• -Macrogolglycerolhydroxystearat (415 mg), Gelatine, Macrogol 400, Glycerol, Ethanol (83 mg), Maisöl-Mono-, Di- und Triglyceride, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172), Karminrot (E120), Hypromellose, Propylenglycol, All-rac-alpha-Tocopherol (E307), gereinigtes Wasser.
• +Macrogolglycerolhydroxystearat (415 mg), Gelatine, Macrogol 400, Glycerol, Ethanol (83 mg), Maisöl-Mono-, Di- und Triglyceride, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172), Karminrot (E120), Hypromellose, Propylenglycol, All-rac-alpha-Tocopherol (E307), gereinigtes Wasser.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weichkapsel
• +Jede Kapsel enthält 25 mg Midostaurin (die Weichkapsel ist länglich blass-orange und in roter Tinte mit "PKC" und "NVR" bedruckt).
• -Die empfohlene Dosis von Rydapt beträgt 50 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 1).
• +Die empfohlene Dosis von Rydapt beträgt 50 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 1).
• - Induktions-Chemotherapie (1-2 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Konsolidierung-Chemotherapie (bis 4 Zyklen, 21 Tage pro Zyklus) Erhaltungs-Monotherapie (12 Zyklen, 28 Tage pro Zyklus)
• -Anwendung Midostaurin An Tagen 8-21, 50 mg zweimal täglich An Tagen 8-21, 50 mg zweimal täglich An Tagen 1-28, 50 mg zweimal täglich
• + Induktions-Chemotherapie Konsolidierung-Chemothera Erhaltungs-Monotherapie(1
• + (1-2 Zyklen, 21 Tage pie(bis 4 Zyklen, 21 2 Zyklen, 28 Tage pro
• + pro Zyklus) Tage pro Zyklus) Zyklus)
• +Anwendung Midostauri An Tagen 8-21, 50 mg An Tagen 8-21, 50 mg An Tagen 1-28, 50 mg
• +n zweimal täglich zweimal täglich zweimal täglich
• + 
• +
• -Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit AML sind in Tabelle 2 angegeben.
• +Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit AML sind in Tabelle 2 angegeben.
• -Kriterien Rydapt-Dosierung
• -Während der Erhaltungstherapie: Grad 4 Neutropenie (ANC < 0.5 x 109/l) Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.0 x 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei anhaltender Neutropenie (ANC < 1.0 x 109/l) über mehr als 2 Wochen und Verdacht auf Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• -ANC: Absolute Neutrophil Count (Absolute Neutrophilenzahl)
• +Kriterien Rydapt-Dosierung
• +Während der Erhaltun Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.0 x 109/l, dann Rydapt wieder
• +gstherapie:Grad 4 aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln.Bei anhaltender
• +Neutropenie (ANC < Neutropenie (ANC < 1.0 x 109/l) über mehr als 2 Wochen und Verdacht auf
• +0.5 x 109/l) Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• +ANC: Absolute
• +Neutrophil Count
• +(Absolute Neutrophil
• +enzahl)
• + 
• +
• -Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit fortgeschrittener SM sind in Tabelle 3 angegeben.
• +Empfehlungen für Dosisänderungen von Rydapt bei Patienten mit fortgeschrittener SM sind in Tabelle 3 angegeben.
• -Kriterien Rydapt-Dosierung
• -ANC < 1.0 x 109/l bei Patienten, die bei Therapiebeginn keine schwere Neutropenie hatten Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.5 x 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg zweimal täglich weiterbehandeln. Bei guter Verträglichkeit allmählich auf 100 mg zweimal täglich erhöhen. Bei Wiederauftreten von ANC < 1.0 x 109/l und bei Verdacht auf Zusammenhang mit Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• -Grad 3/4 Übelkeit und/oder Erbrechen trotz optimaler antiemetischer Therapie Rydapt für 3 Tage unterbrechen (6 Dosen), dann Behandlung mit Rydapt 50 mg pro Tag wiederaufnehmen und bei guter Verträglichkeit, die Dosis allmählich auf 100 mg zweimal täglich erhöhen
• -ANC: Absolute Neutrophil Count (Absolute Neutrophilenzahl) CTCAE Schweregrad: (Common Terminology Criteria for Adverse Events, übliche Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse) Grad 1 = leichte Symptome; Grad 2 = mässige Symptome; Grad 3 = schwere Symptome; Grad 4 = lebensbedrohliche Symptome.
• +Kriterien Rydapt-Dosierung
• +ANC < 1.0 x 109/l bei Patienten, die bei Rydapt Behandlung unterbrechen, bis ANC ≥1.5 x
• +Therapiebeginn keine schwere Neutropenie 109/l, dann Rydapt wieder aufnehmen und mit 50 mg
• +hatten zweimal täglich weiterbehandeln. Bei guter
• + Verträglichkeit allmählich auf 100 mg zweimal
• + täglich erhöhen.Bei Wiederauftreten von ANC < 1.0
• + x 109/l und bei Verdacht auf Zusammenhang mit
• + Rydapt, ist die Rydapt Behandlung abzubrechen.
• +Grad 3/4 Übelkeit und/oder Erbrechen trotz Rydapt für 3 Tage unterbrechen (6 Dosen), dann
• +optimaler antiemetischer Therapie Behandlung mit Rydapt 50 mg pro Tag
• + wiederaufnehmen und bei guter Verträglichkeit, die
• + Dosis allmählich auf 100 mg zweimal täglich erhöhen
• +ANC: Absolute Neutrophil Count (Absolute
• +Neutrophilenzahl)CTCAE Schweregrad: (Common
• +Terminology Criteria for Adverse Events,
• +übliche Terminologiekriterien für
• +unerwünschte Ereignisse) Grad 1 = leichte
• +Symptome; Grad 2 = mässige Symptome; Grad 3 =
• +schwere Symptome; Grad 4 = lebensbedrohliche
• +Symptome.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer (Child-Pugh A, B oder C) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer (Child-Pugh A, B oder C) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (s.  "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Zu Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium liegen keine Daten vor (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Zu Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium liegen keine Daten vor (s.  "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurden noch nicht belegt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurden noch nicht belegt (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Rydapt sollte zweimal täglich in Abständen von ungefähr 12 Stunden oral eingenommen werden. Rydapt sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um Übelkeit vorzubeugen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Rydapt sollte zweimal täglich in Abständen von ungefähr 12 Stunden oral eingenommen werden. Rydapt sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um Übelkeit vorzubeugen (s.  "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Neutropenie ist bei Patienten aufgetreten, die Rydapt als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere Neutropenie (ANC unter 0.5 x 109/l) war im Allgemeinen reversibel, wenn Rydapt in den Studien zur fortgeschrittenen SM bis zur Erholung ausgesetzt oder abgebrochen wurde.
• -Bei Patienten, die eine unerklärliche schwere Neutropenie entwickeln, sollte die Behandlung mit Rydapt unterbrochen werden, wie in den Tabellen 2 und 3 empfohlen. Die Behandlung mit Rydapt ist bei Patienten abzubrechen, die eine wiederkehrende oder lange anhaltende schwere Neutropenie entwickeln, wenn Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt besteht (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Neutropenie ist bei Patienten aufgetreten, die Rydapt als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten (s.  "Unerwünschte Wirkungen" ). Schwere Neutropenie (ANC unter 0.5 x 109/l) war im Allgemeinen reversibel, wenn Rydapt in den Studien zur fortgeschrittenen SM bis zur Erholung ausgesetzt oder abgebrochen wurde.
• +Bei Patienten, die eine unerklärliche schwere Neutropenie entwickeln, sollte die Behandlung mit Rydapt unterbrochen werden, wie in den Tabellen 2 und 3 empfohlen. Die Behandlung mit Rydapt ist bei Patienten abzubrechen, die eine wiederkehrende oder lange anhaltende schwere Neutropenie entwickeln, wenn Verdacht auf einen Zusammenhang mit Rydapt besteht (s.  "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurden noch nicht belegt (s. «Dosierung/Anwendung»). In einer Phase II-Studie wurde nach der Kombination von Rydapt mit einer intensiven AML-Kombinationschemotherapie einschliesslich Anthrazyklinen, Fludarabin und Cytarabin eine verlängerte hämatologische Erholungsphase (wie z.B. eine verlängerte schwere Neutropenie und/oder Thrombozytopenie) bei pädiatrischen Patienten beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahre) wurden noch nicht belegt (s. "Dosierung/Anwendung" ). In einer Phase II-Studie wurde nach der Kombination von Rydapt mit einer intensiven AML-Kombinationschemotherapie einschliesslich Anthrazyklinen, Fludarabin und Cytarabin eine verlängerte hämatologische Erholungsphase (wie z.B. eine verlängerte schwere Neutropenie und/oder Thrombozytopenie) bei pädiatrischen Patienten beobachtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Tabellen 4, 5, 6 und 7 geben das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme von Midostaurin mit verschiedener Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
• +Die Tabellen 4, 5, 6 und 7 geben das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte ( "geometric mean ratio" (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme von Midostaurin mit verschiedener Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
• -Tabelle 4: Interaktionen zwischen Midostaurin und anderen Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen
• -Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Einfluss auf die Midostaurin-Konzentration GMR (90-%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• -Infektionskrankheiten
• -Midostaurin (50 mg Einzeldosis [Tag 6]) Ketoconazol (400 mg Tag 1 bis Tag 10) Midostaurin Cmax: 1.83 (1.63 - 2.05) AUC0-t: 6.10 (4.96 - 7.51) AUCinf: 10.42 (7.46 - 14.56) (Hemmung von CYP3A4) Starke CYP3A4-Hemmer können die Midostaurin-Blutkonzentration erhöhen. In einer Studie mit 36 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol mit einer Einzeldosis Rydapt im Steady-State zu einer signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition (1,8-fache Erhöhung der Cmax und 10-fache Erhöhung der AUCinf). Eine Phase-2-Studie mit AML-Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin den Cmin-Wert im Steady-State um das 2,09-fache erhöhte. In der Induktionsphase der zulassungsrelevanten AML-Studie (A2301), in der 62 % der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer 1,44-fachen Erhöhung der Midostaurin-Exposition (Cmin). Basierend auf den Daten der Zulassungsstudie und unter Berücksichtigung der zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen») scheint die klinische Relevanz der Interaktion von starken CYP3A4-Hemmern auf die Midostaurin-Exposition begrenzt. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Vorsicht ist jedoch geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Midostaurin mit starken CYP3A4-Hemmern, wie z.B. unter anderem Antimykotika (z.B. Ketoconazol), bestimmten Virostatika (z.B. Ritonavir), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin) und Nefazodon. Ein Wechsel zu Arzneimitteln mit geringem CYP3A4-Hemmungspotenzial sollte erwogen werden. In Situationen, in denen es keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen gibt, sollten die Patienten auf Midostaurin-bedingte Toxizität hin überwacht werden.
