• -Dextranum 40, saccharum, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.
• -Natriumgehalt: 12.54 mg pro Durchstechflasche.
• -
• +Dextranum 40, saccharum, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, dinatrii hydrogenophosphas anhydricus.
• +Natriumgehalt: 12.54 mg pro Durchstechflasche.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung.
• +1 Durchstechflasche enthält 5 mg Gemtuzumab Ozogamicin.
• +Weisser bis cremefarbener Kuchen oder Pulver.
• +Das rekonstituierte Konzentrat enthält 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin (siehe "Sonstige Hinweise - Hinweise zur Handhabung" ).
• -Mylotarg wird angewendet für die Kombinationstherapie mit Daunorubicin (DNR) und Cytarabin (AraC) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter CD33positiver akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Mylotarg wird angewendet für die Kombinationstherapie mit Daunorubicin (DNR) und Cytarabin (AraC) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter CD33positiver akuter myeloischer Leukämie (AML), ausgenommen akuter Promyelozytenleukämie (APL) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie Paracetamol wird 1 h vor der Verabreichung empfohlen, um infusionsbedingte Symptome zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es sind geeignete Massnahmen zu treffen, um die Entwicklung einer Tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. Hydratation sowie die Verabreichung von Urikostatika oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie Paracetamol wird 1 h vor der Verabreichung empfohlen, um infusionsbedingte Symptome zu vermindern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es sind geeignete Massnahmen zu treffen, um die Entwicklung einer Tumorlyse-bedingten Hyperurikämie vorzubeugen, wie z.B. Hydratation sowie die Verabreichung von Urikostatika oder anderer Arzneimittel zur Behandlung einer Hyperurikämie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die empfohlene Dosis Mylotarg beträgt 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche), die an den Tagen 1, 4, und 7 über einen Zeitraum von 2 h infundiert wird, in Kombination mit DNR und AraC. DNR wird in der Dosis von 60 mg/m2/Tag, über 30 Minuten an Tag 1 bis Tag 3 infundiert, und AraC in der Dosis von 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7.
• -Wenn eine zweite Induktion erforderlich ist, sollte Mylotarg während der zweiten Induktionstherapie nicht verabreicht werden. Für die zweite Induktion sollen nur DNR und AraC in den folgenden Dosierungen verabreicht werden: DNR 35 mg/m2/Tag an den Tagen 1 und 2 und AraC 1 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1-3.
• +Die empfohlene Dosis Mylotarg beträgt 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche), die an den Tagen 1, 4, und 7 über einen Zeitraum von 2 h infundiert wird, in Kombination mit DNR und AraC. DNR wird in der Dosis von 60 mg/m2/Tag, über 30 Minuten an Tag 1 bis Tag 3 infundiert, und AraC in der Dosis von 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7.
• +Wenn eine zweite Induktion erforderlich ist, sollte Mylotarg während der zweiten Induktionstherapie nicht verabreicht werden. Für die zweite Induktion sollen nur DNR und AraC in den folgenden Dosierungen verabreicht werden: DNR 35 mg/m2/Tag an den Tagen 1 und 2 und AraC 1 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1-3.
• -Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission [complete remission, CR] erreichen (definiert als weniger als 5% Blasten in einem normozellulärem Knochenmark bei einer absoluten Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1.0x109 Zellen/l sowie einer Thrombozytenzahl von 100x109/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu 2 Konsolidierungszyklen mit DNR und AraC empfohlen. Intravenöses DNR (60 mg/m2 für einen Tag [erster Zyklus] bzw. zwei Tage [zweiter Zyklus]) wird in Kombination mit intravenösem AraC (1g /m2 alle 12 h, infundiert über einen Zeitraum von 2 h von Tag 1 bis Tag 4 und mit intravenösem Mylotarg (3 mg/m2/Dosis, infundiert über einen Zeitraum von 2 h bis zu einer Maximaldosis von einer 5 mg Durchstechflasche am Tag 1 jedes Zyklus) gegeben.
• -Tabelle 1: Dosierungsschemata für Mylotarg in Kombination mit Chemotherapie
• -Behandlungszyklus Mylotarg Daunorubicin Cytarabin
• -Erster Induktionstherapie-Zyklusa 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 1, 4 und 7 60 mg/m2/Tag an den Tagen 1-3 200 mg/m2/Tag an den Tagen 1-7
• -Zweiter Induktionstherapie-Zyklus (falls erforderlich) Mylotarg sollte während eines zweiten Induktionstherapiezyklus nicht verabreicht werden. 35 mg/m2/Tag an den Tagen 1 und 2 1 g/m2 alle 12 h, an den Tagen 1-3
• -Konsolidierungstherapie-Zyklus 1a,b 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) am Tag 1 60 mg/m2/Tag an Tag 1 1 g/m2 alle 12 h, an den Tagen 1-4
• -Konsolidierungstherapie-Zyklus 2a,b 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) am Tag 1 60 mg/m2/Tag an den Tagen 1-2 1 g/m2 alle 12 h, an den Tagen 1-4
• -a.Informationen zur Dosisanpassung, siehe Tabelle 3 und Tabelle 4. b. Bei Patienten, die nach der Induktionstherapie eine komplette Remission (CR) erreichen.
• +Bei Patienten, die nach der Induktion eine komplette Remission [complete remission, CR] erreichen (definiert als weniger als 5% Blasten in einem normozellulärem Knochenmark bei einer absoluten Neutrophilenzahl [absolute neutrophil count, ANC] von mehr als 1.0x109 Zellen/l sowie einer Thrombozytenzahl von 100x109/l oder mehr im peripheren Blut ohne Transfusion), werden bis zu 2 Konsolidierungszyklen mit DNR und AraC empfohlen. Intravenöses DNR (60 mg/m2 für einen Tag [erster Zyklus] bzw. zwei Tage [zweiter Zyklus]) wird in Kombination mit intravenösem AraC (1g /m2 alle 12 h, infundiert über einen Zeitraum von 2 h von Tag 1 bis Tag 4 und mit intravenösem Mylotarg (3 mg/m2/Dosis, infundiert über einen Zeitraum von 2 h bis zu einer Maximaldosis von einer 5 mg Durchstechflasche am Tag 1 jedes Zyklus) gegeben.
