen und bei 19 Patienten (17 Erwachsene, 1 Jugendlicher und 1 Kind unter 12 Jahren) beurteilt. Bei 24 (82.8%) der 29 grösseren chirurgischen Eingriffe war vor der Operation die Gabe einer Einzeldosis zur Aufrechterhaltung der Hämostase während der Operation erforderlich. Die mediane Dosis pro Injektion zur Aufrechterhaltung der Hämostase während der Operation betrug 94.7 (Bereich 49-152) I.E./kg).
• -Das hämostatische Ansprechen wurde durch den Prüfarzt anhand einer 4-Punkte-Skala (hervorragend, gut, ausreichend, kein Ansprechen) nach der Operation bewertet. Bei 100% der 28 bewerteten grösseren chirurgischen Eingriffe wurde das hämostatische Ansprechen als hervorragend oder gut beurteilt. Bei keinem Patienten wurden klinische Anzeichen von thrombotischen Komplikationen festgestellt.
• -Pharmakokinetik
• -Alle Studien zur Pharmakokinetik von ALPROLIX wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie B durchgeführt. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden mittels Einstufen-Gerinnungstest mit einem gegen einen Faktor-IX-Plasmastandard kalibrierten siliciumbasierten aPTT-Reagenz erhoben. Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei 22 Patienten (≥19 Jahre) unter Behandlung mit ALPROLIX (rFIXFc) beurteilt. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung von 50 I.E./kg rFIX (Benefix) sowie zu 8 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 96 Stunden (4 Tagen) nach der Verabreichung. Nach einer Auswaschphase von mindestens 120 Stunden (5 Tagen) erhielten die Patienten dann eine Einzeldosis von 50 I.E./kg ALPROLIX. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie anschliessend zu 11 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 240 Stunden (10 Tagen) nach der Verabreichung. Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Dosis von 50 I.E./kg ALPROLIX sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter von ALPROLIX (50 I.E./kg)
• -Pharmakokinetische Parameter1 ALPROLIX (95%-KI)
• +1 Médiane (écart interquartile, 25è et 75è percentile)
• +Une analyse post-hoc des données obtenues lors de l’étude II a révélé que le taux de consommation annuel moyen à titre préventif évalué, ainsi que le nombre annuel d’injections, étaient plus faibles qu’avec le traitement préventif précédent.
• +Traitement des épisodes hémorragiques:
• +Sur les 60 épisodes hémorragiques qui avaient été observés lors de l’étude II, 75% ont été résolus avec 1 injection et 91,7% avec 2 injections ou moins. La dose médiane par injection, en traitement d’un épisode hémorragique, était de 63,51 U.I./kg (écart interquartile 48,92-99,44). La dose médiane totale, en traitement d’un épisode hémorragique, était de 68,22 U.I./kg (écart interquartile 50,89-126,19).
• +La réponse à chaque injection a été évaluée par les patients 8 à 12 heures après le traitement, sur la base d’une échelle à 4 points (excellent, bon, moyen, aucune réponse). Les patients ont évalué les 53 premières injections prises en compte pour l’évaluation de la réponse comme suit: 47 (88,7%) excellente ou bonne, 5 (9,4%) moyenne, 1 (1,9 %) aucune réponse.
• +Gestion péri-opératoire (traitement chirurgical préventif):
• +Au total, dans l’étude I, ainsi que dans le cadre d’une étude de prolongation, 29 interventions chirurgicales de grande envergure ont eu lieu et ont été évaluées chez 19 patients (17 adultes, 1 adolescent et 1 enfant de moins de 12 ans). Chez 24 (82,8%) des 29 interventions chirurgicales d’envergure, l’administration d’une dose individuelle a été nécessaire avant l’opération afin de maintenir l’hémostase pendant cette dernière. La dose médiane par injection pour maintenir l’hémostase pendant l’opération était de 94,7 (intervalle 49-152 U.I./kg).