• -Midostaurin (Zyklus 1 - 100 mg zweimal täglich an den Tagen 1-2; 50 mg zweimal täglich an den Tagen 3-21; 50 mg zweimal täglich an den Tagen 22-28) Itraconazol (100 mg zweimal täglich an den Tagen 22-28 von Zyklus 1) Midostaurin Cmin*: 2.09 Cmax*: 1.49 AUCtau*: 1.63 (Hemmung von CYP3A4)
• -Midostaurin (50 mg Einzeldosis [Tag 9]) Rifampicin (600 mg einmal täglich während 14 Tagen) Midostaurin Cmax: 0.27 (0.23 - 0.31) AUClast: 0.06 (0.05 - 0.07) AUCinf: 0.06 (0.05 - 0.07) (Induktion von CYP3A4) Starke CYP3A4-Induktoren können die Midostaurin-Plasmakonzentrationen verringern. In einer Studie mit gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mg täglich) die Cmax von Midostaurin um 73 % und die AUCinf um 96 % im Steady-State nach nur einer einzigen Midostaurin-Dosis. Beide Metaboliten, CGP62221 und CGP52421, wiesen ein ähnliches Muster auf. Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
• +Tabelle 4: Interaktionen zwischen Midostaurin und anderen Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen
• +Wirkstoff nach Einfluss auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +therapeutischem Midostaurin-Konzentr
• +Gebiet (Dosierungssc ation GMR (90-%-Kl)(
• +hema) Möglicher Interaktio
• + nsmechanismus)
• +Infektionskrankheite
• +n
• +Midostaurin (50 mg MidostaurinCmax: Starke CYP3A4-Hemmer können die Midostaurin-Blutkonzentr
• +Einzeldosis [Tag 1.83 (1.63 - 2.05)AU ation erhöhen.In einer Studie mit 36 gesunden Probanden
• +6])Ketoconazol (400 C0-t: 6.10 (4.96 - führte die gleichzeitige Anwendung des starken
• +mg Tag 1 bis Tag 10) 7.51)AUCinf: 10.42 CYP3A4-Hemmers Ketoconazol mit einer Einzeldosis Rydapt
• + (7.46 - 14.56)(Hemmu im Steady-State zu einer signifikanten Erhöhung der
• + ng von CYP3A4) Midostaurin-Exposition (1,8-fache Erhöhung der Cmax und
• + 10-fache Erhöhung der AUCinf).Eine Phase-2-Studie mit
• + AML-Patienten zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung
• + des starken CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit
• + Midostaurin den Cmin-Wert im Steady-State um das
• + 2,09-fache erhöhte.In der Induktionsphase der
• + zulassungsrelevanten AML-Studie (A2301), in der 62 %
• + der Patienten Midostaurin gleichzeitig mit starken
• + CYP3A4-Hemmern erhielten, führte die gleichzeitige
• + Anwendung von starken CYP3A4-Hemmern zu einer
• + 1,44-fachen Erhöhung der Midostaurin-Exposition
• + (Cmin).Basierend auf den Daten der Zulassungsstudie und
• + unter Berücksichtigung der zeitabhängigen
• + Pharmakokinetik von Midostaurin (siehe "Eigenschaften/
• + Wirkungen" ) scheint die klinische Relevanz der
• + Interaktion von starken CYP3A4-Hemmern auf die
• + Midostaurin-Exposition begrenzt. Eine Dosisanpassung
• + wird nicht empfohlen.Vorsicht ist jedoch geboten bei
• + der gleichzeitigen Anwendung von Midostaurin mit
• + starken CYP3A4-Hemmern, wie z.B. unter anderem
• + Antimykotika (z.B. Ketoconazol), bestimmten Virostatika
• + (z.B. Ritonavir), Makrolid-Antibiotika (z.B.
• + Clarithromycin) und Nefazodon. Ein Wechsel zu
• + Arzneimitteln mit geringem CYP3A4-Hemmungspotenzial
• + sollte erwogen werden. In Situationen, in denen es
• + keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen
• + gibt, sollten die Patienten auf Midostaurin-bedingte
• + Toxizität hin überwacht werden.
• +Midostaurin (Zyklus MidostaurinCmin*:
• +1 - 100 mg zweimal 2.09Cmax*: 1.49AUCta
• +täglich an den u*: 1.63(Hemmung
• +Tagen 1-2; 50 mg von CYP3A4)
• +zweimal täglich an
• +den Tagen 3-21; 50
• +mg zweimal täglich
• +an den Tagen 22-28)I
• +traconazol(100 mg
• +zweimal täglich an
• +den Tagen 22-28 von
• +Zyklus 1)
• +Midostaurin (50 mg MidostaurinCmax: Starke CYP3A4-Induktoren können die
• +Einzeldosis [Tag 0.27 (0.23 - 0.31)AU Midostaurin-Plasmakonzentrationen verringern.In einer
• +9])Rifampicin (600 Clast: 0.06 (0.05 - Studie mit gesunden Probanden verringerte die
• +mg einmal täglich 0.07)AUCinf: 0.06 gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors
• +während 14 Tagen) (0.05 - 0.07)(Indukt Rifampicin (600 mg täglich) die Cmax von Midostaurin um
• + ion von CYP3A4) 73 % und die AUCinf um 96 % im Steady-State nach nur
• + einer einzigen Midostaurin-Dosis. Beide Metaboliten,
• + CGP62221 und CGP52421, wiesen ein ähnliches Muster
• + auf.Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken
• + CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin,
• + Johanniskraut) sollte vermieden werden.
• + 
• +
• -Tabelle 5: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von CYP-Enzymen
• -Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln GMR (90-%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• -Neurologie/Psychiatrie
• -Bupropion (75 mg Einzeldosis) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Bupropion: Cmax: 0.45 (0.37 - 0.54) AUClast: 0.51 (0.48 - 0.55) AUCinf: 0.52 (0.48 - 0.56) (Leichte Induktion von CYP2B6) Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Bupropion (CYP2B6-Substrat) mit mehreren Dosen Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady-State die AUCinf und AUClast von Bupropion um 48 % bzw. 49 % und die Cmax um 55 % im Vergleich zur Anwendung von Bupropion allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin ein leichter Induktor von CYP2B6 ist. Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die CYP2B6-Substrate sind, sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet werden und erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu erhalten.
• -Midazolam (4 mg Einzeldosis) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Midazolam Cmax: 1.10 (0.95 - 1.28) AUClast: 0.96 (0.86 - 1.08) AUCinf: 0.97 (0.86 - 1.09) (Kein relevanter Einfluss auf CYP3A4-Substrate. Keine klinisch relevante Interaktion) Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich) im Steady-State die AUCinf und AUClast von Midazolam um 3 % bzw. 4 % und erhöhte die Cmax um 10 % im Vergleich zur Anwendung von Midazolam allein. Midostaurin hat weder eine hemmende noch eine induzierende Wirkung auf CYP3A-Substrate.
• +Tabelle 5: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von CYP-Enzymen
• +Wirkstoff nach Einfluss auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +therapeutischem Konzentration von
• +Gebiet (Dosierungssc gleichzeitig angewen
• +hema) deten Arzneimitteln
• + GMR (90-%-Kl)(Möglic
• + her Interaktionsmech
• + anismus)
• +Neurologie/Psychiatr
• +ie
• +Bupropion (75 mg Bupropion:Cmax: Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige
• +Einzeldosis)Midostau 0.45 (0.37 - 0.54)AU Anwendung einer Einzeldosis Bupropion (CYP2B6-Substrat)
• +rin (50 mg zweimal Clast: 0.51 (0.48 - mit mehreren Dosen Midostaurin (50 mg zweimal täglich)
• +täglich) 0.55)AUCinf: 0.52 im Steady-State die AUCinf und AUClast von Bupropion um
• + (0.48 - 0.56)(Leicht 48 % bzw. 49 % und die Cmax um 55 % im Vergleich zur
• + e Induktion von Anwendung von Bupropion allein. Dies deutet darauf hin,
• + CYP2B6) dass Midostaurin ein leichter Induktor von CYP2B6
• + ist.Arzneimittel mit einer engen therapeutischen
• + Breite, die CYP2B6-Substrate sind, sollten bei
• + gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht
• + angewendet werden und erfordern möglicherweise eine
• + Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu erhalten.
• +Midazolam (4 mg MidazolamCmax: 1.10 Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige
• +Einzeldosis)Midostau (0.95 - 1.28)AUClast Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A-Substrat)
• +rin (50 mg zweimal : 0.96 (0.86 - mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich)
• +täglich) 1.08)AUCinf: 0.97 im Steady-State die AUCinf und AUClast von Midazolam um
• + (0.86 - 1.09)(Kein 3 % bzw. 4 % und erhöhte die Cmax um 10 % im Vergleich
• + relevanter Einfluss zur Anwendung von Midazolam allein.Midostaurin hat
• + auf CYP3A4-Substrate weder eine hemmende noch eine induzierende Wirkung auf
• + . Keine klinisch CYP3A-Substrate.
• + relevante Interaktio
• + n)
• +
• -Dextromethorphan (60 mg Einzeldosis) Midostaurin (100 mg Einzeldosis) Dextromethorphan Cmax: 0.716 (0.589 - 0.871) AUClast: 0.872 (0.711 - 1.07) AUCinf: 0.869 (0.711 - 1.06) (Keine hemmende Wirkung auf CYP2D6. Keine klinisch relevante Interaktion) Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Dextromethorphan zu keiner Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (13%ige Abnahme der AUC und 28%ige Abnahme der Cmax). Midostaurin hat keine hemmende Wirkung auf CYP2D6, und es ist unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und CYP2D6-Substraten auftreten.
• -Stoffwechsel und Endokrinologie
• -Pioglitazon (30 mg Einzeldosis) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Pioglitazon Cmax: 0.90 (0.78 - 1.03) AUClast: 0.94 (0.87 - 1.00) AUCinf: 0.94 (0.88 - 1.01) (Keine klinisch relevante Interaktion) Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Pioglitazon (CYP2C8-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich) im Steady-State zu keiner klinisch signifikanten Verringerung der Pioglitazon-Exposition (6%ige Verringerung der AUCinf bzw. AUClast und 10%ige Verringerung der Cmax) im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon allein. Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und CYP2C8-Substraten sind unwahrscheinlich.
• -
• -Tabelle 6: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von Transportern
• -Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln GMR (90-%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +Dextromethorphan DextromethorphanCmax Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige
• +(60 mg Einzeldosis)M : 0.716 (0.589 - Anwendung einer Einzeldosis Dextromethorphan
• +idostaurin (100 mg 0.871)AUClast: (CYP2D6-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin
• +Einzeldosis) 0.872 (0.711 - (100 mg) im Vergleich zur alleinigen Anwendung von
• + 1.07)AUCinf: 0.869 Dextromethorphan zu keiner Erhöhung der
• + (0.711 - 1.06)(Keine Dextromethorphan-Exposition (13%ige Abnahme der AUC und
• + hemmende Wirkung 28%ige Abnahme der Cmax).Midostaurin hat keine hemmende
• + auf CYP2D6. Keine Wirkung auf CYP2D6, und es ist unwahrscheinlich, dass
• + klinisch relevante klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen
• + Interaktion) Midostaurin und CYP2D6-Substraten auftreten.
• +Stoffwechsel und
• +Endokrinologie
• +Pioglitazon (30 mg PioglitazonCmax: Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige
• +Einzeldosis)Midostau 0.90 (0.78 - 1.03)AU Anwendung einer Einzeldosis Pioglitazon
• +rin (50 mg zweimal Clast: 0.94 (0.87 - (CYP2C8-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg
• +täglich) 1.00)AUCinf: 0.94 zweimal täglich) im Steady-State zu keiner klinisch
• + (0.88 - 1.01)(Keine signifikanten Verringerung der Pioglitazon-Exposition
• + klinisch relevante (6%ige Verringerung der AUCinf bzw. AUClast und 10%ige
• + Interaktion) Verringerung der Cmax) im Vergleich zur Anwendung von
• + Pioglitazon allein.Klinisch relevante
• + Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und
• + CYP2C8-Substraten sind unwahrscheinlich.
• +
• + 
• +Tabelle 6: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von Transportern
• +Wirkstoff nach Einfluss auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +therapeutischem Konzentration von
• +Gebiet (Dosierungssc gleichzeitig angewen
• +hema) deten Arzneimitteln
• + GMR (90-%-Kl)(Möglic
• + her Interaktionsmech
• + anismus)
• -Rosuvastatin (10 mg Einzeldosis) Midostaurin (100 mg Einzeldosis) Rosuvastatin Cmax: 2.01 (1.73 - 2.32) AUClast: 1.48 (1.33 - 1.64) AUCinf: 1.37 (1.18 - 1.59) (Leichte Hemmung von BCRP) Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und die AUClast von Rosuvastatin um 37 % bzw. 48 %; die Cmax war etwa doppelt so hoch (2,01-fach) im Vergleich zur Anwendung von Rosuvastatin allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine leicht hemmende Wirkung auf BCRP-Substrate hat. Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite, die Substrate des Transporters BCRP sind, sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet werden und erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu erreichen.
• -Digoxin (0.25 mg Einzeldosis) Midostaurin (100 mg Einzeldosis) Digoxin Cmax: 1.20 (1.00 - 1.43) AUClast: 1.21 (1.14 - 1.29) AUCinf: 1.23 (1.16 - 1.31) (Keine klinisch relevante Interaktion) Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat. Klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und P-gp-Substraten sind unwahrscheinlich.
• +Rosuvastatin (10 mg RosuvastatinCmax: Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige
• +Einzeldosis)Midostau 2.01 (1.73 - 2.32)AU Anwendung einer Einzeldosis Rosuvastatin
• +rin (100 mg Einzeldo Clast: 1.48 (1.33 - (BCRP-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100
• +sis) 1.64)AUCinf: 1.37 mg) die AUCinf und die AUClast von Rosuvastatin um 37 %
• + (1.18 - 1.59)(Leicht bzw. 48 %; die Cmax war etwa doppelt so hoch
• + e Hemmung von BCRP) (2,01-fach) im Vergleich zur Anwendung von Rosuvastatin
• + allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine
• + leicht hemmende Wirkung auf BCRP-Substrate
• + hat.Arzneimittel mit einer engen therapeutischen
• + Breite, die Substrate des Transporters BCRP sind,
• + sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin
• + mit Vorsicht angewendet werden und erfordern
• + möglicherweise eine Dosisanpassung, um eine optimale
• + Exposition zu erreichen.
• +Digoxin (0.25 mg DigoxinCmax: 1.20 Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige
• +Einzeldosis)Midostau (1.00 - 1.43)AUClast Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit
• +rin (100 mg Einzeldo : 1.21 (1.14 - einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und
• +sis) 1.29)AUCinf: 1.23 AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um
• + (1.16 - 1.31)(Keine 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein.
• + klinisch relevante Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe
• + Interaktion) hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat.Klinisch
• + relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen
• + Midostaurin und P-gp-Substraten sind unwahrscheinlich.
• + 
• +
• -Wirkstoff nach therapeutischem Gebiet (Dosierungsschema) Einfluss auf die Konzentration von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln GMR (90-%-Kl) (Möglicher Interaktionsmechanismus) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +Wirkstoff nach Einfluss auf die Konzentrati Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• +therapeutischem on von gleichzeitig
• +Gebiet (Dosierungssc angewendeten Arzneimitteln
• +hema) GMR (90-%-Kl)(Möglicher
• + Interaktionsmechanismus)
• -Monophasisches orales Kontrazeptivum: Ethinylestradiol (30 µg) + Levonorgestrel (150 µg) Midostaurin (50 mg zweimal täglich) Ethinylestradiol Cmax: 1.26 (1.17 - 1.36) AUClast: 1.10 (1.01 - 1.21) AUCinf: 1.07 (0.96 - 1.20) Levonorgestrel Cmax: 1.19 (1.10 - 1.30) AUClast: 1.42 (1.31 - 1.53) AUCinf: 1.29 (1.19 - 1.41) (Keine klinisch relevante Interaktion) Es gab keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal täglich) im Steady-State und oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser Kombination durch die gleichzeitige Anwendung von Midostaurin beeinträchtigt wird.
• +Monophasisches EthinylestradiolCmax: 1.26 Es gab keine klinisch signifikanten
• +orales Kontrazeptivu (1.17 - 1.36)AUClast: 1.10 pharmakokinetischen Interaktionen zwischen
• +m:Ethinylestradiol (1.01 - 1.21)AUCinf: 1.07 Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal
• +(30 µg) + Levonorges (0.96 - 1.20)LevonorgestrelC täglich) im Steady-State und oralen
• +trel (150 µg)Midosta max: 1.19 (1.10 - Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und
• +urin (50 mg zweimal 1.30)AUClast: 1.42 (1.31 - Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen.
• +täglich) 1.53)AUCinf: 1.29 (1.19 - Es ist daher nicht zu erwarten, dass die
• + 1.41)(Keine klinisch empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser
• + relevante Interaktion) Kombination durch die gleichzeitige Anwendung
• + von Midostaurin beeinträchtigt wird.
• + 
• +
• -Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 und CYP2J2) und/oder Transportersysteme (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 und MRP2) sind, mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 und CYP2J2) und/oder Transportersysteme (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 und MRP2) sind, mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Siehe Unterabschnitt Absorption in Sektion «Eigenschaften/Wirkungen».
• +Siehe Unterabschnitt Absorption in Sektion "Eigenschaften/Wirkungen" .
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 % führen).
• -Wenn andere hormonelle Kontrazeptiva als die orale Kombination von Ethinylestradiol und Levonorgestrel verwendet werden, sollte zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden (s. «Interaktionen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen ausserdem darüber informiert werden, dass Rydapt im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der Behandlung mit Rydapt und noch mindestens 4 Monate lang nach dem Ende der Behandlung müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter eine wirkungsvolle Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1 % führen).
• +Wenn andere hormonelle Kontrazeptiva als die orale Kombination von Ethinylestradiol und Levonorgestrel verwendet werden, sollte zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden (s. "Interaktionen" ).
• -Gemäss Erkenntnissen aus Tierstudien kann Rydapt die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fertilität reversibel sind. Eine tierexperimentelle Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung zeigte negative Effekte auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und auf die frühembryonale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• +Gemäss Erkenntnissen aus Tierstudien kann Rydapt die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fertilität reversibel sind. Eine tierexperimentelle Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung zeigte negative Effekte auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und auf die frühembryonale Entwicklung (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Rydapt (50 mg zweimal täglich) bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML basiert auf einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Phase III-Studie. Insgesamt wurden 717 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um sequenziell Rydapt bzw. Placebo (an den Tagen 8 bis 21) in Kombination mit Standard Induktions-Chemotherapie (Daunorubicin 60 mg/m2 an den Tagen 1 bis 3, Cytarabin 200 mg/m2 an den Tagen 1 bis 7) und Konsolidierungs-Chemotherapie (hochdosiertes Cytarabin 3 g/m2 an den Tagen 1, 3, 5) zu erhalten. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung zu den Gruppen wurde daraufhin eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit Rydapt oder Placebo für bis zu 12 Behandlungszyklen initiiert (28 Tagen/Zyklus). Insgesamt war die mediane Dauer der Exposition 42 Tage (Bereich 2 bis 576 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 34 Tage (Bereich 1 bis 465 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Placebo + Standard-Chemotherapie. Für die 205 Patienten (120 im Rydapt-Arm und 85 im Placebo-Arm), die eine Erhaltungstherapie verabreicht bekamen, war die mediane Dauer der Exposition während der Erhaltungstherapie in beiden Behandlungsarmen 11 Monate (16 bis 520 Tage für Patienten im Rydapt-Arm und 22 bis 381 Tage im Placebo-Arm).
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs, Auftreten ≥30 %) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Übelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAWs (Auftreten ≥10 %) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Übelkeit.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UEs) traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Das häufigste schwerwiegende UE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
• -Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliches unerwünschte Ereignis erfolgte bei 9.2 % der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2 % im Placebo-Arm. Das häufigste unerwünschte Ereignis Grad 3/4, das zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2 %).
• -Todesfälle traten in 4.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 6.3 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie auf. Die häufigste Ursache für einen Todesfall im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war Sepsis (1.2 %), sie trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (1.8 %).
• -In Tabelle 8 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, > 1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Rydapt (50 mg zweimal täglich) bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML basiert auf einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Phase III-Studie. Insgesamt wurden 717 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um sequenziell Rydapt bzw. Placebo (an den Tagen 8 bis 21) in Kombination mit Standard Induktions-Chemotherapie (Daunorubicin 60 mg/m2 an den Tagen 1 bis 3, Cytarabin 200 mg/m2 an den Tagen 1 bis 7) und Konsolidierungs-Chemotherapie (hochdosiertes Cytarabin 3 g/m2 an den Tagen 1, 3, 5) zu erhalten. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung zu den Gruppen wurde daraufhin eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit Rydapt oder Placebo für bis zu 12 Behandlungszyklen initiiert (28 Tagen/Zyklus). Insgesamt war die mediane Dauer der Exposition 42 Tage (Bereich 2 bis 576 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 34 Tage (Bereich 1 bis 465 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Placebo + Standard-Chemotherapie. Für die 205 Patienten (120 im Rydapt-Arm und 85 im Placebo-Arm), die eine Erhaltungstherapie verabreicht bekamen, war die mediane Dauer der Exposition während der Erhaltungstherapie in beiden Behandlungsarmen 11 Monate (16 bis 520 Tage für Patienten im Rydapt-Arm und 22 bis 381 Tage im Placebo-Arm).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs, Auftreten ≥30 %) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Übelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAWs (Auftreten ≥10 %) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Übelkeit.
• +Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UEs) traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Das häufigste schwerwiegende UE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
• +Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliches unerwünschte Ereignis erfolgte bei 9.2 % der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2 % im Placebo-Arm. Das häufigste unerwünschte Ereignis Grad 3/4, das zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2 %).
• +Todesfälle traten in 4.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 6.3 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie auf. Die häufigste Ursache für einen Todesfall im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war Sepsis (1.2 %), sie trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (1.8 %).
• +In Tabelle 8 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (< 1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (< 1/100, ≥1/1'000), "selten" (< 1/1'000, > 1/10'000), "sehr selten" (< 1/10'000), "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• - Alle Schweregrade Schweregrade 3/4 Häufigkeitskategorie
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Rydapt+ Chemo n=2291 % Placebo+ Chemo n=2261 % Rydapt+ Chemo n=3451 % Placebo+ Chemo n=3351 %
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Infektionen bedingt durch Medizingeräte 24 17.3 15.7 9.9 Sehr häufig
• -Infektion der oberen Atemwege 5.2 3.1 0.6 0.9 Häufig
• -Neutropenische Sepsis 0.9 0.4 3.5 0.3 Gelegentlich
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Verringertes Hämoglobin3 97.4 98.9 78.6 77.6 Sehr häufig
• -Verringerte absolute Neurophilenzahl3 86.7 88.1 85.8 86.9 Sehr häufig
• -Febrile Neutropenie 83.4 80.5 83.5 83 Sehr häufig
• -Petechien 35.8 27 1.2 0.6 Sehr häufig
• -Lymphopenie2 16.6 18.6 20 22.7 Sehr häufig
• -Verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit 12.7 8.4 2.6 1.8 Sehr häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeit 15.7 14.2 0.6 1.2 Sehr häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hypokaliämie3 61.7 60.9 13.9 14.3 Sehr häufig
• -Hyperglykämie 20.1 16.8 7 5.4 Sehr häufig
• -Hypernatriämie3 20 14.9 1.2 1.8 Sehr häufig
• -Hypercalcämie3 6.7 3.6 0.6 0.3 Häufig
• -Hyperurikämie 8.3 6.2 0.6 0.6 Häufig
• -Gewichtszunahme 6.6 3.1 0.6 0.3 Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Schlaflosigkeit 12.2 8 0 0.3 Sehr häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 45.9 38.1 2.6 3 Sehr häufig
• -Synkope 5.2 4.9 4.6 3 Häufig
• -Tremor 3.9 1.8 0 0 Häufig
• + Alle Schweregrade Schweregrade 3/4 Häufigkeitskategorie
• +Unerwünschte Arzneim Rydapt+ Chemon=2291% Placebo+ Chemon=2261 Rydapt+ Chemon=3451% Placebo+ Chemon=3351
• +ittelwirkungen % %
• +Infektionen und
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Infektionen bedingt 24 17.3 15.7 9.9 Sehr häufig
• +durch Medizingeräte
• +Infektion der 5.2 3.1 0.6 0.9 Häufig
• +oberen Atemwege
• +Neutropenische 0.9 0.4 3.5 0.3 Gelegentlich
• +Sepsis
• +Erkrankungen des
• +Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Verringertes Hämoglo 97.4 98.9 78.6 77.6 Sehr häufig
• +bin3
• +Verringerte absolute 86.7 88.1 85.8 86.9 Sehr häufig
• + Neurophilenzahl3
• +Febrile Neutropenie 83.4 80.5 83.5 83 Sehr häufig
• +Petechien 35.8 27 1.2 0.6 Sehr häufig
• +Lymphopenie2 16.6 18.6 20 22.7 Sehr häufig
• +Verlängerte aktivier 12.7 8.4 2.6 1.8 Sehr häufig
• +te partielle Thrombo
• +plastinzeit
• +Erkrankungen des
• +Immunsystems
• +Überempfindlichkeit 15.7 14.2 0.6 1.2 Sehr häufig
• +Stoffwechsel- und
• +Ernährungsstörungen
• +Hypokaliämie3 61.7 60.9 13.9 14.3 Sehr häufig
• +Hyperglykämie 20.1 16.8 7 5.4 Sehr häufig
• +Hypernatriämie3 20 14.9 1.2 1.8 Sehr häufig
• +Hypercalcämie3 6.7 3.6 0.6 0.3 Häufig
• +Hyperurikämie 8.3 6.2 0.6 0.6 Häufig
• +Gewichtszunahme 6.6 3.1 0.6 0.3 Häufig
• +Psychiatrische
• +Erkrankungen
• +Schlaflosigkeit 12.2 8 0 0.3 Sehr häufig
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Kopfschmerzen 45.9 38.1 2.6 3 Sehr häufig
• +Synkope 5.2 4.9 4.6 3 Häufig
• +Tremor 3.9 1.8 0 0 Häufig
• -Lidödem 3.1 0.4 0 0 Häufig
• +Lidödem 3.1 0.4 0 0 Häufig
• -Elektrokardiogramm QT verlängert3 19.7 16.8 5.8 5.4 Sehr häufig
• -Hypotonie 14.4 15 5.5 3 Sehr häufig
• -Sinustachykardie 9.6 8 1.2 0 Häufig
• -Hypertonie 7.9 5.8 2.3 0.9 Häufig
• -Perikarderguss 3.5 1.3 0.6 0 Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Epistaxis 27.5 23.5 2.6 0.6 Sehr häufig
• -Kehlkopfschmerzen 11.8 9.7 0.6 0.9 Sehr häufig
• -Pneumonitis3 11.4 12.8 4.9 6.6 Sehr häufig
• -Dyspnoe 10.9 12.4 5.5 3.9 Sehr häufig
• -Pleuraerguss 5.7 3.5 0.9 0.9 Häufig
• -Nasopharyngitis 8.7 6.6 0 0 Häufig
• -Akutes Atemnotsyndrom 2.2 0.4 2.3 0.9 Häufig
• -Interstitielle Lungenerkrankung* - - - - Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Übelkeit 83.4 70.4 5.8 10.1 Sehr häufig
• -Erbrechen 60.7 52.7 2.9 4.5 Sehr häufig
• -Stomatitis 21.8 14.2 3.5 2.7 Sehr häufig
• -Schmerzen im oberen Bauchbereich 16.6 14.6 0 0.3 Sehr häufig
• -Hämorrhoiden 15.3 10.6 1.4 0 Sehr häufig
• -Anorektales Unbehagen 7 4 0.9 0 Häufig
• -Bauchbeschwerden 3.5 0.9 0 0 Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)4 84.1 81.5 19.4 14.9 Sehr häufig
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)4 73.9 65.4 6.4 6.0 Sehr häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Dermatitis exfoliativa 61.6 60.6 13.6 7.5 Sehr häufig
• -Hyperhidrose 14.4 8 0 0 Sehr häufig
• -Trockene Haut 7 5.3 0 0 Häufig
• -Keratitis 6.6 4.9 0.3 0.6 Häufig
• -Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom)* - - - - Nicht bekannt
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Rückenschmerzen 21.8 15.5 1.4 0.6 Sehr häufig
• -Arthralgie 14 8 0.3 0.3 Sehr häufig
• -Knochenschmerzen 9.6 9.7 1.4 0.3 Häufig
• -Schmerzen in einer Extremität 9.6 8.8 1.4 0.6 Häufig
• -Nackenschmerzen 7.9 4 0.6 0 Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Pyrexie 34.5 35.4 3.2 2.7 Sehr häufig
• -Katheter-bedingte Thrombose 3.5 1.3 2 1.8 Häufig
• -1Für die Studienzentren in Nordamerika wurden alle Schweregrade für 13 vorgegebene unerwünschte Ereignisse gesammelt. Für alle weiteren unerwünschten Ereignisse wurden nur die Schweregrade 3 und 4 gesammelt. Deshalb sind UEs aller Schweregrade nur für Patienten in nicht-nordamerikanischen Prüfzentren zusammengefasst; die Schweregrade 3 und 4 hingegen sind für Patienten in allen Prüfzentren zusammengefasst. 2 Eine vermehrte Häufigkeit wurde bei Rydapt in der Phase der Erhaltungstherapie beobachtet, siehe nachstehenden Abschnitt «Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie». 3 Diese UAWs wurden während der klinischen Studie zur AML beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert. 4 Häufigkeit basiert auf Laborwerten * Diese UAWs wurden aus den Erfahrungen mit Rydapt nach dem Inverkehrbringen durch Spontanberichte und Fällen in der Literatur abgeleitet. Häufigkeit «nicht bekannt» bedeutet, dass «die Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann».
• -
• +Elektrokardiogramm 19.7 16.8 5.8 5.4 Sehr häufig
• +QT verlängert3
• +Hypotonie 14.4 15 5.5 3 Sehr häufig
• +Sinustachykardie 9.6 8 1.2 0 Häufig
• +Hypertonie 7.9 5.8 2.3 0.9 Häufig
• +Perikarderguss 3.5 1.3 0.6 0 Häufig
• +Erkrankungen der
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Epistaxis 27.5 23.5 2.6 0.6 Sehr häufig
• +Kehlkopfschmerzen 11.8 9.7 0.6 0.9 Sehr häufig
• +Pneumonitis3 11.4 12.8 4.9 6.6 Sehr häufig
• +Dyspnoe 10.9 12.4 5.5 3.9 Sehr häufig
• +Pleuraerguss 5.7 3.5 0.9 0.9 Häufig
• +Nasopharyngitis 8.7 6.6 0 0 Häufig
• +Akutes Atemnotsyndro 2.2 0.4 2.3 0.9 Häufig
• +m
• +Interstitielle - - - - Nicht bekannt
• +Lungenerkrankung*
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Übelkeit 83.4 70.4 5.8 10.1 Sehr häufig
• +Erbrechen 60.7 52.7 2.9 4.5 Sehr häufig
• +Stomatitis 21.8 14.2 3.5 2.7 Sehr häufig
• +Schmerzen im oberen 16.6 14.6 0 0.3 Sehr häufig
• +Bauchbereich
• +Hämorrhoiden 15.3 10.6 1.4 0 Sehr häufig
• +Anorektales Unbehage 7 4 0.9 0 Häufig
• +n
• +Bauchbeschwerden 3.5 0.9 0 0 Häufig
• +Leber- und Gallenerk
• +rankungen
• +Erhöhte Alanin-Amino 84.1 81.5 19.4 14.9 Sehr häufig
• +transferase (ALT)4
• +Erhöhte Aspartat-Ami 73.9 65.4 6.4 6.0 Sehr häufig
• +notransferase (AST)4
• +Erkrankungen der
• +Haut und des Unterha
• +utgewebes
• +Dermatitis exfoliati 61.6 60.6 13.6 7.5 Sehr häufig
• +va
• +Hyperhidrose 14.4 8 0 0 Sehr häufig
• +Trockene Haut 7 5.3 0 0 Häufig
• +Keratitis 6.6 4.9 0.3 0.6 Häufig
• +Akute febrile - - - - Nicht bekannt
• +neutrophile Dermatos
• +e (Sweet-Syndrom)*
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Rückenschmerzen 21.8 15.5 1.4 0.6 Sehr häufig
• +Arthralgie 14 8 0.3 0.3 Sehr häufig
• +Knochenschmerzen 9.6 9.7 1.4 0.3 Häufig
• +Schmerzen in einer 9.6 8.8 1.4 0.6 Häufig
• +Extremität
• +Nackenschmerzen 7.9 4 0.6 0 Häufig
• +Allgemeine Erkrankun
• +gen und Beschwerden
• +am Verabreichungsort
• +Pyrexie 34.5 35.4 3.2 2.7 Sehr häufig
• +Katheter-bedingte 3.5 1.3 2 1.8 Häufig
• +Thrombose
• +1 Für die Studienzen
• +tren in Nordamerika
• +wurden alle Schwereg
• +rade für 13 vorgegeb
• +ene unerwünschte
• +Ereignisse gesammelt
• +. Für alle weiteren
• +unerwünschten
• +Ereignisse wurden
• +nur die Schweregrade
• + 3 und 4 gesammelt.
• +Deshalb sind UEs
• +aller Schweregrade
• +nur für Patienten
• +in nicht-nordamerika
• +nischen Prüfzentren
• +zusammengefasst;
• +die Schweregrade 3
• +und 4 hingegen sind
• +für Patienten in
• +allen Prüfzentren
• +zusammengefasst.2
• +Eine vermehrte
• +Häufigkeit wurde
• +bei Rydapt in der
• +Phase der Erhaltungs
• +therapie beobachtet,
• + siehe nachstehenden
• + Abschnitt "Sicherhe
• +itsprofil in der
• +Phase der Erhaltungs
• +therapie" .3 Diese
• +UAWs wurden während
• +der klinischen
• +Studie zur AML
• +beobachtet und nach
• +ihrer Identifizierun
• +g in der Postmarketi
• +ngphase integriert.4
• + Häufigkeit basiert
• +auf Laborwerten*
• +Diese UAWs wurden
• +aus den Erfahrungen
• +mit Rydapt nach dem
• +Inverkehrbringen
• +durch Spontanbericht
• +e und Fällen in der
• +Literatur abgeleitet
• +. Häufigkeit "nicht
• +bekannt" bedeutet,
• +dass "die Häufigkeit
• + anhand der verfügba
• +ren Daten nicht
• +abgeschätzt werden
• +kann" .
• + 
• +
• -Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit von UAWs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAWs beobachtet. Die Häufigkeit von UAWs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Übelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
• -Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions- und Konsolidierungsphase auf, wenn die Patienten Rydapt oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Grad 3/4 Anomalien bei Patienten in der Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt waren eine verringerte absolute Neutrophilenzahl (20.8 % vs. 18.9 %) und Leukopenie (7.5 % vs. 5.9 %).
• -Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAWs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0 % für den Placebo-Arm).
• +Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit von UAWs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAWs beobachtet. Die Häufigkeit von UAWs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Übelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
• +Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions- und Konsolidierungsphase auf, wenn die Patienten Rydapt oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Grad 3/4 Anomalien bei Patienten in der Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt waren eine verringerte absolute Neutrophilenzahl (20.8 % vs. 18.9 %) und Leukopenie (7.5 % vs. 5.9 %).
• +Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAWs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0 % für den Placebo-Arm).
• -Die Sicherheit von Rydapt (100 mg zweimal täglich) als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittener SM wurde an 142 Patienten in zwei einarmigen offenen Multizenterstudien beurteilt. Die mediane Dauer der Rydapt-Exposition betrug 11.4 Monate (Bereich: 0 bis 81 Monate).
• -Die häufigsten UAWs (Häufigkeit ≥30 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6 %) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30 %) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25 %) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10 %) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
• -Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAWs erfolgten bei 31 % der Patienten. Die häufigsten UAWs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5 %), waren Übelkeit und Erbrechen.
• -Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 23.9 % der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch führten, betrafen den Gastrointestinaltrakt (5.6%).
• -Todesfälle wurden in 18.3 % der Patienten beobachtet. Die häufigsten Ursachen für Todesfälle waren die Progression der Erkrankung und Sepsis.
• -In Tabelle 9 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1'000), «selten» (< 1/1'000, > 1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Sicherheit von Rydapt (100 mg zweimal täglich) als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittener SM wurde an 142 Patienten in zwei einarmigen offenen Multizenterstudien beurteilt. Die mediane Dauer der Rydapt-Exposition betrug 11.4 Monate (Bereich: 0 bis 81 Monate).
• +Die häufigsten UAWs (Häufigkeit ≥30 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6 %) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30 %) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25 %) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10 %) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
• +Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAWs erfolgten bei 31 % der Patienten. Die häufigsten UAWs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5 %), waren Übelkeit und Erbrechen.
• +Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 23.9 % der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch führten, betrafen den Gastrointestinaltrakt (5.6%).
• +Todesfälle wurden in 18.3 % der Patienten beobachtet. Die häufigsten Ursachen für Todesfälle waren die Progression der Erkrankung und Sepsis.