• +Tabelle 1: Dosierungsschemata für Mylotarg in Kombination mit Chemotherapie
• +Behandlungszyklus Mylotarg Daunorubicin Cytarabin
• +Erster Induktionstherapie-Z 3 mg/m2/Dosis (bis zu 60 mg/m2/Tag an den 200 mg/m2/Tag an
• +yklusa einem Maximum von einer 5 Tagen 1-3 den Tagen 1-7
• + mg Durchstechflasche) an
• + den Tagen 1, 4 und 7
• +Zweiter Induktionstherapie- Mylotarg sollte während 35 mg/m2/Tag an den 1 g/m2 alle 12 h,
• +Zyklus (falls erforderlich) eines zweiten Induktionsthe Tagen 1 und 2 an den Tagen 1-3
• + rapiezyklus nicht
• + verabreicht werden.
• +Konsolidierungstherapie-Zyk 3 mg/m2/Dosis (bis zu 60 mg/m2/Tag an Tag 1 g/m2 alle 12 h,
• +lus 1a,b einem Maximum von einer 5 1 an den Tagen 1-4
• + mg Durchstechflasche) am
• + Tag 1
• +Konsolidierungstherapie-Zyk 3 mg/m2/Dosis (bis zu 60 mg/m2/Tag an den 1 g/m2 alle 12 h,
• +lus 2a,b einem Maximum von einer 5 Tagen 1-2 an den Tagen 1-4
• + mg Durchstechflasche) am
• + Tag 1
• +a. Informationen zur
• +Dosisanpassung, siehe
• +Tabelle 3 und Tabelle 4.b.
• +Bei Patienten, die nach
• +der Induktionstherapie
• +eine komplette Remission
• +(CR) erreichen.
• + 
• +
• -Bei Patienten mit AML und Hyperleukozytose (Leukozytenzahl ≥30'000/mm3) wird eine Zytoreduktion 48 h vor der Gabe von Mylotarg mittels Leukapherese, oralem Hydroxycarbamid oder AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Anzahl weisser Blutkörperchen (WBK) empfohlen.
• -Wenn AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Leukozytenzahl bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML mit Hyperleukozytose angewendet wird, die Mylotarg im Rahmen genannter Kombinationstherapie erhalten sollen, sollte die Behandlung der Hyperleukozytose mit AraC an Tag 1 beginnen, mit Mylotarg in der Dosierung 3 mg/m2 (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 3, 6 und 9 der Induktions-Chemotherapie, mit Anpassungen gemäss der medizinischen Standardpraxis (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3 für zusätzliche Informationen zur Dosisanpassung).
• -Tabelle 2: Anpassung des Behandlungsschemas zur Behandlung von Hyperleukozytose mit Cytarabin
• -Behandlungszyklus Mylotarg Daunorubicin Cytarabin Hydroxycarbamid
• -Erster Induktionstherapie-Zyklusa 3 mg/m2/Dosis (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 3, 6 und 9 60 mg/m2/d vom Tag 3 bis Tag 5 200 mg/m2/d vom Tag 1 bis Tag 7 Tag 1 (nach dem gängigen medizinischen Standard)
• -Dosisempfehlungen für den Konsolidierungstherapie-Zyklus, siehe Tabelle 1. a. Weitere Informationen zur Dosisanpassung, siehe Tabelle 3 und Tabelle 4.
• +Bei Patienten mit AML und Hyperleukozytose (Leukozytenzahl ≥30'000/mm3) wird eine Zytoreduktion 48 h vor der Gabe von Mylotarg mittels Leukapherese, oralem Hydroxycarbamid oder AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Anzahl weisser Blutkörperchen (WBK) empfohlen.
• +Wenn AraC mit oder ohne Hydroxycarbamid zur Reduktion der Leukozytenzahl bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML mit Hyperleukozytose angewendet wird, die Mylotarg im Rahmen genannter Kombinationstherapie erhalten sollen, sollte die Behandlung der Hyperleukozytose mit AraC an Tag 1 beginnen, mit Mylotarg in der Dosierung 3 mg/m2 (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) an den Tagen 3, 6 und 9 der Induktions-Chemotherapie, mit Anpassungen gemäss der medizinischen Standardpraxis (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3 für zusätzliche Informationen zur Dosisanpassung).
• +Tabelle 2: Anpassung des Behandlungsschemas zur Behandlung von Hyperleukozytose mit Cytarabin
• +Behandlungszyklus Mylotarg Daunorubicin Cytarabin Hydroxycarbamid
• +Erster Induktionsthe 3 mg/m2/Dosis (bis 60 mg/m2/d vom Tag 200 mg/m2/d vom Tag Tag 1 (nach dem
• +rapie-Zyklusa zu einem Maximum 3 bis Tag 5 1 bis Tag 7 gängigen medizinisch
• + von einer 5 mg en Standard)
• + Durchstechflasche)
• + an den Tagen 3, 6
• + und 9
• +Dosisempfehlungen
• +für den Konsolidieru
• +ngstherapie-Zyklus,
• +siehe Tabelle 1.a.
• +Weitere Informatione
• +n zur Dosisanpassung
• +, siehe Tabelle 3
• +und Tabelle 4.
• + 
• +
• -Eine Dosisanpassung von Mylotarg wird je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bestimmte unerwünschte Wirkungen können Therapieunterbrechungen oder auch die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In den Tabellen 3 und 4 sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei hämatologischen bzw. nicht hämatologischen Toxizitäten aufgeführt.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Hämatotoxizität
• -Hämatotoxizitäten Dosisanpassungen
• -Persistierende Thrombozytopenie (Thrombozyten <100'000/mm3 zum geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapiezyklus) ·Beginn des Konsolidierungstherapie-Zyklus verschieben. ·Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf ≥100'000/mm3 erholt haben: Konsolidierungstherapie-Zyklus einleiten (siehe Beschreibung in Tabelle 1). ·Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf <100'000/mm3 und ≥50'000/mm3 erholt hat: Die Therapie mit Mylotarg sollte nicht wieder aufgenommen werden und die Konsolidierungstherapie sollte nur aus DNR und AraC bestehen. ·Wenn die Thrombozytenzahl über einen längeren Zeitraum als 14 d bei einem Wert von <50'000/mm3 bleibt, die Erholung länger als 14 d dauert oder keine Erholung der Thrombozytenzahl auf ≥50'000/mm3 stattfindet, sollte die Einleitung einer Konsolidierungstherapie re-evaluiert sowie eine Knochenmarkaspiration durchgeführt werden, um den Zustand des Patienten neu zu bewerten.