• +La réponse hémostatique a été évaluée par le médecin sur une échelle à 4 points (excellent, bon, moyen, aucune réponse) après l’opération. Chez 100 % des 28 interventions chirurgicales d’envergure évaluées, la réponse hémostatique a été jugée excellente ou bonne. Des signes cliniques de complications thrombotiques n’ont été constatés chez aucun patient.
• +Pharmacocinétique
• +Toutes les études sur la pharmacocinétique d’ALPROLIX ont été menées auprès de patients atteints d’hémophilie B grave et ayant déjà reçu un traitement. Les données présentées dans ce paragraphe ont été recueillies à l’aide d’un test de coagulation en 1 étape, avec un réactif aPTT à base de silicium étalonné avec un facteur IX plasmatique témoin. Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées auprès de 22 patients (≥19 ans) traités par ALPROLIX (rFIXFc). Le prélèvement des échantillons pharmacocinétiques a été effectué avant l’administration de 50 U.I./kg de rFIX (Benefix) ainsi qu’à 8 moments, sur une période allant jusqu’à 96 heures (4 jours) après l’administration. Après une phase de sevrage d’au moins 120 heures (5 jours), les patients ont reçu une dose unique de 50 U.I./kg d’ALPROLIX. Le prélèvement des échantillons pharmacocinétiques a été effectué ’avant l’administration, puis à 11 moments, sur une période allant jusqu’à 240 heures (10 jours) après l’administration. Les paramètres pharmacocinétiques après l’administration d’une dose de 50 U.I./kg d’ALPROLIX sont indiqués dans le tableau 4.
• +Tableau 4: paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX (50 U.I./kg)
• +Paramètres pharmacocinétiques1 ALPROLIX (IC à 95%)
• -Inkrementelle Recovery (I.E./dl je I.E./kg) 0.92 (0.77-1.10)
• -AUC/Dosis (I.E.*h/dl je I.E./kg) 31.32 (27.88-35.18)
• -Cmax (I.E./dl) 40.81 (33.60-49.58)
• +Récupération incrémentielle (U.I./dl par U.I./kg) 0.92 (0.77-1.10)
• +ASC/Dose (U.I.*h/dl par U.I./kg) 31.32 (27.88-35.18)
• +Cmax (U.I./dl) 40.81 (33.60-49.58)
• -Zeit bis 1% (Tage) 11.22 (10.20-12.35)
• +Temps jusqu’à 1% (en jours) 11.22 (10.20-12.35)
• -1 Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FIX-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t1/2α = Verteilungshalbwertszeit;
• -t1/2β = Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von ALPROLIX (82 Stunden) wird von der Fc-Region beeinflusst, die in Tiermodellen erwiesenermassen durch den neonatalen Fc-Rezeptor-Stoffwechselweg vermittelt wird.
• -Es wurde ein Populationspharmakokinetik-Modell entwickelt, das auf den Daten zur FIX-Aktivität von 161 Patienten jeglichen Alters (2-76 Jahre) mit einem Gewicht zwischen 12.5 und 186.7 kg beruhte, die an drei klinischen Studien teilgenommen hatten (12 Patienten aus einer Phase-1/2a-Studie sowie 123 Patienten aus Studie I und 26 Patienten aus Studie II). Die Erwartung der Clearance von ALPROLIX für einen typischen 70 kg schweren Erwachsenen ist 2.30 dl/h und das Verteilungsvolumen im Steady State von ALPROLIX ist 194.8 dl. Das Modell wurde für die Vorhersage des Aktivitäts-/Zeit-Profils nach einer Einzeldosis ALPROLIX bei Patienten mit schwerer Hämophilie B verwendet (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Vorhergesagte FIX-Aktivität [I.E./dl] nach einer Einzeldosis ALPROLIX1 für Patienten im Alter von ≥12 Jahren
• -Dosis (I.E./kg) Ende der Injektion 12 Stunden 24 Stunden (Tag 1) 36 Stunden 48 Stunden (Tag 2) 72 Stunden (Tag 3) Tag 5 Tag 7 Tag 10 Tag 14
• -Median (5., 95.)
• +1 Les paramètres pharmacocinétiques sont indiqués sous forme de moyennes géométriques (IC à 95%)
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; Cmax = activité maximale ; ASC = aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2α = demi-vie de répartition;
• +t1/2β = demi-vie d’élimination; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l’équilibre; MRT = durée de séjour moyenne.
• +La demi-vie d’élimination d’ALPROLIX (82 heures) est influencée par la région Fc déterminée de manière avérée dans les modèles animaux par le métabolisme du récepteur Fc néonatal.
• +Un modèle pharmacocinétique de population a été développé. Il repose sur les données de l’activité FIX de 161 patients de tous les âges (2 à 76 ans) pesant entre 12,5 et 186,7 kg et ayant participé à trois études cliniques (12 patients dans une étude de phase 1/2a, ainsi que 123 patients dans l’étude I et 26 patients dans l’étude II). La valeur attendue en termes de clairance d’ALPROLIX pour un adulte typique de 70 kg est de 2,30 dl/h et le volume de distribution à l’équilibre est de 194,8 dl pour ALPROLIX. Le modèle a été appliqué pour la prévision du profil activité-temps après une administration unique d’ALPROLIX chez des patients atteints d’hémophilie B grave (voir tableau 5).
• +Tableau 5: activité FIX prédite [U.I./dl] après une administration unique d’ALPROLIX1 chez des patients âgés de ≥12 ans
• +Dose (I.E./kg) Fin de l’injection 12 heures 24 heures (jour 1) 36 heures 48 heures (jour 2) 72 heures (jour 3) Jour 5 Jour 7 Jour 10 Jour 14
• +Médiane (5è, 95è)
• -1 Siehe „Dosierung/Anwendung“
• -Kinder und Jugendliche
• -Die pharmakokinetischen Parameter von ALPROLIX wurden bei Jugendlichen in Studie I und bei Kindern in Studie II ermittelt (die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie zu mehreren Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 336 Stunden (14 Tagen) nach der Verabreichung in Studie I bzw. vor der Verabreichung sowie zu 7 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 168 Stunden (7 Tagen) nach der Verabreichung in Studie II).
• -Tabelle 6 zeigt die pharmakokinetischen Parameter, die anhand der pädiatrischen Daten von 35 Patienten unter 18 Jahren berechnet wurden.
• -Tabelle 6: Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von ALPROLIX (rFIXFc) nach Alterskategorie
• -Pharmakokinetische Parameter1 Studie II Studie I
• -<6 Jahre (Bereich 2-4) 6 bis <12 Jahre (Bereich 6-10) 12 bis <18 Jahre (Bereich 12-17)
• +1 Voir «Posologie/Mode d’emploi»
• +Enfants et adolescents
• +Les paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX ont été déterminés chez les adolescents au cours de l’étude I et chez les enfants au cours de l’étude II (le prélèvement des échantillons pharmacocinétiques a été effectué avant l’administration et à plusieurs moments, sur une période allant jusqu’à 336 heures (14 jours) après l’administration dans l’étude I / avant l’administration et à 7 moments sur une période allant jusqu’à 168 heures (7 jours) après l’administration dans l’étude II.
• +Le tableau 6 présente les paramètres pharmacocinétiques qui ont été calculés sur la base des données pédiatriques de 35 patients âgés de moins de 18 ans.
