• -gstherapie:Grad 4 aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln.Bei anhaltender
• +gstherapie: Grad 4 aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei anhaltender
• - täglich erhöhen.Bei Wiederauftreten von ANC < 1.0
• + täglich erhöhen. Bei Wiederauftreten von ANC < 1.0
• -Neutrophilenzahl)CTCAE Schweregrad: (Common
• +Neutrophilenzahl) CTCAE Schweregrad: (Common
• -Midostaurin (50 mg MidostaurinCmax: Starke CYP3A4-Hemmer können die Midostaurin-Blutkonzentr
• -Einzeldosis [Tag 1.83 (1.63 - 2.05)AU ation erhöhen.In einer Studie mit 36 gesunden Probanden
• -6])Ketoconazol (400 C0-t: 6.10 (4.96 - führte die gleichzeitige Anwendung des starken
• -mg Tag 1 bis Tag 10) 7.51)AUCinf: 10.42 CYP3A4-Hemmers Ketoconazol mit einer Einzeldosis Rydapt
• - (7.46 - 14.56)(Hemmu im Steady-State zu einer signifikanten Erhöhung der
• - ng von CYP3A4) Midostaurin-Exposition (1,8-fache Erhöhung der Cmax und
• - 10-fache Erhöhung der AUCinf).Eine Phase-2-Studie mit
• - AML-Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung
• - des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit
• - Midostaurin den Cmin-Wert im Steady-State um das
• - 2,09-fache erhöhte.In der Induktionsphase der
• - zulassungsrelevanten AML-Studie (A2301), in der 62 %
• - der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starken
• - CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige
• - Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer
• - 1,44-fachen Erhöhung der Midostaurin-Exposition
• - (Cmin).Basierend auf den Daten der Zulassungsstudie und
• - unter Berücksichtigung der zeitabhängigen
• - Pharmakokinetik von Midostaurin (siehe "Eigenschaften/
• - Wirkungen" ) scheint die klinische Relevanz der
• - Interaktion von starken CYP3A4-Hemmern auf die
• - Midostaurin-Exposition begrenzt. Eine Dosisanpassung
• - wird nicht empfohlen.Vorsicht ist jedoch geboten bei
• - der gleichzeitigen Anwendung von Midostaurin mit
• - starken CYP3A4-Hemmern, wie z.B. unter anderem
• - Antimykotika (z.B. Ketoconazol), bestimmten Virostatika
• - (z.B. Ritonavir), Makrolid-Antibiotika (z.B.
• - Clarithromycin) und Nefazodon. Ein Wechsel zu
• +Midostaurin (50 mg Midostaurin Cmax: Starke CYP3A4-Hemmer können die Midostaurin-Blutkonzentr
• +Einzeldosis [Tag 1.83 (1.63 - 2.05) ation erhöhen. In einer Studie mit 36 gesunden
• +6]) Ketoconazol AUC0-t: 6.10 (4.96 Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des
• +(400 mg Tag 1 bis - 7.51) AUCinf: starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol mit einer
• +Tag 10) 10.42 (7.46 - Einzeldosis Rydapt im Steady-State zu einer
• + 14.56) (Hemmung von signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition
• + CYP3A4) (1,8-fache Erhöhung der Cmax und 10-fache Erhöhung der
• + AUCinf). Eine Phase-2-Studie mit AML-Patienten zeigte,
• + dass die gleichzeitige Anwendung des starken
• + CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin den
• + Cmin-Wert im Steady-State um das 2,09-fache erhöhte. In
• + der Induktionsphase der zulassungsrelevanten AML-Studie
• + (A2301), in der 62 % der Patienten Midostaurin
• + gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern erhielten,
• + führte die gleichzeitige Anwendung von starken
• + CYP3A4-Hemmern zu einer 1,44-fachen Erhöhung der
• + Midostaurin-Exposition (Cmin). Basierend auf den Daten
• + der Zulassungsstudie und unter Berücksichtigung der
• + zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (siehe
• + "Eigenschaften/ Wirkungen" ) scheint die klinische
• + Relevanz der Interaktion von starken CYP3A4-Hemmern auf
• + die Midostaurin-Exposition begrenzt. Eine
• + Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Vorsicht ist
• + jedoch geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von
• + Midostaurin mit starken CYP3A4-Hemmern, wie z.B. unter
• + anderem Antimykotika (z.B. Ketoconazol), bestimmten
• + Virostatika (z.B. Ritonavir), Makrolid-Antibiotika
• + (z.B. Clarithromycin) und Nefazodon. Ein Wechsel zu
• -Midostaurin (Zyklus MidostaurinCmin*:
• -1 - 100 mg zweimal 2.09Cmax*: 1.49AUCta
• -täglich an den u*: 1.63(Hemmung
• -Tagen 1-2; 50 mg von CYP3A4)
• +Midostaurin (Zyklus Midostaurin Cmin*:
• +1 - 100 mg zweimal 2.09 Cmax*: 1.49
• +täglich an den AUCtau*: 1.63
• +Tagen 1-2; 50 mg (Hemmung von CYP3A4)
• -an den Tagen 22-28)I
• -traconazol(100 mg
• +an den Tagen 22-28)
• +Itraconazol(100 mg
• -Midostaurin (50 mg MidostaurinCmax: Starke CYP3A4-Induktoren können die
• -Einzeldosis [Tag 0.27 (0.23 - 0.31)AU Midostaurin-Plasmakonzentrationen verringern.In einer
• -9])Rifampicin (600 Clast: 0.06 (0.05 - Studie mit gesunden Probanden verringerte die
• -mg einmal täglich 0.07)AUCinf: 0.06 gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors
• -während 14 Tagen) (0.05 - 0.07)(Indukt Rifampicin (600 mg täglich) die Cmax von Midostaurin um
• - ion von CYP3A4) 73 % und die AUCinf um 96 % im Steady-State nach nur
• - einer einzigen Midostaurin-Dosis. Beide Metaboliten,
• - CGP62221 und CGP52421, wiesen ein ähnliches Muster
• - auf.Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken
• +Midostaurin (50 mg Midostaurin Cmax: Starke CYP3A4-Induktoren können die
• +Einzeldosis [Tag 0.27 (0.23 - 0.31) Midostaurin-Plasmakonzentrationen verringern. In einer
• +9]) Rifampicin (600 AUClast: 0.06 (0.05 Studie mit gesunden Probanden verringerte die
• +mg einmal täglich - 0.07) AUCinf: gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors
• +während 14 Tagen) 0.06 (0.05 - 0.07) Rifampicin (600 mg täglich) die Cmax von Midostaurin um
• + (Induktion von 73 % und die AUCinf um 96 % im Steady-State nach nur
• + CYP3A4) einer einzigen Midostaurin-Dosis. Beide Metaboliten,
• + CGP62221 und CGP52421, wiesen ein ähnliches Muster auf.
• + Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken
• -Bupropion (75 mg Bupropion:Cmax: Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige
• -Einzeldosis)Midostau 0.45 (0.37 - 0.54)AU Anwendung einer Einzeldosis Bupropion (CYP2B6-Substrat)
• -rin (50 mg zweimal Clast: 0.51 (0.48 - mit mehreren Dosen Midostaurin (50 mg zweimal täglich)
• -täglich) 0.55)AUCinf: 0.52 im Steady-State die AUCinf und AUClast von Bupropion um
• - (0.48 - 0.56)(Leicht 48 % bzw. 49 % und die Cmax um 55 % im Vergleich zur
• - e Induktion von Anwendung von Bupropion allein. Dies deutet darauf hin,
• - CYP2B6) dass Midostaurin ein leichter Induktor von CYP2B6
• - ist.Arzneimittel mit einer engen therapeutischen
• - Breite, die CYP2B6-Substrate sind, sollten bei
• - gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht
• - angewendet werden und erfordern möglicherweise eine
• +Bupropion (75 mg Bupropion: Cmax: Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige
• +Einzeldosis) Midosta 0.45 (0.37 - 0.54) Anwendung einer Einzeldosis Bupropion (CYP2B6-Substrat)
• +urin (50 mg zweimal AUClast: 0.51 (0.48 mit mehreren Dosen Midostaurin (50 mg zweimal täglich)
• +täglich) - 0.55) AUCinf: im Steady-State die AUCinf und AUClast von Bupropion um
• + 0.52 (0.48 - 0.56) 48 % bzw. 49 % und die Cmax um 55 % im Vergleich zur
• + (Leichte Induktion Anwendung von Bupropion allein. Dies deutet darauf hin,
• + von CYP2B6) dass Midostaurin ein leichter Induktor von CYP2B6 ist.
• + Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite,
• + die CYP2B6-Substrate sind, sollten bei gleichzeitiger
• + Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet
• + werden und erfordern möglicherweise eine
• -Midazolam (4 mg MidazolamCmax: 1.10 Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige
• -Einzeldosis)Midostau (0.95 - 1.28)AUClast Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A-Substrat)
• -rin (50 mg zweimal : 0.96 (0.86 - mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich)
• -täglich) 1.08)AUCinf: 0.97 im Steady-State die AUCinf und AUClast von Midazolam um
• - (0.86 - 1.09)(Kein 3 % bzw. 4 % und erhöhte die Cmax um 10 % im Vergleich
• - relevanter Einfluss zur Anwendung von Midazolam allein.Midostaurin hat
• - auf CYP3A4-Substrate weder eine hemmende noch eine induzierende Wirkung auf
• - . Keine klinisch CYP3A-Substrate.
• - relevante Interaktio
• - n)
• +Midazolam (4 mg Midazolam Cmax: Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige
• +Einzeldosis) Midosta 1.10 (0.95 - 1.28) Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A-Substrat)
• +urin (50 mg zweimal AUClast: 0.96 (0.86 mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich)
• +täglich) - 1.08) AUCinf: im Steady-State die AUCinf und AUClast von Midazolam um
• + 0.97 (0.86 - 1.09) 3 % bzw. 4 % und erhöhte die Cmax um 10 % im Vergleich
• + (Kein relevanter zur Anwendung von Midazolam allein. Midostaurin hat
• + Einfluss auf CYP3A4- weder eine hemmende noch eine induzierende Wirkung auf
• + Substrate. Keine CYP3A-Substrate.
• + klinisch relevante
• + Interaktion)
• -Dextromethorphan DextromethorphanCmax Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige
• -(60 mg Einzeldosis)M : 0.716 (0.589 - Anwendung einer Einzeldosis Dextromethorphan
• -idostaurin (100 mg 0.871)AUClast: (CYP2D6-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin
• +Dextromethorphan Dextromethorphan Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige
• +(60 mg Einzeldosis) Cmax: 0.716 (0.589 Anwendung einer Einzeldosis Dextromethorphan
• +Midostaurin (100 mg - 0.871) AUClast: (CYP2D6-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin
• - 1.07)AUCinf: 0.869 Dextromethorphan zu keiner Erhöhung der
• - (0.711 - 1.06)(Keine Dextromethorphan-Exposition (13%ige Abnahme der AUC und
• - hemmende Wirkung 28%ige Abnahme der Cmax).Midostaurin hat keine hemmende
• - auf CYP2D6. Keine Wirkung auf CYP2D6, und es ist unwahrscheinlich, dass
• - klinisch relevante klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen
• - Interaktion) Midostaurin und CYP2D6-Substraten auftreten.