• -Persistierende Neutropenie ·Wenn sich die Neutrophilenzahl nicht innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus (14 d nach vollständiger hämatologischer Regeneration von dem vorhergehenden Therapiezyklus) auf >500/mm3 erholt hat, sollte die Therapie mit Mylotarg beendet werden. Mylotarg sollte dann nicht in der Konsolidierungstherapie benutzt werden.
• -Abkürzungen: AML = akute myeloische Leukämie AraC=Cytarabin; DNR=Daunorubicin.
• +Eine Dosisanpassung von Mylotarg wird je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bestimmte unerwünschte Wirkungen können Therapieunterbrechungen oder auch die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg erfordern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +In den Tabellen 3 und 4 sind die Empfehlungen zur Dosisanpassung bei hämatologischen bzw. nicht hämatologischen Toxizitäten aufgeführt.
• +Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Hämatotoxizität
• +Hämatotoxizitäten Dosisanpassungen
• +Persistierende -Beginn des Konsolidierungstherapie-Zyklus verschieben.-Wenn sich die
• +Thrombozytopenie Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten Startzeitpunkt des
• +(Thrombozyten Konsolidierungstherapie-Zyklus auf ≥100'000/mm3 erholt haben:
• +<100'000/mm3 zum Konsolidierungstherapie-Zyklus einleiten (siehe Beschreibung in Tabelle
• +geplanten Startzeitp 1).-Wenn sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 14 d nach dem geplanten
• +unkt des Konsolidier Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus auf <100'000/mm3 und
• +ungstherapiezyklus) ≥50'000/mm3 erholt hat: Die Therapie mit Mylotarg sollte nicht wieder
• + aufgenommen werden und die Konsolidierungstherapie sollte nur aus DNR und
• + AraC bestehen.-Wenn die Thrombozytenzahl über einen längeren Zeitraum als 14
• + d bei einem Wert von <50'000/mm3 bleibt, die Erholung länger als 14 d dauert
• + oder keine Erholung der Thrombozytenzahl auf ≥50'000/mm3 stattfindet, sollte
• + die Einleitung einer Konsolidierungstherapie re-evaluiert sowie eine
• + Knochenmarkaspiration durchgeführt werden, um den Zustand des Patienten neu
• + zu bewerten.
• +Persistierende -Wenn sich die Neutrophilenzahl nicht innerhalb von 14 d nach dem geplanten
• +Neutropenie Startzeitpunkt des Konsolidierungstherapie-Zyklus (14 d nach vollständiger
• + hämatologischer Regeneration von dem vorhergehenden Therapiezyklus) auf
• + >500/mm3 erholt hat, sollte die Therapie mit Mylotarg beendet werden.
• + Mylotarg sollte dann nicht in der Konsolidierungstherapie benutzt werden.
• +Abkürzungen: AML =
• +akute myeloische
• +Leukämie AraC=Cytara
• +bin; DNR=Daunorubici
• +n.
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten
• -Nicht-hämatologische Toxizitäten Dosisanpassungen
• -VOD/SOS Behandlung mit Mylotarg beenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gesamtbilirubin >2x ULN und AST und/oder ALT >2.5x ULN Die Gabe von Mylotarg bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤2x ULN sowie AST und ALT auf ≤2.5x ULN vor jeder neuer Gabe verschieben. Bei sequentiellen Applikationen von Mylotarg sollte das Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von mehr als 2 d erwogen werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen Die Infusion unterbrechen und eine geeignete medizinische Behandlung basierend auf der Schwere der Symptome einleiten. Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind und die Infusion fortgesetzt werden kann. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist eine dauerhafte Beendigung der Therapie zu erwägen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Andere schwere oder lebensbedrohliche nichthämatologische Toxizität Die Therapie mit Mylotarg solange unterbrechen, bis eine Erholung auf einen nicht mehr als milden Toxizitätsschweregrad erfolgt ist. Bei sequentiellen Applikationen von Mylotarg sollte das Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von mehr als 2 d erwogen werden.
• -Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; SOS = sinusoidales Obstruktionssyndrom (Sinusoidal Obstruction Syndrome); ULN = oberer Grenzwert (upper limit of normal); VOD = venookklusive Lebererkrankung
• + 
• +Tabelle 4: Dosisanpassungen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten
• +Nicht-hämatologische Toxizitäten Dosisanpassungen
• +VOD/SOS Behandlung mit Mylotarg beenden (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Gesamtbilirubin >2x ULN und AST Die Gabe von Mylotarg bis zur Erholung des
• +und/oder ALT >2.5x ULN Gesamtbilirubinwerts auf ≤2x ULN sowie AST und ALT auf ≤2.5x
• + ULN vor jeder neuer Gabe verschieben.Bei sequentiellen
• + Applikationen von Mylotarg sollte das Auslassen einer Dosis
• + bei einer Verzögerung von mehr als 2 d erwogen werden.
• +Infusionsbedingte Reaktionen Die Infusion unterbrechen und eine geeignete medizinische
• + Behandlung basierend auf der Schwere der Symptome einleiten.
• + Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und
• + Symptome vollständig abgeklungen sind und die Infusion
• + fortgesetzt werden kann.Bei schwerwiegenden oder
• + lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist eine dauerhafte
• + Beendigung der Therapie zu erwägen (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Andere schwere oder lebensbedrohli Die Therapie mit Mylotarg solange unterbrechen, bis eine
• +che nicht-hämatologische Toxizität Erholung auf einen nicht mehr als milden Toxizitätsschweregrad
• + erfolgt ist.Bei sequentiellen Applikationen von Mylotarg
• + sollte das Auslassen einer Dosis bei einer Verzögerung von
• + mehr als 2 d erwogen werden.
• +Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotra
• +nsferase; AST = Aspartat-Aminotran
• +sferase; SOS = sinusoidales
• +Obstruktionssyndrom (Sinusoidal
• +Obstruction Syndrome); ULN =
• +oberer Grenzwert (upper limit of
• +normal); VOD = venookklusive
• +Lebererkrankung
• + 
• +
• -Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubinwert ≤2x oberer Grenzwert (upper limit of normal, ULN) sowie Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2.5x ULN, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Gaben von Mylotarg sind (vor jeder neuen Gabe) bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤2x ULN sowie der AST/ALT auf ≤2.5x ULN zu verschieben (siehe Tabelle 4, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubinwert ≤2x oberer Grenzwert (upper limit of normal, ULN) sowie Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2.5x ULN, ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Gaben von Mylotarg sind (vor jeder neuen Gabe) bis zur Erholung des Gesamtbilirubinwerts auf ≤2x ULN sowie der AST/ALT auf ≤2.5x ULN zu verschieben (siehe Tabelle 4, "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Für Patienten >70 Jahre siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Für Patienten >70 Jahre siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Mylotarg ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Verabreichung rekonstituiert und verdünnt werden. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 h und unter engmaschiger klinischer Überwachung, (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) zu verabreichen. Mylotarg sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden (siehe «Hinweise zur Handhabung»).
• -Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise zur Handhabung».
• +Mylotarg ist für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss vor der Verabreichung rekonstituiert und verdünnt werden. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung ist intravenös per Infusion über einen Zeitraum von 2 h und unter engmaschiger klinischer Überwachung, (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) zu verabreichen. Mylotarg sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden (siehe "Hinweise zur Handhabung" ).
• +Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe "Hinweise zur Handhabung" .
• -Überempfindlichkeit gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber Gemtuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• -Lebertoxizität, einschliesslich lebensbedrohlichen und in manchen Fällen tödlichen Leberversagens und VOD/SOS, wurden bei mit Mylotarg behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren besteht bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie entweder vor oder nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) erhalten haben, sowie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer VOD (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aufgrund des Risikos einer/eines VOD/SOS sind die Zeichen und Symptome von VOD/SOS engmaschig zu überwachen. Dazu zählen erhöhte Werte von ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase (diese sind vor jeder Gabe von Mylotarg zu kontrollieren), Hepatomegalie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts allein werden möglicherweise nicht alle Patienten mit einem Risiko für VOD/SOS erkannt. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und klinischen Zeichen und Symptome von Lebertoxizität empfohlen. Bei Patienten, die im Verlauf eine HSCT erhalten, wird eine engmaschige Überwachung der Leberwerte während des Zeitraums nach der HSCT empfohlen. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen einer VOD und dem Zeitpunkt der HSCT bei Verwendung höherer Dosen von Mylotarg als Monotherapie festgestellt. In der Studie ALFA-0701 wurde jedoch ein zeitlicher Abstand von 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der HSCT empfohlen.
• -Die Behandlung von klinischen Zeichen und Symptomen einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen VOD/SOS auftritt, sollte die Therapie mit Mylotarg dauerhaft beendet werden und eine spezifische Therapie der VOD/SOS gemäss medizinischem Standard eingeleitet werden.
• +Lebertoxizität, einschliesslich lebensbedrohlichen und in manchen Fällen tödlichen Leberversagens und VOD/SOS, wurden bei mit Mylotarg behandelten Patienten beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Basierend auf einer Analyse potenzieller Risikofaktoren besteht bei erwachsenen Patienten, die Mylotarg als Monotherapie entweder vor oder nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) erhalten haben, sowie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer VOD (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Aufgrund des Risikos einer/eines VOD/SOS sind die Zeichen und Symptome von VOD/SOS engmaschig zu überwachen. Dazu zählen erhöhte Werte von ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase (diese sind vor jeder Gabe von Mylotarg zu kontrollieren), Hepatomegalie (evtl. schmerzhaft), rasche Gewichtszunahme und Aszites. Durch die Kontrolle des Gesamtbilirubinwerts allein werden möglicherweise nicht alle Patienten mit einem Risiko für VOD/SOS erkannt. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und klinischen Zeichen und Symptome von Lebertoxizität empfohlen. Bei Patienten, die im Verlauf eine HSCT erhalten, wird eine engmaschige Überwachung der Leberwerte während des Zeitraums nach der HSCT empfohlen. Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen einer VOD und dem Zeitpunkt der HSCT bei Verwendung höherer Dosen von Mylotarg als Monotherapie festgestellt. In der Studie ALFA-0701 wurde jedoch ein zeitlicher Abstand von 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der HSCT empfohlen.
• +Die Behandlung von klinischen Zeichen und Symptomen einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten, bei denen VOD/SOS auftritt, sollte die Therapie mit Mylotarg dauerhaft beendet werden und eine spezifische Therapie der VOD/SOS gemäss medizinischem Standard eingeleitet werden.
• -In klinischen Studien wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es gab Berichte über tödliche Infusionsreaktionen im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Zeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen können Fieber und Schüttelfrost sowie in selteneren Fällen Hypotonie, Tachykardie und Atmungsbeschwerden sein, die in den ersten 24 h nach der Gabe auftreten können. Die Infusion von Mylotarg sollte unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) erfolgen. Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie mit Paracetamol wird 1 h vor der Gabe von Mylotarg empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, bei denen Zeichen für schwere Infusionsreaktionen, insbesondere Dyspnoe, Bronchospasmus oder klinisch signifikante Hypotonie, auftreten, sollte die Infusion unverzüglich unterbrochen werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten, bei denen klinische Zeichen und Symptome einer Anaphylaxie, einschliesslich schwerer Atmungsschwierigkeiten oder klinisch signifikanter Hypotonie, auftreten, sollte eine dauerhafte Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In klinischen Studien wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es gab Berichte über tödliche Infusionsreaktionen im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung. Zeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen können Fieber und Schüttelfrost sowie in selteneren Fällen Hypotonie, Tachykardie und Atmungsbeschwerden sein, die in den ersten 24 h nach der Gabe auftreten können. Die Infusion von Mylotarg sollte unter engmaschiger klinischer Überwachung (einschliesslich Puls, Blutdruck und Körpertemperatur) erfolgen. Eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum sowie mit Paracetamol wird 1 h vor der Gabe von Mylotarg empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten, bei denen Zeichen für schwere Infusionsreaktionen, insbesondere Dyspnoe, Bronchospasmus oder klinisch signifikante Hypotonie, auftreten, sollte die Infusion unverzüglich unterbrochen werden. Die Patienten sind zu überwachen, bis die klinischen Zeichen und Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten, bei denen klinische Zeichen und Symptome einer Anaphylaxie, einschliesslich schwerer Atmungsschwierigkeiten oder klinisch signifikanter Hypotonie, auftreten, sollte eine dauerhafte Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In klinischen Studien wurden Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie und Thrombozytopenie können unter anderem Infektionen oder Blutungsereignisse sein. Es wurde über Infektionen und Blutungsereignisse berichtet, einige davon waren lebensbedrohlich oder tödlich.
• +In klinischen Studien wurden Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Komplikationen im Zusammenhang mit Neutropenie und Thrombozytopenie können unter anderem Infektionen oder Blutungsereignisse sein. Es wurde über Infektionen und Blutungsereignisse berichtet, einige davon waren lebensbedrohlich oder tödlich.
• -Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen Folgen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/ Hämorrhagien oder anderen Folgen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In klinischen Studien wurde von TLS berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung wurde über tödliche Fälle von TLS aufgrund von akutem Nierenversagen berichtet. Bei Patienten mit AML mit Hyperleukozytose sollte eine Reduktion der Leukozytenzahl mit Hydroxycarbamid oder mittels Leukapherese in Erwägung gezogen werden, um die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut vor der Gabe von Mylotarg auf einen Wert von unter 30'000/mm3 zu senken und so das Risiko eines TLS zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In klinischen Studien wurde von TLS berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung wurde über tödliche Fälle von TLS aufgrund von akutem Nierenversagen berichtet. Bei Patienten mit AML mit Hyperleukozytose sollte eine Reduktion der Leukozytenzahl mit Hydroxycarbamid oder mittels Leukapherese in Erwägung gezogen werden, um die Anzahl der Leukozyten im peripheren Blut vor der Gabe von Mylotarg auf einen Wert von unter 30'000/mm3 zu senken und so das Risiko eines TLS zu reduzieren (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Patienten >70 Jahre
• -In die Zulassungsstudie ALFA-0701 wurden Patienten in einem Alter von 50-70 Jahren eingeschlossen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg 3 mg/m2 in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin in der zugelassenen Indikation für Patienten >70 Jahre vor. In einer Studie zur Untersuchung von Mylotarg in experimenteller Kombination wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit einem Alter von >70 Jahren im Vergleich zum Kontrollarm ohne Mylotarg beobachtet. Die erhöhte Mortalität war vornehmlich bedingt durch Grad 5-Infektionen (Sepsis und Pneumonien). In einer Untersuchung von Mylotarg als Monotherapie wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten >70 Jahre beobachtet, welche hauptsächlich auf Grad 5-Sepsis zurückzuführen war.
• +Patienten >70 Jahre
• +In die Zulassungsstudie ALFA-0701 wurden Patienten in einem Alter von 50-70 Jahren eingeschlossen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg 3 mg/m2 in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin in der zugelassenen Indikation für Patienten >70 Jahre vor. In einer Studie zur Untersuchung von Mylotarg in experimenteller Kombination wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten mit einem Alter von >70 Jahren im Vergleich zum Kontrollarm ohne Mylotarg beobachtet. Die erhöhte Mortalität war vornehmlich bedingt durch Grad 5-Infektionen (Sepsis und Pneumonien). In einer Untersuchung von Mylotarg als Monotherapie wurde eine erhöhte Mortalität bei Patienten >70 Jahre beobachtet, welche hauptsächlich auf Grad 5-Sepsis zurückzuführen war.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung»). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel kann mit natriumhaltigen Lösungen für die Anwendung weiter zubereitet werden (siehe "Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung" ). Dies sollte in Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter oder Partner von Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Mylotarg und nach der letzten Dosis mindestens 7 Monate lang (Frauen) bzw. 4 Monate lang (Männer) 2 wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Gemtuzumab Ozogamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Gemtuzumab Ozogamicin oder dessen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Wegen möglicher unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit Mylotarg und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Gemtuzumab Ozogamicin oder dessen Metaboliten in der Muttermilch, über die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Wegen möglicher unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit Mylotarg und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Vor der Behandlung sollten sich Männer und Frauen über die Erhaltung der Fertilität beraten lassen.
• +Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Auf der Grundlage präklinischer Erkenntnisse kann die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Gemtuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe "Präklinische Daten" ). Vor der Behandlung sollten sich Männer und Frauen über die Erhaltung der Fertilität beraten lassen.
• -Mylotarg hat einen mässigen Einfluss auf Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei ihnen während der Behandlung mit Mylotarg Müdigkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen auftreten können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Mylotarg hat einen mässigen Einfluss auf Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei ihnen während der Behandlung mit Mylotarg Müdigkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen auftreten können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Daher ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Informationen über unerwünschte Wirkungen aus weiteren klinischen Studien und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt um die unerwünschten Wirkungen vollständig zu beschreiben.
• +Informationen über unerwünschte Wirkungen aus weiteren klinischen Studien und den Erkenntnissen nach der Markteinführung werden ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt um die unerwünschten Wirkungen vollständig zu beschreiben.
• -Tabelle 5 umfasst Daten von Patienten mit neu diagnostizierter AML aus der Studie ALFA-0701, in welcher nur ausgewählte Sicherheitsdaten erfasst worden sind, und Daten von Patienten, welche Mylotarg zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML in anderen Studien erhalten haben. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg erhielten
• -Systemorganklasse Häufigkeit ALFA-0701 und andere klinische Studien (n=458)
• -Alle Schweregrade % Schweregrad 3/ 4 %
• +Tabelle 5 umfasst Daten von Patienten mit neu diagnostizierter AML aus der Studie ALFA-0701, in welcher nur ausgewählte Sicherheitsdaten erfasst worden sind, und Daten von Patienten, welche Mylotarg zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer AML in anderen Studien erhalten haben. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "Häufigkeit nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Mylotarg erhielten
• +SystemorganklasseHäufigkeit ALFA-0701 und
• + andere klinische
• + Studien (n=458)
• +Alle Schweregrade% Schweregrad 3/ 4%
• -Infektion*, a 77.9 76.3
• +Infektion*, a 77.9 76.3
• -Thrombozytopenie** 100 100
• -Leukopenie** 100 100
• -Anämie** 100 86.2
• -Lymphopenie** 98.5 90.7
• -Neutropenie** 97.7 96.1
• -Prothrombinzeit verlängert** 84.8 3.3
• -Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert** 80.0 6.4
• -Febrile Neutropenie++ 22.3 15.3
• +Thrombozytopenie** 100 100
• +Leukopenie** 100 100
• +Anämie** 100 86.2
• +Lymphopenie** 98.5 90.7
• +Neutropenie** 97.7 96.1
• +Prothrombinzeit verlängert** 84.8 3.3
• +Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert** 80.0 6.4
• +Febrile Neutropenie++ 22.3 15.3
• -Panzytopenieb, ++ 4.6 4.0
• +Panzytopenieb, ++ 4.6 4.0
• -Infusionsbedingte Reaktionc, ++ 6.4 3.1
• +Infusionsbedingte Reaktionc, ++ 6.4 3.1
• -Hyperglykämied, ** 92.0 19.2
• -Hyperurikämie** 32.5 2.6
• -Verminderter Appetit++ 23.5 5.2
• +Hyperglykämied, ** 92.0 19.2
• +Hyperurikämie** 32.5 2.6
• +Verminderter Appetit++ 23.5 5.2
• -Tumorlyse-Syndrom*, ++ 2.1 1.5
• +Tumorlyse-Syndrom*, ++ 2.1 1.5
• -Kopfschmerzen ++ 33.9 10.4
• +Kopfschmerzen ++ 33.9 10.4
• -Tachykardiee, ++ 11.3 4.0
• +Tachykardiee, ++ 11.3 4.0
• -Blutungf, * 90.1 20.6
• -Hypotonieg, ++ 17.7 12.8
• -Hypertonieh, ++ 15.0 8.9
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Blutungf, * 90.1 20.6
• +Hypotonieg, ++ 17.7 12.8
• +Hypertonieh, ++ 15.0 8.9
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
• +Mediastinums
• -Dyspnoei, ++ 23.2 10.7
• +Dyspnoei, ++ 23.2 10.7
• -Interstitielle Pneumonie*
• +Interstitielle Pneumonie*
• -Übelkeit++ 62.7 33.3
• -Erbrechen++ 53.2 28.4
• -Stomatitisj, ++ 32.1 10.4
• -Diarrhö++ 30.3 12.5
• -Bauchschmerzenk, ++ 29.4 6.1
• -Obstipation++ 22.9 4.3
• +Übelkeit++ 62.7 33.3
• +Erbrechen++ 53.2 28.4
• +Stomatitisj, ++ 32.1 10.4
• +Diarrhö++ 30.3 12.5
• +Bauchschmerzenk, ++ 29.4 6.1
• +Obstipation++ 22.9 4.3
• -Aszites++ 2.8 0.3
• -Dyspepsie++ 7.6 0.9
• -Ösophagitis++ 1.8 0.6
• +Aszites++ 2.8 0.3
• +Dyspepsie++ 7.6 0.9
• +Ösophagitis++ 1.8 0.6
• -Neutropenische Kolitis*
• +Neutropenische Kolitis*
• -Aspartat Aminotransferase (AST) erhöht** 89.2 14.0
• -Alkalische Phosphatase erhöht** 79.7 13.3
• -Alanin Aminotransferase (ALT) erhöht** 78.3 10.9
• -Hyperbilirubinämiel, ** 51.6 7.1
• -Laktatdehydrogenase im Blut erhöht++ 14.1 6.1
• +Aspartat Aminotransferase (AST) erhöht** 89.2 14.0
• +Alkalische Phosphatase erhöht** 79.7 13.3
• +Alanin Aminotransferase (ALT) erhöht** 78.3 10.9
• +Hyperbilirubinämiel, ** 51.6 7.1
• +Laktatdehydrogenase im Blut erhöht++ 14.1 6.1
• -Venookklusive Lebererkrankungm, * 4.6 2.3
• -Gamma-Glutamyltransferase erhöht++ 2.4 1.2
• -Leberfunktion abnormaln, ++ 2.1 1.2
• -Hepatomegalie++ 2.1 0.6
• -Ikterus++ 1.8 0.9
• +Venookklusive Lebererkrankungm, * 4.6 2.3
• +Gamma-Glutamyltransferase erhöht++ 2.4 1.2
• +Leberfunktion abnormaln, ++ 2.1 1.2
• +Hepatomegalie++ 2.1 0.6
• +Ikterus++ 1.8 0.9
• -Leberversagen*, #, ++ 0.3 0.3
• -Budd-Chiari-Syndrom#, ++ 0.3 0.3
• +Leberversagen*, #, ++ 0.3 0.3
• +Budd-Chiari-Syndrom#, ++ 0.3 0.3
• -Ausschlago, ++ 17.7 4.9
• +Ausschlago, ++ 17.7 4.9
• -Erythemp, ++ 8.0 1.8
• -Pruritus++ 4.9 0.3
• +Erythemp, ++ 8.0 1.8
• +Pruritus++ 4.9 0.3
• -Hämorrhagische Zystitis*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig
• -Pyrexieq, ++ 72.8 44.6
• -Schüttelfrost++ 58.4 14.7
• -Fatiguer, ++ 37.0 9.8
• -Ödemes, ++ 18.7 2.8
• +Hämorrhagische Zystitis*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
• +Verabreichungsort
• +Sehr häufig
• +Pyrexieq, ++ 72.8 44.6
• +Schüttelfrost++ 58.4 14.7
• +Fatiguer, ++ 37.0 9.8
• +Ödemes, ++ 18.7 2.8
• -Multiorganversagen*, ++ 1.8 0.6
• -++ N=327 von anderen klinischen Studien mit Mylotarg. * Einschliesslich tödlichen Verlaufs. ** N=131; Die Häufigkeit basiert auf Laborwerten (Schweregrad gemäss CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03). # Einzelfälle. Abkürzungen: N=Anzahl der Patienten; PT=bevorzugte Bezeichnung (preferred term). a. N=131; Infektionen umfasst Sepsis and Bakteriämie (53.4%), Pilzinfektion (15.3%), Infektion der unteren Atemwege (5.3%), bakterielle Infektion (9.2%), gastrointestinale Infektion (8.4%), Hautinfektion (2.3%), und sonstige Infektionen (28.4%). Post-marketing (Häufigkeit nicht bekannt) wurden Pilzinfektionen der Lunge, einschliesslich pulmonaler Mykose und Pneumocystis jirovecii pneumonia* und bakterielle Infektionen einschliesslich Stenotrophomonas-Infektionen ebenfalls gemeldet. b. Panzytopenie umfasst die folgenden berichteten PT: Panzytopenie und Knochenmarksversagen. c. Infusionsbedingte Reaktion umfasst die folgenden berichteten PT: infusionsbedingte Reaktion, Urtikaria, Überempfindlichkeit, Bronchospasmus, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Urtikaria an der Injektionsstelle#. d. Hyperglykämie umfasst die folgenden berichteten PT: Hyperglykämie und Glukose im Blut erhöht#. e. Tachykardie umfasst die folgenden berichteten PT: Tachykardie, Sinustachykardie, Herzfrequenz erhöht# und