• +Tableau 6: comparaison des paramètres pharmacocinétiques d’ALPROLIX (rFIXFc) par classe d’âge
• +Paramètres pharmacocinétiques1 Étude II Étude I
• +<6 ans (intervalle 2-4) 6 à <12 ans (intervalle 6-10) 12 à <18 ans (intervalle 12-17)
• -IR (I.E./dl je I.E./kg) 0.5898 (0.5152, 0.6752) 0.7170 (0.6115, 0.8407) 0.8470 (0.6767, 1.0600)
• -AUC/Dosis (I.E.*h/dl je I.E./kg) 22.71 (20.32, 25.38) 28.53 (24.47, 33.27) 29.50 (25.13, 34.63)
• +IR (U.I./dl par U.I./kg) 0.5898 (0.5152, 0.6752) 0.7170 (0.6115, 0.8407) 0.8470 (0.6767, 1.0600)
• +ASC/Dose (U.I.*h/dl par U.I./kg) 22.71 (20.32, 25.38) 28.53 (24.47, 33.27) 29.50 (25.13, 34.63)
• -1 Die pharmakokinetischen Parameter aus der nicht-kompartimentellen Analyse sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; IR = Inkrementelle Recovery; AUC = Fläche unter der FIX-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t1/2 = terminale Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer; CL = Clearance; Vss = Verteilungsvolumen im Steady State
• +1 Les paramètres pharmacocinétiques de l’analyse non compartimentale sont indiqués sous forme de moyennes géométriques (IC à 95%) Abréviations: IC = intervalle de confiance ; IR = récupération incrémentielle; ASC = aire sous la courbe de l’activité FIX en fonction du temps; t1/2 = demi-vie terminale; MRT = durée de séjour moyenne; CL = clairance; Vss = volume de distribution à l’équilibre
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den Studien zur akuten Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe, die die Beurteilungen der lokalen Toxizität und der Sicherheitspharmakologie beinhalteten, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Untersuchung der Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität oder embryonalen/fetalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt. In einer Studie zum Plazentatransfer wurde gezeigt, dass ALPROLIX bei Mäusen in geringen Konzentrationen die Plazentaschranke passiert.
• -Fertilität
• -Mit ALPROLIX wurden keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Es sollte ausschliesslich das mitgelieferte Infusionsset verwendet werden, da es bei manchen Injektionsausrüstungen infolge einer Adsorption von Gerinnungsfaktor IX an den inneren Oberflächen zu einem Behandlungsversagen kommen kann.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden. Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Arzneimittel für einen einmaligen Zeitraum von höchstens 6 Monaten bei Raumtemperatur (bis 30°C) gelagert werden. Der Tag, an dem das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wird, soll auf dem Karton vermerkt werden. Nachdem das Arzneimittel bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden.
• -Nach der Rekonstitution
• -Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis 30°C) gezeigt). Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, muss es verworfen werden. Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Produkt unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Das Arzneimittel vor direktem Sonnenlicht schützen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2-8°C) lagern). Nicht einfrieren. Dieses Arzneimittel ist für den Einmalgebrauch bestimmt. Die Restlösung ist sachgerecht zu entsorgen.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe „Haltbarkeit“.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (Natriumchloridlösung) in der Fertigspritze unter Verwendung des sterilen Durchstechflaschenadapters rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche sollte leicht geschwenkt werden, bis das Pulver vollständig gelöst ist.
• -Eine ALPROLIX-Packung enthält:
• -Vorbereitung:
• -Vor dem Öffnen der Packung Hände waschen.
• - (image) Abb. 1 (image) Abb. 2 (image) Abb. 3
• - (image) Abb. 4 (image) Abb. 5 (image) Abb. 6
• - (image) Abb. 7 (image) Abb. 8 (image) Abb. 9
• - (image) Abb. 10 (image) Abb. 11 (image) Abb. 12
• - (image) Abb. 13 (image) Abb. 14
• +Données précliniques
• +Sur la base des études de toxicité aiguë et de toxicité en cas d’administration répétée, qui incluaient les évaluations de la toxicité locale et de la pharmacologie de sécurité, les données précliniques ne permettent pas d’identifier de risque particulier pour l’être humain. Des études axées sur la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité reproductive ou le développement embryonnaire et fœtal n’ont pas été menées. Une étude sur le transfert plasmatique a démontré que chez la souris, de faibles concentrations d’ALPROLIX passent la barrière placentaire.
• +Fertilité
• +Aucune étude de fertilité n’a été menée sur des animaux avec ALPROLIX.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de compatibilité n’ayant été menée, le médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +N’utiliser que le kit d’injection fourni, car certains équipements d’injection risquent, en raison d’une adsorption du facteur de coagulation IX sur les surfaces intérieures, de causer l’échec du traitement.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-dèla de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage. Pendant la durée de conservation, le médicament peut être entreposé, pendant une période unique de 6 mois maximum, à température ambiante (jusqu’à 30°C). Noter sur l’emballage la date à laquelle le médicament est sorti du réfrigérateur. Après la conservation du médicament à température ambiante, ne pas le replacer au réfrigérateur.
• +Après la reconstitution
• +La stabilité chimique et physique a été montrée pour 6 heures à température ambiante (jusqu’à 30°C). Si le médicament n’est pas utilisé dans les 6 heures, l’éliminer. Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être utilisé immédiatement après sa reconstitution. Si cela s’avère impossible, les délais d’utilisation et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Protéger le médicament des rayons directs du soleil.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament hors de la portée des enfants.
• +Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Ce médicament est destiné à une utilisation unique. Les restes de solution doivent être éliminés correctement.
• +Conditions de conservation après reconstitution du médicament: voir «Stabilité».
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le contenu du flacon contenant la poudre lyophilisée pour solution injectable doit être reconstituée à l’aide du solvant fourni (solution de chlorure de sodium) dans la seringue préremplie, en utilisant l’adaptateur stérile pour flacons. Incliner légèrement le flacon dans un sens et dans l’autre jusqu’à ce que la solution soit entièrement dissoute.
• +Un emballage d’ALPROLIX contient:
• +(image)
• +(image)
• +Préparation:
• +Avant l’ouverture du flacon, se laver les mains
• + (image) Schéma 1 (image) Schéma 2 (image) Schéma 3
• + (image) Schéma 4 (image) Schéma 5 (image) Schéma 6
• + (image) Schéma 7 (image) Schéma 8 (image) Schéma 9
• + (image) Schéma 10 (image) Schéma 11 (image) Schéma 12
• + (image) Schéma 13 (image) Schéma 14
• -1.Kontrollieren Sie die auf der Packung angegebene Bezeichnung und Dosierungsstärke, um sicherzustellen, dass sie das richtige Produkt enthält. Überprüfen Sie das Verfalldatum auf dem ALPROLIX-Umkarton. Sie dürfen das Produkt nicht verwenden, wenn das Verfalldatum überschritten ist.
• -2.Bringen Sie die Durchstechflasche mit ALPROLIX (A) und die Lösungsmittelspritze (B) vor der Anwendung auf Raumtemperatur. Verwenden Sie zum Erwärmen keine externen Wärmequellen.
• -3.Entfernen Sie den Plastikklappdeckel von der ALPROLIX Durchstechflasche (Abb. 1) und wischen Sie diese mit einem Alkoholtupfer (F) ab (Abb. 2).
• -4.Ziehen Sie das Schutzpapier vom transparenten Durchstechflaschenadapter ab (D). Nehmen Sie den Durchstechflaschenadapter nicht aus seiner Schutzkappe.
• -5.Halten Sie den Adapter an seiner Schutzkappe fest und setzen Sie ihn direkt auf die Durchstechflasche. Drücken Sie ihn fest nach unten, bis der Adapter auf der Durchstechflasche einrastet und der Dorn des Adapters den Stopfen der Durchstechflasche durchsticht. (Abb. 3).
• -6.Verbinden Sie die Kolbenstange (C) mit dem Kolben der Lösungsmittelspritze. Drehen Sie die Kolbenstange im Uhrzeigersinn, bis sie sicher im Spritzenkolben sitzt. (Abb. 4).
• -7.Entfernen Sie die weisse, manipulationssichere Plastikkappe durch Hin- und Herbiegen von der Lösungsmittelspritze bis die Perforation bricht. (Abb. 5).
• -8.Entfernen Sie die Schutzkappe vom Adapter und entsorgen Sie sie. (Abb. 6).
• -9.Verbinden Sie die Lösungsmittelspritze mit dem Durchstechflaschenadapter, indem Sie die Spitze der Spritze auf den Adapter aufstecken. Drehen Sie die Spritze im Uhrzeigersinn fest hinein, bis sie sicher mit dem Adapter verbunden ist. (Abb. 7).
• -10.Drücken Sie die Kolbenstange langsam hinunter, um das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit ALPROLIX zu injizieren. (Abb. 8).
• -11.Halten Sie die Kolbenstange hinunter gedrückt und schwenken Sie die Durchstechflasche sanft, bis sich das Pulver aufgelöst hat. Nicht schütteln. (Abb. 9).
• -12.Die fertige Lösung muss vor der Verabreichung visuell überprüft werden. Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend und farblos sein. Sie darf nicht verwendet werden, wenn sie trübe ist oder sichtbare Partikel enthält.
• -13.Stellen Sie sicher, dass die Kolbenstange der Spritze weiterhin vollständig hinunter gedrückt ist und stellen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf. Ziehen Sie nun die Kolbenstange langsam zurück, damit die gesamte Lösung durch den Durchstechflaschenadapter in die Spritze zurückfliesst. (Abb. 10).
• -14.Entfernen Sie die Spritze vom Durchstechflaschenadapter, indem Sie sie vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn drehend abziehen. (Abb. 11).
• -Hinweis: Falls Sie mehr als eine Durchstechflasche ALPROLIX pro Injektion verwenden, sollte jede Durchstechflasche einzeln entsprechend den oben beschriebenen Anweisungen (Schritte 1 bis 12) vorbereitet werden, wobei die Lösungsmittelspritze entfernt und der Durchstechflaschenadapter belassen werden sollte. Für das Aufziehen der vorbereiteten Lösung der einzelnen Durchstechflaschen kann eine einzelne grosse Spritze mit Luer-Lock-Anschluss verwendet werden.
• -Verabreichung:
• -1.Öffnen Sie die Packung des Infusionssets. Verbinden Sie die Spritze mit der vorbereiteten ALPROLIX-Lösung mit dem Ende des Infusionsschlauchs. (Abb. 12).
• -2.Verwenden Sie bei Bedarf einen Stauschlauch und bereiten Sie die Injektionsstelle vor, indem Sie die Haut gründlich mit einem Alkoholtupfer reinigen. (Abb. 13).
• -3.Entfernen Sie etwaige Luftbläschen im Infusionsschlauch.
• -4.Das vorbereitete Produkt sollte über mehrere Minuten intravenös injiziert werden.
• -5.Wenn Sie die Injektion abgeschlossen haben, klappen Sie den Nadelschutz um und lassen ihn über der Nadel einrasten. (Abb. 14).
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind sachgemäss zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• -66039 (Swissmedic)
• -Packungen
• -1 Packung enthält (B):
• -·1 Durchstechflasche mit Pulver à 250 I.E., 500I.E., 1000I.E., 2000I.E. oder 3000I.E.
• -·5 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze
• -·1 Kolbenstange, 1 sterilen Durchstechflaschenadapter zur Rekonstitution, 1 steriles Infusionsset, 2 Alkoholtupfer, 2 Pflaster, 1 Mullkompresse
• -Zulassungsinhaberin
• +1.Contrôlez le nom et le dosage indiqués sur l’emballage afin de vous assurer qu’il contient bien le bon produit. Vérifiez la date de péremption indiquée sur l’emballage d’ALPROLIX. Ne pas utiliser le produit si la date de péremption est dépassée.
• +2.Avant utilisation, laissez le flacon d’ALPROLIX (A) et la seringue contenant le solvant (B) atteindre la température ambiante. Pour réchauffer le flacon, ne pas utiliser de sources de chaleur externes.
• +3.Retirer le capuchon en plastique du flacon d’ALPROLIX (schéma 1) et essuyez-le avec un tampon d’alcool (F) (schéma 2).
• +4.Retirez le papier protecteur de l’adaptateur transparent pour flacons (D). Ne pas retirer l’adaptateur de sa cupule protectrice.
• +5.Maintenez l’adaptateur par sa cupule protectrice et fixez-le directement sur le flacon. Pressez-le fermement vers le bas jusqu’à ce qu’il s’enclenche sur le flacon et que son ardillon traverse le bouchon du flacon (schéma 3).
• +6.Fixez la tige du piston (C) sur le piston de la seringue de solvant. Pour ce faire, faites tourner la tige du piston dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit fermement ancrée dans le piston de la seringue (schéma 4).
• +7.Retirez le capuchon en plastique blanc en le pliant de droite à gauche jusqu’à la cassure le long des perforations (schéma 5).
• +8.Retirez la cupule protectrice de l’adaptateur et jetez-la à la poubelle (schéma 6).
• +9.Fixez la seringue de solvant sur l’adaptateur du flacon en introduisant l’embout de la seringue sur l’adaptateur. Faites tourner la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit fermement fixée sur l’adaptateur (schéma 7).
• +10.Enfoncez lentement la tige du piston vers le bas afin d’injecter l’intégralité du solvant dans le flacon d’ALPROLIX (schéma 8).
• +11.Maintenez la tige du piston appuyée vers le bas et inclinez légèrement le flacon dans un sens et dans l’autre jusqu’à ce que la poudre se soit dissoute. Ne pas secouer (schéma 9).
• +12.Avant d’être administrée, la solution ainsi préparée doit être soumise à un examen visuel. La solution doit être claire à légèrement opalescente et incolore. Si elle est trouble ou si elle comporte des particules visibles, ne pas l’utiliser.
• +13.Assurez-vous que la tige du piston de la seringue reste enfoncée jusqu’en bas et renversez le flacon. Maintenant, tirez lentement sur la tige du piston afin que toute la solution reflue dans la seringue en passant par l’adaptateur (schéma 10).
• +14.Retirez la seringue de l’adaptateur en la faisant doucement tourner dans le sens contraire des aiguilles d’une montre (schéma 11).
• +Remarque: si vous utilisez plus d’un flacon d’ALPROLIX par injection, chaque flacon doit être préparé conformément aux consignes ci-dessus (étapes 1 à 12), en veillant à bien retirer la seringue de solvant et à laisser l’adaptateur du flacon. Pour prélever la solution préparée de chacun des flacons, il est possible d’utiliser une seule seringue grand format avec raccord Luer-Lock.
• +Administration:
• +1.Ouvrez l’emballage du kit de perfusion raccordez la seringue contenant la solution d’ALPROLIX ainsi préparée à l’extrémité de la tubulure de perfusion’ (schéma 12).
• +2.Si nécessaire, utilisez un garrot et préparez le point d’injection en nettoyant minutieusement la peau avec un tampon d’alcool (schéma 13).
• +3.Retirez les éventuelles bulles d’air présentes dans la tubulure de perfusion.’’
• +4.Le produit préparé doit être injecté par voie intraveineuse sur une durée de plusieurs minutes.
• +5.Une fois que l’injection est terminée, rabattez le capuchon de protection de l’aiguille et enclenchez l’aiguille dedans (schéma 14).
• +Éliminez correctement les médicaments non utilisés et les déchets.
• +Numéro d’autorisation
• +66039. (Swissmedic)
• +Présentation
• +1 emballage contient (B):
• +·1 flacon de poudre de 250 U.I., 500 U.I., 1000 U.I., 2000 U.I. ou 3000 U.I.
• +·5 ml de solvant dans une seringue préremplie
• +·1 tige de piston, 1 adaptateur stérile pour flacons pour la reconstitution, 1 kit de perfusion’ stérile, 2 tampons d’alcool, 2 pansements, 1 compresse de gaze.
• +Titulaire de l’autorisation
• -6003 Luzern
• -Stand der Information
• -Oktober 2016
• +6003 Lucerne
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2016