• +In Tabelle 9 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (< 1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (< 1/100, ≥1/1'000), "selten" (< 1/1'000, > 1/10'000), "sehr selten" (< 1/10'000), "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• - Rydapt (100 mg zweimal täglich) N=142
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Alle Schweregrade, in % Grad 3 % Grad 4 % Häufigkeitskategorie
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Harnwegsinfektion 13 2.1 0.7 Sehr häufig
• -Infektion der oberen Atemwege 11 1.4 0 Sehr häufig
• -Pneumonie 8.5 7.0 0 Häufig
• -Sepsis 7.7 2.1 5.6 Häufig
• -Bronchitis 5.6 0 0 Häufig
• -Herpes simplex labialis 4.9 0 0 Häufig
• -Zystitis 4.2 0 0 Häufig
• -Sinusitis 4.2 0.7 0 Häufig
• -Erysipel 3.5 1.4 0 Häufig
• -Herpes zoster 3.5 0.7 0 Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Absolute Lymphozytenzahl verringert1 73.2 38.7 7 Sehr häufig
• -Absolute Neutrophilenzahl verringert1 58.5 15.5 11.3 Sehr häufig
• -Febrile Neutropenie 7.7 6.3 0.7 Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeit 2.1 0 0 Häufig
• -Anaphylaktischer Schock 0.7 0 0.7 Gelegentlich
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Erhöhte Glucose*1 93.7 18.3 0.7 Sehr häufig
• -Gewichtszunahme 5.6 2.8 0 Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 26 1.4 0 Sehr häufig
• -Schwindelgefühl 13 0 0 Sehr häufig
• -Störungen der Aufmerksamkeit 7 0 0 Häufig
• -Tremor 6.3 0 0 Häufig
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Vertigo 4.9 0 0 Häufig
• + Rydapt (100 mg
• + zweimal täglich)N=14
• + 2
• +Unerwünschte Arzneim Alle Schweregrade, Grad 3% Grad 4% Häufigkeitskategorie
• +ittelwirkungen in %
• +Infektionen und
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Harnwegsinfektion 13 2.1 0.7 Sehr häufig
• +Infektion der 11 1.4 0 Sehr häufig
• +oberen Atemwege
• +Pneumonie 8.5 7.0 0 Häufig
• +Sepsis 7.7 2.1 5.6 Häufig
• +Bronchitis 5.6 0 0 Häufig
• +Herpes simplex 4.9 0 0 Häufig
• +labialis
• +Zystitis 4.2 0 0 Häufig
• +Sinusitis 4.2 0.7 0 Häufig
• +Erysipel 3.5 1.4 0 Häufig
• +Herpes zoster 3.5 0.7 0 Häufig
• +Erkrankungen des
• +Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Absolute Lymphozyten 73.2 38.7 7 Sehr häufig
• +zahl verringert1
• +Absolute Neutrophile 58.5 15.5 11.3 Sehr häufig
• +nzahl verringert1
• +Febrile Neutropenie 7.7 6.3 0.7 Häufig
• +Erkrankungen des
• +Immunsystems
• +Überempfindlichkeit 2.1 0 0 Häufig
• +Anaphylaktischer 0.7 0 0.7 Gelegentlich
• +Schock
• +Stoffwechsel- und
• +Ernährungsstörungen
• +Erhöhte Glucose*1 93.7 18.3 0.7 Sehr häufig
• +Gewichtszunahme 5.6 2.8 0 Häufig
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Kopfschmerzen 26 1.4 0 Sehr häufig
• +Schwindelgefühl 13 0 0 Sehr häufig
• +Störungen der 7 0 0 Häufig
• +Aufmerksamkeit
• +Tremor 6.3 0 0 Häufig
• +Erkrankungen des
• +Ohrs und des Labyrin
• +ths
• +Vertigo 4.9 0 0 Häufig
• -Hypotonie 9.2 2.1 0 Häufig
• -Hämatom 6.3 0.7 0 Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Dyspnoe 18 4.2 1.4 Sehr häufig
• -Husten 16 0.7 0 Sehr häufig
• -Pleuraerguss 13 4.2 0 Sehr häufig
• -Epistaxis 12 2.1 0.7 Sehr häufig
• -Oropharyngealschmerz 4.2 0 0 Häufig
• -Interstitielle Lungenerkrankung2 1.4 0 0 Häufig
• -Pneumonitis2 0.7 0 0 Gelegentlich
• +Hypotonie 9.2 2.1 0 Häufig
• +Hämatom 6.3 0.7 0 Häufig
• +Erkrankungen der
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Dyspnoe 18 4.2 1.4 Sehr häufig
• +Husten 16 0.7 0 Sehr häufig
• +Pleuraerguss 13 4.2 0 Sehr häufig
• +Epistaxis 12 2.1 0.7 Sehr häufig
• +Oropharyngealschmerz 4.2 0 0 Häufig
• +Interstitielle 1.4 0 0 Häufig
• +Lungenerkrankung2
• +Pneumonitis2 0.7 0 0 Gelegentlich
• -Elektrokardiogramm QT verlängert2 10.6 0.7 0 Sehr häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Übelkeit 82 4.9 0.7 Sehr häufig
• -Erbrechen 68 4.9 0.7 Sehr häufig
• -Diarrhö 51 6.3 0 Sehr häufig
• -Lipase erhöht1 39.4 14.8 2.8 Sehr häufig
• -Verstopfung 29 0.7 0 Sehr häufig
• -Amylase erhöht1 20.4 4.2 2.8 Sehr häufig
• -Dyspepsie 5.6 0 0 Häufig
• -Gastrointestinalblutung 4.2 2.8 0.7 Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gesamtbilirubin erhöht1 40.1 4.9 0 Sehr häufig
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) 1 33.8 2.1 0.7 Sehr häufig
• -Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) 1 33.1 3.5 0 Sehr häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Peripheres Ödem 35 3.5 0 Sehr häufig
• -Fatigue 31 7.0 1.4 Sehr häufig
• -Pyrexie 27 4.2 0 Sehr häufig
• -Asthenie 4.9 0 0.7 Häufig
• -Schüttelfrost 4.9 0 0 Häufig
• -Ödem 4.2 0.7 0 Häufig
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Quetschung 6.3 0 0 Häufig
• -Sturz 4.2 0.7 0 Häufig
• -*Nicht nüchtern 1 Häufigkeit basiert auf Laborwerten 2 Diese UAWs wurden während der Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM beobachtet und nach ihrer Identifizierung in der Postmarketingphase integriert.
• +Elektrokardiogramm 10.6 0.7 0 Sehr häufig
• +QT verlängert2
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Übelkeit 82 4.9 0.7 Sehr häufig
• +Erbrechen 68 4.9 0.7 Sehr häufig
• +Diarrhö 51 6.3 0 Sehr häufig
• +Lipase erhöht1 39.4 14.8 2.8 Sehr häufig
• +Verstopfung 29 0.7 0 Sehr häufig
• +Amylase erhöht1 20.4 4.2 2.8 Sehr häufig
• +Dyspepsie 5.6 0 0 Häufig
• +Gastrointestinalblut 4.2 2.8 0.7 Häufig
• +ung
• +Leber- und Gallenerk
• +rankungen
• +Gesamtbilirubin 40.1 4.9 0 Sehr häufig
• +erhöht1
• +Erhöhte Aspartat-Ami 33.8 2.1 0.7 Sehr häufig
• +notransferase (AST)
• +1
• +Erhöhte Alanin-Amino 33.1 3.5 0 Sehr häufig
• +transferase (ALT) 1
• +Allgemeine Erkrankun
• +gen und Beschwerden
• +am Verabreichungsort
• +Peripheres Ödem 35 3.5 0 Sehr häufig
• +Fatigue 31 7.0 1.4 Sehr häufig
• +Pyrexie 27 4.2 0 Sehr häufig
• +Asthenie 4.9 0 0.7 Häufig
• +Schüttelfrost 4.9 0 0 Häufig
• +Ödem 4.2 0.7 0 Häufig
• +Verletzung, Vergiftu
• +ng und durch Eingrif
• +fe bedingte Komplika
• +tionen
• +Quetschung 6.3 0 0 Häufig
• +Sturz 4.2 0.7 0 Häufig
• +*Nicht nüchtern1
• +Häufigkeit basiert
• +auf Laborwerten2
• +Diese UAWs wurden
• +während der Studien
• +an Patienten mit
• +fortgeschrittener
• +SM beobachtet und
• +nach ihrer Identifiz
• +ierung in der
• +Postmarketingphase
• +integriert.
• + 
• +
• -Bei der Patientenpopulation in den Studien zu fortgeschrittener SM erfolgte bei 17 Patienten (12 %) eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung wegen Übelkeit, bei 13 (9.2 %) wegen Erbrechen und bei 7 (4.9 %) wegen Diarrhö. Die Zahl der Abbrüche der Behandlung war gering, mit 2 (1.4 %) Patienten wegen Übelkeit, 3 (2.1 %) Patienten wegen Erbrechen und 1 (0.7 %) Patient wegen Diarrhö. Die meisten dieser Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und wurden mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut beherrscht.
• +Bei der Patientenpopulation in den Studien zu fortgeschrittener SM erfolgte bei 17 Patienten (12 %) eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung wegen Übelkeit, bei 13 (9.2 %) wegen Erbrechen und bei 7 (4.9 %) wegen Diarrhö. Die Zahl der Abbrüche der Behandlung war gering, mit 2 (1.4 %) Patienten wegen Übelkeit, 3 (2.1 %) Patienten wegen Erbrechen und 1 (0.7 %) Patient wegen Diarrhö. Die meisten dieser Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und wurden mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut beherrscht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahren) wurden noch nicht belegt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer Phase II-Studie wurde Midostaurin in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML untersucht. Von den drei in die Studie aufgenommenen Patienten mit FLT3-mutierter AML erfuhren zwei Patienten (10 und 14 Jahre alt) nach dem zweiten Induktionszyklus mit Midostaurin (zweimal täglich 30 mg/m2) in Kombination mit Chemotherapie (Cytarabin 2 g/m2/Tag, Tag 1 bis 5; Fludarabin 30 mg/m2/Tag, Tag 1 bis 5 und Idarubicin 12 mg/m2/Tag, Tag 2, 4 und 6) dosislimitierende Toxizitäten (DLTs). Beide Patienten zeigten eine deutlich verlängerte hämatologische Erholungsphase (d.h. eine verlängerte Thrombozytopenie vom Grad 4, die beim ersten Patienten 44 Tage und beim zweiten Patienten 51 Tage andauerte, und eine Neutropenie vom Grad 4, die beim zweiten Patienten 46 Tage andauerte). Im ersten Induktionszyklus erhielten beide Patienten Midostaurin in Kombination mit Cytarabin, Etoposid und Idarubicin.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahren) wurden noch nicht belegt (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). In einer Phase II-Studie wurde Midostaurin in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML untersucht. Von den drei in die Studie aufgenommenen Patienten mit FLT3-mutierter AML erfuhren zwei Patienten (10 und 14 Jahre alt) nach dem zweiten Induktionszyklus mit Midostaurin (zweimal täglich 30 mg/m2) in Kombination mit Chemotherapie (Cytarabin 2 g/m2/Tag, Tag 1 bis 5; Fludarabin 30 mg/m2/Tag, Tag 1 bis 5 und Idarubicin 12 mg/m2/Tag, Tag 2, 4 und 6) dosislimitierende Toxizitäten (DLTs). Beide Patienten zeigten eine deutlich verlängerte hämatologische Erholungsphase (d.h. eine verlängerte Thrombozytopenie vom Grad 4, die beim ersten Patienten 44 Tage und beim zweiten Patienten 51 Tage andauerte, und eine Neutropenie vom Grad 4, die beim zweiten Patienten 46 Tage andauerte). Im ersten Induktionszyklus erhielten beide Patienten Midostaurin in Kombination mit Cytarabin, Etoposid und Idarubicin.
• -Midostaurin hemmt multiple Rezeptortyrosinkinasen einschliesslich FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 und Proteinkinase C. Es hat eine hohe Affinität für FLT3 (Kd von 11 nM) und ist gleichermassen wirksam gegen ITD-und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren. Midostaurin hemmt den FLT3 rezeptor-abhängigen Signalweg und induziert Zellzyklusstillstand und Apoptose bei Leukämiezellen, die ITD- und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren exprimieren oder Wildtyp-Rezeptoren überexprimieren. Midostaurin hemmt sowohl die Wildtyp als auch die D816V-mutierte KIT Kinase, was zu einer Interferenz mit dem anormalen KIT-Signalweges führt und die Mastzellproliferation und das Überleben der Mastzellen, sowie die Histaminfreisetzung hemmt.
• +Midostaurin hemmt multiple Rezeptortyrosinkinasen einschliesslich FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 und Proteinkinase C. Es hat eine hohe Affinität für FLT3 (Kd von 11 nM) und ist gleichermassen wirksam gegen ITD-und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren. Midostaurin hemmt den FLT3 rezeptor-abhängigen Signalweg und induziert Zellzyklusstillstand und Apoptose bei Leukämiezellen, die ITD- und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren exprimieren oder Wildtyp-Rezeptoren überexprimieren. Midostaurin hemmt sowohl die Wildtyp als auch die D816V-mutierte KIT Kinase, was zu einer Interferenz mit dem anormalen KIT-Signalweges führt und die Mastzellproliferation und das Überleben der Mastzellen, sowie die Histaminfreisetzung hemmt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rydapt in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie versus Placebo plus Standard-Chemotherapie, gefolgt von einer Monotherapie zur Erhaltung wurde bei 717 Patienten (im Alter von 18 bis 60 Jahren) in einer randomisierten doppelblinden Phase III-Studie untersucht. Patienten mit einer neu diagnostizierten AML, bei denen im Rahmen der klinischen Studie eine FLT3 Mutation bestätigt wurde, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Rydapt 50 mg zweimal täglich zu erhalten (n = 360) oder Placebo (n = 357), sequentiell in Kombination mit Standard-Daunorubicin (60 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 3)/Cytarabin (200 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7) zur Induktion und hochdosiertes Cytarabin (3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3, 5) zur Konsolidierung. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung wurde die Behandlung mit Rydapt oder Placebo als Erhaltungs-Monotherapie über bis zu 12 zusätzliche Zyklen fortgesetzt (28 Tage/Zyklus). Patienten, bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) durchgeführt wurde, erhielten keine Studienmedikation mehr. Die beiden Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen unter Berücksichtigung der Demographie der Erkrankungsmerkmale bei Baseline ausgeglichen.
• -Die Gesamtrate von SCT war 59.4 % (214/360) von Patienten im Studienarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 55.2 % (197/357) im Studienarm Placebo plus Standard-Chemotherapie.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rydapt in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie versus Placebo plus Standard-Chemotherapie, gefolgt von einer Monotherapie zur Erhaltung wurde bei 717 Patienten (im Alter von 18 bis 60 Jahren) in einer randomisierten doppelblinden Phase III-Studie untersucht. Patienten mit einer neu diagnostizierten AML, bei denen im Rahmen der klinischen Studie eine FLT3 Mutation bestätigt wurde, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Rydapt 50 mg zweimal täglich zu erhalten (n = 360) oder Placebo (n = 357), sequentiell in Kombination mit Standard-Daunorubicin (60 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 3)/Cytarabin (200 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7) zur Induktion und hochdosiertes Cytarabin (3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3, 5) zur Konsolidierung. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung wurde die Behandlung mit Rydapt oder Placebo als Erhaltungs-Monotherapie über bis zu 12 zusätzliche Zyklen fortgesetzt (28 Tage/Zyklus). Patienten, bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) durchgeführt wurde, erhielten keine Studienmedikation mehr. Die beiden Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen unter Berücksichtigung der Demographie der Erkrankungsmerkmale bei Baseline ausgeglichen.
• +Die Gesamtrate von SCT war 59.4 % (214/360) von Patienten im Studienarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 55.2 % (197/357) im Studienarm Placebo plus Standard-Chemotherapie.
• -Wirksamkeitsparameter Rydapt n = 360 Placebo n = 357 HR* (95 %-KI) P-Wert¥
• -Gesamtüberleben (OS)1 Monate
• -(95 % KI) 74.7 (31.5; NE) 25.6 (18.6; 42.9) 0.77 (0.63; 0.95) < 0.0078
• -% OS basierend auf Kaplan-Meier Schätzungena (95% KI)
• -nach 12 Monaten 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• -nach 36 Monaten 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• -nach 60 Monaten 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• -Ereignisfreies Überleben (EFS)2 Monate
• -Komplette Remission (CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung (95 % KI) 8.2 (5.4; 10.7) 3.0 (1.9; 5.9) 0.78 (0.66; 0.93) 0.002
• -1Primärer Endpunkt. 2Wichtigster sekundärer Endpunkt (EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen der CR innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen) *Geschätzte Hazard Ratio (HR) mit dem Cox-Regressionsmodell, stratifiziert nach dem FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung ¥ 1-seitiger p-Wert berechnet mit dem log-rank-Test, stratifiziert nach FLT3-Mutationsfaktor in der Randomisierung a Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• +Wirksamkeitsparamete Rydapt n = 360 Placebon = 357 HR*(95 %-KI) P-Wert¥
• +r
• +Gesamtüberleben
• +(OS)1 Monate
• +(95 % KI) 74.7 (31.5; NE) 25.6 (18.6; 42.9) 0.77 (0.63; 0.95) < 0.0078
• +% OS basierend auf
• +Kaplan-Meier Schätzu
• +ngena (95% KI)
• +nach 12 Monaten 76% (72; 81) 68% (62; 72)
• +nach 36 Monaten 54% (49; 59) 47% (41; 52)
• +nach 60 Monaten 51% (45; 56) 43% (38; 49)
• +Ereignisfreies
• +Überleben (EFS)2
• +Monate
• +Komplette Remission 8.2 (5.4; 10.7) 3.0 (1.9; 5.9) 0.78 (0.66; 0.93) 0.002
• +(CR) innerhalb von
• +60 Tagen ab Beginn
• +der Behandlung (95
• +% KI)
• +1Primärer Endpunkt.
• +2Wichtigster sekundä
• +rer Endpunkt (EFS
• +Ereignis ist definie
• +rt als Nicht-Erreich
• +en der CR innerhalb
• +von 60 Tagen ab
• +Beginn der Behandlun
• +g laut Prüfplan,
• +oder Rezidiv, oder
• +Tod durch jegliche
• +Ursachen)*Geschätzte
• + Hazard Ratio (HR)
• +mit dem Cox-Regressi
• +onsmodell, stratifiz
• +iert nach dem
• +FLT3-Mutationsfaktor
• + in der Randomisieru
• +ng¥ 1-seitiger
• +p-Wert berechnet
• +mit dem log-rank-Tes
• +t, stratifiziert
• +nach FLT3-Mutationsf
• +aktor in der Randomi
• +sierunga Anteil der
• +Patienten welche zu
• +dem entsprechenden
• +Zeitpunkt noch am
• +Leben waren
• + 
• +
• -Die Zulassungsstudie war eine einarmige Phase-II-Multizenterstudie an 116 Patienten mit fortgeschrittener SM (Studie CPKC412D2201). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität verabreicht. Von den 116 eingeschlossenen Patienten wurden 89 als für die Beurteilung des Ansprechens geeignet ausgewählt und bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation (primary efficacy population, PEP). Die PEP schliesst nur Patienten mit mindestens einem C-Befund bei Baseline ein. Von diesen Patienten hatten 73 ASM (57 mit einer AHNMD) und 16 MCL (6 mit einer AHNMD). Das mediane Alter in der PEP war 64 Jahre, davon bei der Hälfte der Patienten ≥65 Jahre. Ungefähr ein Drittel (36 %) erhielten vorher eine antineoplastische Therapie gegen fortgeschrittene SM. Die KIT D816V-Mutation wurde bei 82 % der Patienten festgestellt.
• +Die Zulassungsstudie war eine einarmige Phase-II-Multizenterstudie an 116 Patienten mit fortgeschrittener SM (Studie CPKC412D2201). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität verabreicht. Von den 116 eingeschlossenen Patienten wurden 89 als für die Beurteilung des Ansprechens geeignet ausgewählt und bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation (primary efficacy population, PEP). Die PEP schliesst nur Patienten mit mindestens einem C-Befund bei Baseline ein. Von diesen Patienten hatten 73 ASM (57 mit einer AHNMD) und 16 MCL (6 mit einer AHNMD). Das mediane Alter in der PEP war 64 Jahre, davon bei der Hälfte der Patienten ≥65 Jahre. Ungefähr ein Drittel (36 %) erhielten vorher eine antineoplastische Therapie gegen fortgeschrittene SM. Die KIT D816V-Mutation wurde bei 82 % der Patienten festgestellt.
• - Alle N = 89
• + AlleN = 89
• -Gesamtansprechen. n (%) (95% KI) 53 (59.6) (48.6; 69.8)
• -Stärkstes Ansprechen. n (%) 40 (44.9)
• -Partielles Ansprechen 13 (14.6)
• +Gesamtansprechen. n (%) (95% KI) 53 (59.6) (48.6;
• + 69.8)
• +Stärkstes Ansprechen. n (%) 40 (44.9)
• +Partielles Ansprechen 13 (14.6)
• -Mediane Dauer des Ansprechens. Monate (95% KI) 31.4 (10.8; NG)
• -Medianes Gesamtüberleben. Monate (95% KI) 26.8 (17.6; 34.7)
• +Mediane Dauer des Ansprechens. Monate (95% KI) 31.4 (10.8; NG)
• +Medianes Gesamtüberleben. Monate (95% KI) 26.8 (17.6; 34.7)
• -6 Monate 89.6% [81.0, 94.5]
• -12 Monate 70.2% [59.2, 78.8]
• -18 Monate 59.1% [47.8, 68.8]
• -24 Monate 50.5% [39.3, 60.7]
• -NG: Nicht geschätzt; NR: Nicht erreicht (not reached) a Die PEP (89 Patienten) schliesst nur Patienten mit C-Befunden bei Baseline ein b Anteil der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• -
• -Die unterstützende Studie war eine einarmige offene Phase-II-Multizenterstudie an 26 Patienten mit fortgeschrittenen SM (CPKC412A2213). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Zwanzig (76.9 %) der Patienten hatten ASM (17 [85 %] mit AHNMD) und 6 Patienten (23.1 %) hatten MCL (2 [33.3 %] mit AHNMD). Das mediane Alter war 64.5 Jahre, die Hälfte der Patienten war ≥65-jährig.
• -Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate. ORR), beurteilt mit den Valent-Kriterien während der ersten beiden Behandlungszyklen. Neunzehn Patienten (73.1 %; 95 % KI = [52.2. 88.4]) erzielten ein Ansprechen in den ersten beiden Behandlungszyklen (13 MR; 6 PR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 73 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens ist nicht erreicht worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 40.0 Monate (die Patienten wurden nur bis zu einem Jahr nach Abbruch der Behandlung auf Überleben nachbeobachtet).
• +6 Monate 89.6% [81.0, 94.5]
• +12 Monate 70.2% [59.2, 78.8]
• +18 Monate 59.1% [47.8, 68.8]
• +24 Monate 50.5% [39.3, 60.7]
• +NG: Nicht geschätzt; NR: Nicht erreicht (not reached)a Die PEP (89 Patienten)
• +schliesst nur Patienten mit C-Befunden bei Baseline einb Anteil der Patienten
• +welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren
• +
• + 
• +Die unterstützende Studie war eine einarmige offene Phase-II-Multizenterstudie an 26 Patienten mit fortgeschrittenen SM (CPKC412A2213). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Zwanzig (76.9 %) der Patienten hatten ASM (17 [85 %] mit AHNMD) und 6 Patienten (23.1 %) hatten MCL (2 [33.3 %] mit AHNMD). Das mediane Alter war 64.5 Jahre, die Hälfte der Patienten war ≥65-jährig.
• +Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate. ORR), beurteilt mit den Valent-Kriterien während der ersten beiden Behandlungszyklen. Neunzehn Patienten (73.1 %; 95 % KI = [52.2. 88.4]) erzielten ein Ansprechen in den ersten beiden Behandlungszyklen (13 MR; 6 PR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 73 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens ist nicht erreicht worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 40.0 Monate (die Patienten wurden nur bis zu einem Jahr nach Abbruch der Behandlung auf Überleben nachbeobachtet).
• -Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22 % erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59 %, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20 % verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27 %, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potenzielle Ereignisse wie Übelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
• +Bei Menschen erfolgt eine rasche Absorption von Midostaurin nach oraler Verabreichung, wobei Tmax der Gesamtradioaktivität 1 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet wurde. Bei gesunden Probanden war das Ausmass der Midostaurinabsorption (AUC) um durchschnittlich 22 % erhöht, wenn Rydapt mit einer Standardmahlzeit verabreicht wurde, und um durchschnittlich 59 %, wenn es zu einer fetten Mahlzeit verabreicht wurde. Die Peakkonzentration Midostaurin (Cmax) wurde um 20 % verringert, wenn eine Standardmahlzeit verzehrt wurde, und um 27 %, wenn im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen eine fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde. Die Zeit bis zum Erreichen der Peakkonzentration war auch verzögert, wenn eine Standardmahlzeit oder eine sehr fettreiche Mahlzeit verzehrt wurde (mediane Tmax = 2.5 Std. bis 3 Std.). In klinischen Studien wurde Midostaurin mit einer leichten Mahlzeit verabreicht, um potenzielle Ereignisse wie Übelkeit und Erbrechen zu verringern. Es wird empfohlen, dass Midostaurin den Patienten mit Nahrung verabreicht wird.
• -Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98 % an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
• +Midostaurin hat eine hohe Gewebeverteilung mit einem geometrischen Mittel von Vz/F = 95.2 L. Midostaurin und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Plasma verteilt und weniger in den roten Blutkörperchen. In vitro Daten zeigten, dass Midostaurin zu mehr als 98 % an Plasmaprotein gebunden wird, hauptsächlich an das Alpha-1-Säure Glycoprotein (AGP).
• -Midostaurin wird von CYP3A4 hauptsächlich über oxidative Wege abgebaut, und zu den Hauptbestandteilen des Plasmas gehörten Midostaurin und die zwei wichtigen aktiven Metaboliten; CGP62221 und CGP52421, welche 27.7 ± 2.7 % und 37.97 ± 6.6 % der gesamten Plasmaexposition ausmachten.
• +Midostaurin wird von CYP3A4 hauptsächlich über oxidative Wege abgebaut, und zu den Hauptbestandteilen des Plasmas gehörten Midostaurin und die zwei wichtigen aktiven Metaboliten; CGP62221 und CGP52421, welche 27.7 ± 2.7 % und 37.97 ± 6.6 % der gesamten Plasmaexposition ausmachten.
• -Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.9, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78 % der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73 % der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3 % der Dosis beträgt. Nur 4 % der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
• +Die medianen terminalen Plasmahalbwertszeiten von Midostaurin, CGP62221 und CGP52421 betragen ungefähr 20.9, 32.3 und 471 Stunden. Die Ergebnisse einer Studie zur Stoffmassenbilanz am Menschen deuten darauf hin, dass die fäkale Ausscheidung der wichtigste Ausscheidungsweg ist (78 % der Dosis) und hauptsächlich in Form von Metaboliten stattfindet (73 % der Dosis), während die Ausscheidung von unverändertem Midostaurin nur 3 % der Dosis beträgt. Nur 4 % der Dosis werden im Urin wiedergefunden.
• -Im Allgemeinen zeigten Midostaurin und seine Metaboliten keine grösseren Abweichungen von der Dosisproportionalität nach einer Einzeldosis im Bereich von 25 mg bis 100 mg. Jedoch war die Erhöhung der Exposition nach mehrfachen Dosen im Bereich von 50 mg bis 225 mg täglich geringer als die Dosisproportionalität.
• +Im Allgemeinen zeigten Midostaurin und seine Metaboliten keine grösseren Abweichungen von der Dosisproportionalität nach einer Einzeldosis im Bereich von 25 mg bis 100 mg. Jedoch war die Erhöhung der Exposition nach mehrfachen Dosen im Bereich von 50 mg bis 225 mg täglich geringer als die Dosisproportionalität.
• -Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] < 90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL> 90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• +Es wurde keine eigene Studie zu Midostaurin bei Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen (popPK) wurden unter Verwendung der Daten aus den klinischen Prüfungen bei Patienten mit AML (n = 180) und fortgeschrittener SM (n = 141) durchgeführt. Von den 321 eingeschlossenen Patienten zeigten 177 Patienten eine vorbestehende leichte (n = 113), mässige (n = 60) oder schwere (n = 4) Nierenfunktionsstörung (15 ml/min ≤ Kreatinin-Clearance [CrCL] < 90 ml/min). 144 Patienten zeigten eine normale Nierenfunktion (CrCL> 90 ml/min) bei Baseline. Basierend auf den Populations-PK-Analysen wurde die Midostaurin-Clearance von einer Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst, weshalb bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Sicherheitstoxikologische Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Midostaurin Vitalfunktionen des Zentralnervensystems beeinträchtigt. Das Risiko einer mit hERG verbundenen Verlängerung der QT-Zeit erscheint gering. In Studien mit wiederholten Dosen bei Hunden wurde eine Verringerung der Herzfrequenz und eine Verlängerung der PQ-Zeit bei einzelnen Tieren nach Dosen von 10 und 30 mg/kg festgestellt (ohne morphologische Veränderungen im Herzen).
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen waren folgende Organe als die wichtigsten Zielorgane der Toxizität eingestuft: der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Hunden und Affen, Diarrhö und Schleimhautveränderung), die Hoden (verringerte Spermatogenese), das Knochenmark (Hypozellularität) und die lymphatischen Organe (Depletion/Atrophie). Die Wirkung auf das Knochenmark und die lymphatischen Organe war begleitet von hämatologischen Veränderungen, verringerter Anzahl weisser Blutkörperchen, Lymphozyten und Erythrozytenparametern. Eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT und AST) wurde übereinstimmend bei Ratten, Hunden und Affen in Langzeitstudien festgestellt, die > 3 Monate dauerten. Es traten keine entsprechenden pathologischen Veränderungen in der Leber auf. Eine Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden bei Dosen ≥3 mg/kg festgestellt. Die Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung (NOAEL) nach 12 Monaten der Behandlung betrug 1 mg/kg bei Hunden und 3 mg/kg bei Ratten (entsprechend systemischen Expositionen, die weit unter der humanen Exposition bei den empfohlenen therapeutischen Dosierungen von 50 mg und 100 mg zweimal täglich liegen).
• +Sicherheitstoxikologische Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Midostaurin Vitalfunktionen des Zentralnervensystems beeinträchtigt. Das Risiko einer mit hERG verbundenen Verlängerung der QT-Zeit erscheint gering. In Studien mit wiederholten Dosen bei Hunden wurde eine Verringerung der Herzfrequenz und eine Verlängerung der PQ-Zeit bei einzelnen Tieren nach Dosen von 10 und 30 mg/kg festgestellt (ohne morphologische Veränderungen im Herzen).
• +In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen waren folgende Organe als die wichtigsten Zielorgane der Toxizität eingestuft: der Gastrointestinaltrakt (Erbrechen bei Hunden und Affen, Diarrhö und Schleimhautveränderung), die Hoden (verringerte Spermatogenese), das Knochenmark (Hypozellularität) und die lymphatischen Organe (Depletion/Atrophie). Die Wirkung auf das Knochenmark und die lymphatischen Organe war begleitet von hämatologischen Veränderungen, verringerter Anzahl weisser Blutkörperchen, Lymphozyten und Erythrozytenparametern. Eine Erhöhung der Leberenzyme (ALT und AST) wurde übereinstimmend bei Ratten, Hunden und Affen in Langzeitstudien festgestellt, die > 3 Monate dauerten. Es traten keine entsprechenden pathologischen Veränderungen in der Leber auf. Eine Hemmung der Spermatogenese wurde bei Hunden bei Dosen ≥3 mg/kg festgestellt. Die Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung (NOAEL) nach 12 Monaten der Behandlung betrug 1 mg/kg bei Hunden und 3 mg/kg bei Ratten (entsprechend systemischen Expositionen, die weit unter der humanen Exposition bei den empfohlenen therapeutischen Dosierungen von 50 mg und 100 mg zweimal täglich liegen).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Weichkapseln zu 25 mg: 56, 112 [A]
• +Weichkapseln zu 25 mg: 56, 112 [A]