• + 1.07) AUCinf: 0.869 Dextromethorphan zu keiner Erhöhung der
• + (0.711 - 1.06) Dextromethorphan-Exposition (13%ige Abnahme der AUC und
• + (Keine hemmende 28%ige Abnahme der Cmax). Midostaurin hat keine
• + Wirkung auf CYP2D6. hemmende Wirkung auf CYP2D6, und es ist
• + Keine klinisch unwahrscheinlich, dass klinisch relevante
• + relevante Interaktio Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und
• + n) CYP2D6-Substraten auftreten.
• -Pioglitazon (30 mg PioglitazonCmax: Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige
• -Einzeldosis)Midostau 0.90 (0.78 - 1.03)AU Anwendung einer Einzeldosis Pioglitazon
• -rin (50 mg zweimal Clast: 0.94 (0.87 - (CYP2C8-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg
• -täglich) 1.00)AUCinf: 0.94 zweimal täglich) im Steady-State zu keiner klinisch
• - (0.88 - 1.01)(Keine signifikanten Verringerung der Pioglitazon-Exposition
• - klinisch relevante (6%ige Verringerung der AUCinf bzw. AUClast und 10%ige
• - Interaktion) Verringerung der Cmax) im Vergleich zur Anwendung von
• - Pioglitazon allein.Klinisch relevante
• +Pioglitazon (30 mg Pioglitazon Cmax: Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige
• +Einzeldosis) Midosta 0.90 (0.78 - 1.03) Anwendung einer Einzeldosis Pioglitazon
• +urin (50 mg zweimal AUClast: 0.94 (0.87 (CYP2C8-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg
• +täglich) - 1.00) AUCinf: zweimal täglich) im Steady-State zu keiner klinisch
• + 0.94 (0.88 - 1.01) signifikanten Verringerung der Pioglitazon-Exposition
• + (Keine klinisch (6%ige Verringerung der AUCinf bzw. AUClast und 10%ige
• + relevante Interaktio Verringerung der Cmax) im Vergleich zur Anwendung von
• + n) Pioglitazon allein. Klinisch relevante
• -Rosuvastatin (10 mg RosuvastatinCmax: Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige
• -Einzeldosis)Midostau 2.01 (1.73 - 2.32)AU Anwendung einer Einzeldosis Rosuvastatin
• -rin (100 mg Einzeldo Clast: 1.48 (1.33 - (BCRP-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100
• -sis) 1.64)AUCinf: 1.37 mg) die AUCinf und die AUClast von Rosuvastatin um 37 %
• - (1.18 - 1.59)(Leicht bzw. 48 %; die Cmax war etwa doppelt so hoch
• - e Hemmung von BCRP) (2,01-fach) im Vergleich zur Anwendung von Rosuvastatin
• - allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine
• - leicht hemmende Wirkung auf BCRP-Substrate
• - hat.Arzneimittel mit einer engen therapeutischen
• - Breite, die Substrate des Transporters BCRP sind,
• - sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin
• - mit Vorsicht angewendet werden und erfordern
• - möglicherweise eine Dosisanpassung, um eine optimale
• - Exposition zu erreichen.
• -Digoxin (0.25 mg DigoxinCmax: 1.20 Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige
• -Einzeldosis)Midostau (1.00 - 1.43)AUClast Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit
• -rin (100 mg Einzeldo : 1.21 (1.14 - einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und
• -sis) 1.29)AUCinf: 1.23 AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um
• - (1.16 - 1.31)(Keine 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein.
• - klinisch relevante Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe
• - Interaktion) hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat.Klinisch
• - relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen
• +Rosuvastatin (10 mg Rosuvastatin Cmax: Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige
• +Einzeldosis) Midosta 2.01 (1.73 - 2.32) Anwendung einer Einzeldosis Rosuvastatin
• +urin (100 mg Einzeld AUClast: 1.48 (1.33 (BCRP-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100
• +osis) - 1.64) AUCinf: mg) die AUCinf und die AUClast von Rosuvastatin um 37 %
• + 1.37 (1.18 - 1.59) bzw. 48 %; die Cmax war etwa doppelt so hoch
• + (Leichte Hemmung (2,01-fach) im Vergleich zur Anwendung von Rosuvastatin
• + von BCRP) allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine
• + leicht hemmende Wirkung auf BCRP-Substrate hat.
• + Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite,
• + die Substrate des Transporters BCRP sind, sollten bei
• + gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht
• + angewendet werden und erfordern möglicherweise eine
• + Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu
• + erreichen.
• +Digoxin (0.25 mg Digoxin Cmax: 1.20 Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige
• +Einzeldosis) Midosta (1.00 - 1.43) Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit
• +urin (100 mg Einzeld AUClast: 1.21 (1.14 einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und
• +osis) - 1.29) AUCinf: AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um
• + 1.23 (1.16 - 1.31) 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein.
• + (Keine klinisch Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe
• + relevante Interaktio hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat. Klinisch
• + n) relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen
• -Monophasisches EthinylestradiolCmax: 1.26 Es gab keine klinisch signifikanten
• -orales Kontrazeptivu (1.17 - 1.36)AUClast: 1.10 pharmakokinetischen Interaktionen zwischen
• -m:Ethinylestradiol (1.01 - 1.21)AUCinf: 1.07 Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal
• -(30 µg) + Levonorges (0.96 - 1.20)LevonorgestrelC täglich) im Steady-State und oralen
• -trel (150 µg)Midosta max: 1.19 (1.10 - Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und
• -urin (50 mg zweimal 1.30)AUClast: 1.42 (1.31 - Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen.
• -täglich) 1.53)AUCinf: 1.29 (1.19 - Es ist daher nicht zu erwarten, dass die
• - 1.41)(Keine klinisch empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser
• - relevante Interaktion) Kombination durch die gleichzeitige Anwendung
• +Monophasisches Ethinylestradiol Cmax: 1.26 Es gab keine klinisch signifikanten
• +orales Kontrazeptivu (1.17 - 1.36) AUClast: 1.10 pharmakokinetischen Interaktionen zwischen
• +m: Ethinylestradiol (1.01 - 1.21) AUCinf: 1.07 Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal
• +(30 µg) + Levonorges (0.96 - 1.20) Levonorgestrel täglich) im Steady-State und oralen
• +trel (150 µg) Cmax: 1.19 (1.10 - 1.30) Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und
• +Midostaurin (50 mg AUClast: 1.42 (1.31 - 1.53) Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen.
• +zweimal täglich) AUCinf: 1.29 (1.19 - 1.41) Es ist daher nicht zu erwarten, dass die
• + (Keine klinisch relevante empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser
• + Interaktion) Kombination durch die gleichzeitige Anwendung
• -zusammengefasst.2
• +zusammengefasst. 2
• -therapie" .3 Diese
• +therapie" . 3 Diese
• -ngphase integriert.4
• - Häufigkeit basiert
• -auf Laborwerten*
• +ngphase integriert.
• +4 Häufigkeit basiert
• + auf Laborwerten *
• -*Nicht nüchtern1
• +*Nicht nüchtern 1
• -auf Laborwerten2
• +auf Laborwerten 2
• -Ursachen)*Geschätzte
• - Hazard Ratio (HR)
• +Ursachen) *Geschätzt
• +e Hazard Ratio (HR)
• -ng¥ 1-seitiger
• +ng ¥ 1-seitiger
• -sierunga Anteil der
• -Patienten welche zu
• -dem entsprechenden
• +sierung a Anteil
• +der Patienten
• +welche zu dem
• +entsprechenden
• -NG: Nicht geschätzt; NR: Nicht erreicht (not reached)a Die PEP (89 Patienten)
• -schliesst nur Patienten mit C-Befunden bei Baseline einb Anteil der Patienten
• -welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• +NG: Nicht geschätzt; NR: Nicht erreicht (not reached) a Die PEP (89
• +Patienten) schliesst nur Patienten mit C-Befunden bei Baseline ein b Anteil
• +der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren