• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 20 mg Tadalafil.
• +Ockerfarbige bis gelbe, ovale, teilbare Filmtabletten mit einer Kreuz-Bruchrille auf einer Seite und der Prägung "20" auf der anderen Seite.
• -Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg (2 Filmtabletten à 20 mg) und kann zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 40 mg (2 Filmtabletten à 20 mg) und kann zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Es wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Die Dosis kann unter Berücksichtigung der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit auf einmal täglich 40 mg erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Die Dosis kann unter Berücksichtigung der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit auf einmal täglich 40 mg erhöht werden (siehe "Pharmakokinetik" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) wird die Anwendung von Tadalafil PAH-Mepha nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) wird die Anwendung von Tadalafil PAH-Mepha nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Bei diesen Patienten sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• -Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Tadalafil PAH-Mepha nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh A oder B) wird eine Startdosis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Bei diesen Patienten sollte der verschreibende Arzt eine sorgfältige, individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• +Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wird die Anwendung von Tadalafil PAH-Mepha nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Patienten müssen auch klar und deutlich darüber informiert werden, dass sie auf keinen Fall illegal gekaufte Nitrate, sogenannte «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate während der Behandlung mit Tadalafil PAH-Mepha anwenden dürfen.
• +Die Patienten müssen auch klar und deutlich darüber informiert werden, dass sie auf keinen Fall illegal gekaufte Nitrate, sogenannte "Poppers" (Amylnitrit), oder andere Nitrate während der Behandlung mit Tadalafil PAH-Mepha anwenden dürfen.
• -Tadalafil ist bei Patienten mit Sehverlust auf einem Auge aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) kontraindiziert, unabhängig davon, ob dieses Ereignis mit einer vorherigen Exposition gegenüber einem PDE5-Hemmer in Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt: «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tadalafil ist bei Patienten mit Sehverlust auf einem Auge aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) kontraindiziert, unabhängig davon, ob dieses Ereignis mit einer vorherigen Exposition gegenüber einem PDE5-Hemmer in Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt: "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»).
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Tadalafil PAH-Mepha darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• -Bei Patienten, die Alpha-Rezeptorblocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Tadalafil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Die Kombination von Tadalafil und Doxazosin wird nicht empfohlen.
• +Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ) und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch "Interaktionen" ). Tadalafil PAH-Mepha darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• +Bei Patienten, die Alpha-Rezeptorblocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Tadalafil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe "Interaktionen" ). Die Kombination von Tadalafil und Doxazosin wird nicht empfohlen.
• -Eine gross angelegte epidemiologische Studie hat Hinweise auf ein erhöhtes Risiko einer Netzhautablösung bei regelmässiger Anwendung von PDE5-Hemmern gefunden.
• +Eine gross angelegte epidemiologische Studie hat Hinweise auf ein erhöhtes Risiko einer Netzhautablösung bei regelmässiger Anwendung von PDE5-Hemmern gefunden.
• -Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle eines NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Tadalafil PAH-Mepha zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch ein NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für ein NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio («crowded disc»). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für eine NAION am anderen Auge erhöht.
• +Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle eines NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Tadalafil PAH-Mepha zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch ein NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für ein NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio ( "crowded disc" ). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für eine NAION am anderen Auge erhöht.
• -Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• +Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Tadalafil nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• -·klinisch relevante Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
• -·konstriktive Perikarditis
• -·restriktive oder kongestive Kardiomyopathie
• -·relevante linksventrikuläre Dysfunktion
• -·lebensbedrohliche Arrhythmien
• -·symptomatische koronare Herzkrankheit
• -·Hypotonie (<90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
• +klinisch relevante Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
• +konstriktive Perikarditis
• +restriktive oder kongestive Kardiomyopathie
• +relevante linksventrikuläre Dysfunktion
• +lebensbedrohliche Arrhythmien
• +symptomatische koronare Herzkrankheit
• +-Hypotonie (<90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312 % und die Cmax um 22 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.
• +Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312 % und die Cmax um 22 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.
• -Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32 % bei einer Reduktion der Cmax um 30 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124 % ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32 % bei einer Reduktion der Cmax um 30 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• +Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124 % ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42 % und die Cmax um 27 %.
• +Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42 % und die Cmax um 27 %.
• -CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan) — Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatte keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.
• -P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin) — Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).
• -Orale Kontrazeptiva — Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) im Steady-state um 26 % und die Cmax um 70 % im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik von Levonorgestrel.
• +CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan) — Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatte keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.
• +P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin) — Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).
• +Orale Kontrazeptiva — Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) im Steady-state um 26 % und die Cmax um 70 % im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik von Levonorgestrel.
• -Nitrate: In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Tadalafil PAH-Mepha bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil PAH-Mepha verschrieben wurde, die Verabreichung eines Nitrats in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil PAH-Mepha -Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte die Anwendung von Nitraten nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• +Nitrate: In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Tadalafil PAH-Mepha bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil PAH-Mepha verschrieben wurde, die Verabreichung eines Nitrats in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil PAH-Mepha -Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte die Anwendung von Nitraten nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• -In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Tadalafil ist zu erwarten. Cialis darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Tadalafil ist zu erwarten. Cialis darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Alpha Blocker — Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer wie Tadalafil und Alpha-Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Patienten sollten unter Therapie mit einem Alpha-Blocker stabil sein, bevor eine Therapie mit Tadalafil PAH-Mepha begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit einem Alpha-Blocker hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
• -·Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha-Blocker kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.
• +Alpha Blocker — Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer wie Tadalafil und Alpha-Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe "Kontraindikationen" ).
• +-Patienten sollten unter Therapie mit einem Alpha-Blocker stabil sein, bevor eine Therapie mit Tadalafil PAH-Mepha begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit einem Alpha-Blocker hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
• +-Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha-Blocker kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.
• -Bei Ratten oder Mäusen gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei Ratten oder Mäusen gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die unter 40 mg Tadalafil bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Schmerzen in den Extremitäten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mässig. Für Patienten über 75 Jahre sind die Sicherheitsdaten begrenzt.
• -In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Tadalafil zur Behandlung der PAH wurden insgesamt 323 Patienten mit Tadalafil in einer Dosis zwischen 2,5 mg und 40 mg einmal täglich und 82 Patienten mit Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen war niedrig (Tadalafil 11 %, Placebo 16 %). Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, nahmen anschliessend an einer Langzeitstudie teil. Die dort verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die unter 40 mg Tadalafil bei ≥10% der Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Rückenschmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Nasopharyngitis und Schmerzen in den Extremitäten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mässig. Für Patienten über 75 Jahre sind die Sicherheitsdaten begrenzt.
• +In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Tadalafil zur Behandlung der PAH wurden insgesamt 323 Patienten mit Tadalafil in einer Dosis zwischen 2,5 mg und 40 mg einmal täglich und 82 Patienten mit Placebo behandelt. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen war niedrig (Tadalafil 11 %, Placebo 16 %). Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, nahmen anschliessend an einer Langzeitstudie teil. Die dort verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.
• -(4) Die berücksichtigten MedDRA Bezeichnungen schliessen Menorrhagie, Metrorrhagie, Menometrorrhagie und vaginale Blutung ein.
• -(5) Bei Patienten, die eine Dosis von 40 mg erhalten haben, sind keine Synkopen berichtet worden. Die Häufigkeit basiert auf dem Auftreten in allen Tadalafil-Armen der placebokontrollierten Studie.
• +(4) Die berücksichtigten MedDRA Bezeichnungen schliessen Menorrhagie, Metrorrhagie, Menometrorrhagie und vaginale Blutung ein.
• +(5) Bei Patienten, die eine Dosis von 40 mg erhalten haben, sind keine Synkopen berichtet worden. Die Häufigkeit basiert auf dem Auftreten in allen Tadalafil-Armen der placebokontrollierten Studie.
• -Einzeldosen bis zu 500 mg wurden an gesunde Probanden verabreicht, Patienten mit erektiler Dysfunktion erhielten Mehrfachgaben von täglich 100 mg über 21 Tage. Die unerwünschten Ereignisse (z.B. Kopfschmerzen, Dyspepsie) waren mit jenen vergleichbar, die unter niedrigeren Dosen gesehen wurden. Dosierungen von mehr als 40 mg wurden bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht.
• +Einzeldosen bis zu 500 mg wurden an gesunde Probanden verabreicht, Patienten mit erektiler Dysfunktion erhielten Mehrfachgaben von täglich 100 mg über 21 Tage. Die unerwünschten Ereignisse (z.B. Kopfschmerzen, Dyspepsie) waren mit jenen vergleichbar, die unter niedrigeren Dosen gesehen wurden. Dosierungen von mehr als 40 mg wurden bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie nicht untersucht.
• -·>10'000fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
• -·>10'000fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
• -·>9'000fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10
• -·ca. 700fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
• -·14fach potenter als auf PDE11
• +->10'000fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
• +->10'000fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
• +->9'000fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10
• +ca. 700fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
• +-14fach potenter als auf PDE11
• -Als Begleitmedikation während der Studie waren z.B. Bosentan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Digoxin, Diuretika und Sauerstoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3 %) der Studienteilnehmer erhielten eine Begleittherapie mit Bosentan.
• -Die Patienten wurden auf eine der fünf Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Studienteilnehmer waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund einer Kollagenose, aufgrund einer Anwendung von Anorektika, aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), in Verbindung mit einem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit einer operativen Behebung eines angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (z.B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus), die seit mindestens 1 Jahr bestand. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (80,5 %) und weiblich (78,3 %). Die Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0 %) und PAH aufgrund von Kollagenosen (23,5 %). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Funktionsklasse III (65,2 %) und II (32,1 %). Bei der Basiserhebung betrug die durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 Meter.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) von der Basiserhebung bis zur Woche 16. Nur Tadalafil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit einem Placebo-korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95 % CI: 9,5; 44,0) (Mittelwert 33 Meter, 95 % CI: 15,2; 50,3).
• -Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Behandlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p < 0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Arzneimittelkonzentration widerzuspiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse und 6MWD bei Basiserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Tadalafil 40 mg zusätzlich zu einer Begleittherapie mit Bosentan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo-korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95 % CI: -7,1; 43,0) (Mittelwert 23 Meter, 95 % CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Tadalafil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p < 0,01, 95 % CI:13,0; 66,0) (Mittelwert 44 Meter, 95 % CI: 19,7, 69,0).
• -Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bis Woche 16 war unter 40 mg Tadalafil und unter Placebo ähnlich (23 % vs. 21 %). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat unter Tadalafil 40 mg (5 %) seltener auf als unter Placebo (16 %). Die Veränderungen des Borg-Dyspnoe-Index waren sowohl unter Placebo als auch unter Tadalafil 40 mg geringfügig und statistisch nicht signifikant.
• -Verglichen mit Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg zusätzlich Verbesserungen in den Dimensionen körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität und soziale Funktionsfähigkeit des SF-36 beobachtet. Keine Verbesserungen wurden in den Dimensionen emotionale Rollenfunktion und psychisches Wohlbefinden des SF-36 beobachtet.
• -Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg bei den EuroQol (ED-5D) US und UK Indexwerten bzgl. Mobilität, Für-sich-selbst-sorgen, allgemeine Tätigkeiten, Schmerzen/körperliche Beschwerden, Angst/Niedergeschlagenheit-Komponenten und auf der visuellen Analogskala (VAS) beobachtet.
• +Als Begleitmedikation während der Studie waren z.B. Bosentan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Digoxin, Diuretika und Sauerstoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3 %) der Studienteilnehmer erhielten eine Begleittherapie mit Bosentan.
• +Die Patienten wurden auf eine der fünf Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Studienteilnehmer waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund einer Kollagenose, aufgrund einer Anwendung von Anorektika, aufgrund einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), in Verbindung mit einem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit einer operativen Behebung eines angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (z.B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus), die seit mindestens 1 Jahr bestand. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (80,5 %) und weiblich (78,3 %). Die Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0 %) und PAH aufgrund von Kollagenosen (23,5 %). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Funktionsklasse III (65,2 %) und II (32,1 %). Bei der Basiserhebung betrug die durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) 343,6 Meter.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute-walk-distance, 6MWD) von der Basiserhebung bis zur Woche 16. Nur Tadalafil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit einem Placebo-korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95 % CI: 9,5; 44,0) (Mittelwert 33 Meter, 95 % CI: 15,2; 50,3).
• +Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Behandlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p < 0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Arzneimittelkonzentration widerzuspiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH-Ätiologie, WHO-Funktionsklasse und 6MWD bei Basiserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Tadalafil 40 mg zusätzlich zu einer Begleittherapie mit Bosentan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo-korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95 % CI: -7,1; 43,0) (Mittelwert 23 Meter, 95 % CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Tadalafil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p < 0,01, 95 % CI:13,0; 66,0) (Mittelwert 44 Meter, 95 % CI: 19,7, 69,0).
• +Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der WHO-Funktionsklasse bis Woche 16 war unter 40 mg Tadalafil und unter Placebo ähnlich (23 % vs. 21 %). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat unter Tadalafil 40 mg (5 %) seltener auf als unter Placebo (16 %). Die Veränderungen des Borg-Dyspnoe-Index waren sowohl unter Placebo als auch unter Tadalafil 40 mg geringfügig und statistisch nicht signifikant.
• +Verglichen mit Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg zusätzlich Verbesserungen in den Dimensionen körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität und soziale Funktionsfähigkeit des SF-36 beobachtet. Keine Verbesserungen wurden in den Dimensionen emotionale Rollenfunktion und psychisches Wohlbefinden des SF-36 beobachtet.
• +Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden mit Tadalafil 40 mg bei den EuroQol (ED-5D) US und UK Indexwerten bzgl. Mobilität, Für-sich-selbst-sorgen, allgemeine Tätigkeiten, Schmerzen/körperliche Beschwerden, Angst/Niedergeschlagenheit-Komponenten und auf der visuellen Analogskala (VAS) beobachtet.
• -Rate und Ausmass der Tadalafil-Resorption werden durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, daher kann Tadalafil PAH-Mepha unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Zeitpunkt der Einnahme (Einzelgabe von 10 mg morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption.
• +Rate und Ausmass der Tadalafil-Resorption werden durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, daher kann Tadalafil PAH-Mepha unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Zeitpunkt der Einnahme (Einzelgabe von 10 mg morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steady-state etwa 77 l; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94 %. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steady-state etwa 77 l; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94 %. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
• -Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im Steady-state um 26 % höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
• +Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im Steady-state um 26 % höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
• -Die AUC von Tadalafil unterschied sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen > 10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Die AUC von Tadalafil unterschied sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen > 10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch "Kontraindikationen" ).
• -Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19 % niedriger als bei gesunden Probanden.
• +Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19 % niedriger als bei gesunden Probanden.
• -Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
• +Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.
• +Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -56 Filmtabletten zu 20 mg [B].
• +56 Filmtabletten zu 20 mg [B].