supraventrikuläre Tachykardie. f. N=131 Blutung umfasst Blutung im Zentralnervensystem (3.1%), obere gastrointestinale Blutung (33.6%), untere gastrointestinale Blutung (17.6%), subkutane Blutung (60.3%), sonstige Blutung (64.9%) und Epistaxis (62.6%). g. Hypotonie umfasst die folgenden berichteten PT: Hypotonie und Blutdruck erniedrigt. h. Hypertonie umfasst die folgenden berichteten PT: Hypertonie und Blutdruck erhöht. i. Dyspnoe umfasst die folgenden berichteten PT: Dyspnoe und Belastungsdyspnoe. j. Stomatitis umfasst die folgenden berichteten PT: Schleimhautentzündung, oropharyngeale Schmerzen, Stomatitis, Mundulzeration, Mundschmerzen, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis aphthosa, Zungengeschwür, Glossodynie, Rötung der Mundschleimhaut, Glossitis# und oropharyngeale Bläschen#. k. Bauchschmerzen umfasst die folgenden berichteten PT: Bauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Oberbauchbeschwerden und abdominaler Druckschmerz. l. Hyperbilirubinämie umfasst die folgenden berichteten PT: Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie. m. N=131 Venookklusive Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT: venookklusive Erkrankung und venookklusive Lebererkrankung*, #. n. Leberfunktion abnormal umfasst die folgenden berichteten PT: Leberfunktionstest abnormal und Leberfunktion abnormal. o. Ausschlag umfasst die folgenden berichteten PT: Ausschlag, Dermatitis, allergische Dermatitis#, bullöse Dermatitis, Kontaktdermatitis, Dermatitis exfoliativa#, Medikamentenausschlag, allergischer Pruritus# und erythematöser Ausschlag#, makulöser Ausschlag#, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Ausschlag#. p. Erythem umfasst die folgenden berichteten PT: Erythem an der Katheterstelle, Erythem und Erythem an der Infusionsstelle#. q. Pyrexie umfasst die folgenden berichteten PT: Pyrexie, Körpertemperatur erhöht und Hyperthermie. r. Fatigue umfasst die folgenden berichteten PT: Fatigue/Müdigkeit, Asthenie, Lethargie und Unwohlsein. s. Ödeme umfasst die folgenden berichteten PT: Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem, geschwollenes Gesicht, generalisiertes Ödem und Periorbitalödem.
• +Multiorganversagen*, ++ 1.8 0.6
• +Einschliesslich tödlichen Verlaufs.** N=131; Die
• +Häufigkeit basiert auf Laborwerten (Schweregrad gemäss
• +CTCAE-Kriterien für unerwünschte Ereignisse (Common
• +Terminology Criteria for Adverse Events) des National
• +Cancer Institute [NCI CTCAE] v4.03).#
• +Einzelfälle.Abkürzungen: N=Anzahl der Patienten;
• +PT=bevorzugte Bezeichnung (preferred term).a. N=131;
• +Infektionen umfasst Sepsis and Bakteriämie (53.4%),
• +Pilzinfektion (15.3%), Infektion der unteren Atemwege
• +(5.3%), bakterielle Infektion (9.2%), gastrointestinale
• +Infektion (8.4%), Hautinfektion (2.3%), und sonstige
• +Infektionen (28.4%). Post-marketing (Häufigkeit nicht
• +bekannt) wurden Pilzinfektionen der Lunge,
• +einschliesslich pulmonaler Mykose und Pneumocystis
• +jirovecii pneumonia* und bakterielle Infektionen
• +einschliesslich Stenotrophomonas-Infektionen ebenfalls
• +gemeldet.b. Panzytopenie umfasst die folgenden
• +berichteten PT: Panzytopenie und Knochenmarksversagen.c.
• + Infusionsbedingte Reaktion umfasst die folgenden
• +berichteten PT: infusionsbedingte Reaktion, Urtikaria,
• +Überempfindlichkeit, Bronchospasmus,
• +Arzneimittelüberempfindlichkeit und Urtikaria an der
• +Injektionsstelle#.d. Hyperglykämie umfasst die
• +folgenden berichteten PT: Hyperglykämie und Glukose im
• +Blut erhöht#.e. Tachykardie umfasst die folgenden
• +berichteten PT: Tachykardie, Sinustachykardie,
• +Herzfrequenz erhöht# und supraventrikuläre
• +Tachykardie.f. N=131 Blutung umfasst Blutung im
• +Zentralnervensystem (3.1%), obere gastrointestinale
• +Blutung (33.6%), untere gastrointestinale Blutung
• +(17.6%), subkutane Blutung (60.3%), sonstige Blutung
• +(64.9%) und Epistaxis (62.6%).g. Hypotonie umfasst die
• +folgenden berichteten PT: Hypotonie und Blutdruck
• +erniedrigt.h. Hypertonie umfasst die folgenden
• +berichteten PT: Hypertonie und Blutdruck erhöht.i.
• +Dyspnoe umfasst die folgenden berichteten PT: Dyspnoe
• +und Belastungsdyspnoe.j. Stomatitis umfasst die
• +folgenden berichteten PT: Schleimhautentzündung,
• +oropharyngeale Schmerzen, Stomatitis, Mundulzeration,
• +Mundschmerzen, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis
• +aphthosa, Zungengeschwür, Glossodynie, Rötung der
• +Mundschleimhaut, Glossitis# und oropharyngeale
• +Bläschen#.k. Bauchschmerzen umfasst die folgenden
• +berichteten PT: Bauchschmerzen, Unterbauchschmerzen,
• +Oberbauchschmerzen, Oberbauchbeschwerden und
• +abdominaler Druckschmerz.l. Hyperbilirubinämie umfasst
• +die folgenden berichteten PT: Bilirubin im Blut erhöht
• +und Hyperbilirubinämie.m. N=131 Venookklusive
• +Lebererkrankung umfasst die folgenden berichteten PT:
• +venookklusive Erkrankung und venookklusive
• +Lebererkrankung*, #.n. Leberfunktion abnormal umfasst
• +die folgenden berichteten PT: Leberfunktionstest
• +abnormal und Leberfunktion abnormal.o. Ausschlag
• +umfasst die folgenden berichteten PT: Ausschlag,
• +Dermatitis, allergische Dermatitis#, bullöse
• +Dermatitis, Kontaktdermatitis, Dermatitis exfoliativa#,
• +Medikamentenausschlag, allergischer Pruritus# und
• +erythematöser Ausschlag#, makulöser Ausschlag#,
• +makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag,
• +Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Ausschlag#.p. Erythem
• +umfasst die folgenden berichteten PT: Erythem an der
• +Katheterstelle, Erythem und Erythem an der
• +Infusionsstelle#.q. Pyrexie umfasst die folgenden
• +berichteten PT: Pyrexie, Körpertemperatur erhöht und
• +Hyperthermie.r. Fatigue umfasst die folgenden
• +berichteten PT: Fatigue/Müdigkeit, Asthenie, Lethargie
• +und Unwohlsein.s. Ödeme umfasst die folgenden
• +berichteten PT: Ödem, Gesichtsödem, peripheres Ödem,
• +geschwollenes Gesicht, generalisiertes Ödem und
• +Periorbitalödem.
• + 
• +
• -In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurde eine VOD bei 6 (4.6%) Patienten während oder nach der Behandlung berichtet; 2 (1.5%) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3.8%) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 d nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 d (Spanne: 2–298 d). VOD wurde ausserdem bei 2 Patienten berichtet, die Mylotarg als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivs nach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 d nach einer anschliessenden HSCT auf. Ein Patient (2.0%) unter Monotherapie hatte ein tödliches Kapillarlecksyndrom mit Symptomen, die mit denen einer VOD übereinstimmten (Aszites und Hyperbilirubinämie).
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurde eine VOD bei 6 (4.6%) Patienten während oder nach der Behandlung berichtet; 2 (1.5%) dieser Reaktionen verliefen tödlich (siehe Tabelle 5). 5 (3.8%) dieser Reaktionen traten innerhalb von 28 d nach irgendeiner Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Ein Ereignis von VOD trat mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf; eines dieser Ereignisse trat einige Tage nach Einleitung einer Konditionierungstherapie vor HSCT auf. Die mediane Dauer von der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin bis zum Einsetzen einer VOD betrug 9 d (Spanne: 2–298 d). VOD wurde ausserdem bei 2 Patienten berichtet, die Mylotarg als Folgetherapie infolge eines AML-Rezidivs nach einer Chemotherapie-Behandlung im Kontrollarm der Kombinationstherapie-Studie erhielten. Bei diesen beiden Patienten trat die VOD mehr als 28 d nach der letzten Dosis Gemtuzumab Ozogamicin auf. Bei einem dieser Patienten trat die VOD 25 d nach einer anschliessenden HSCT auf. Ein Patient (2.0%) unter Monotherapie hatte ein tödliches Kapillarlecksyndrom mit Symptomen, die mit denen einer VOD übereinstimmten (Aszites und Hyperbilirubinämie).
• -Die Patienten sollten gemäss der Empfehlung in Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» im Hinblick auf eine Lebertoxizität überwacht werden. Die Behandlung der klinischen Zeichen und Symptome einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sollten gemäss der Empfehlung in Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" im Hinblick auf eine Lebertoxizität überwacht werden. Die Behandlung der klinischen Zeichen und Symptome einer Lebertoxizität kann eine Therapieunterbrechung oder die Beendigung der Therapie mit Mylotarg erforderlich machen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 109 (83.2%) und 99 (75.6%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 34 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94.8%) und 71 (73.2%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 32 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97.6%) und 70 (85.4%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 36.5 bzw. 43 d.
• -Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von <50'000/mm3, die auch 45 d nach Beginn der Therapie bei ansprechenden Patienten (CR und unvollständige Regeneration der Thrombozytenzahl [CRp]) noch andauerte, trat bei 22 (20.4%) Patienten auf. Die Anzahl der Patienten mit persistierender Thrombozytopenie blieb über alle Behandlungszyklen hinweg ähnlich (8 [7.4%] Patienten in der Induktionstherapie, 8 [8.5%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 1 und 10 [13.2%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 2).
• -Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 121 (92.4%) und 118 (90.1%) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm3 bzw. 1'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96.9%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 91 (94%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 21 bzw. 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97.6%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 79 (96.3%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 22 bzw. 27 d.
• +Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 109 (83.2%) und 99 (75.6%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 34 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 1 fand bei 92 (94.8%) und 71 (73.2%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 32 bzw. 35 d. Während des Konsolidierungstherapiezyklus 2 fand bei 80 (97.6%) und 70 (85.4%) Patienten eine Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 bzw. 100'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Werte von 50'000/mm3 und 100'000/mm3 betrug 36.5 bzw. 43 d.
• +Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen von <50'000/mm3, die auch 45 d nach Beginn der Therapie bei ansprechenden Patienten (CR und unvollständige Regeneration der Thrombozytenzahl [CRp]) noch andauerte, trat bei 22 (20.4%) Patienten auf. Die Anzahl der Patienten mit persistierender Thrombozytopenie blieb über alle Behandlungszyklen hinweg ähnlich (8 [7.4%] Patienten in der Induktionstherapie, 8 [8.5%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 1 und 10 [13.2%] Patienten in Konsolidierungstherapiezyklus 2).
• +Während der Induktionsphase der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 fand bei 121 (92.4%) und 118 (90.1%) Patienten eine dokumentierte Erholung der Neutrophilenzahl auf ANC-Werte von 500/mm3 bzw. 1'000/mm3 statt. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 1 der Therapie erreichten 94 (96.9%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 91 (94%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 21 bzw. 25 d. In Konsolidierungstherapiezyklus 2 der Therapie erreichten 80 (97.6%) Patienten eine Erholung der Neutrophilenzahl auf einen Wert von 500/mm3, und 79 (96.3%) Patienten erreichten eine Erholung auf einen Wert von 1'000/mm3. Die mediane Dauer bis zur Erholung der Neutrophilen auf ANC-Werte von 500/mm3 und 1'000/mm3 betrug 22 bzw. 27 d.
• -In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n=131), traten bei 102 (77.9%) Patienten schwere (Grad ≥3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0.8%) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1.53%) Patienten im Mylotarg-Arm und bei 4 (2.92%) Patienten im Kontrollarm berichtet.
• -Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden schwere (Grad ≥3) Infektionen einschliesslich Infektionen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Die häufigsten Grad 3/4-Infektionen waren Sepsis und Pneumonie.
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit fraktionierten Dosen von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden (n=131), traten bei 102 (77.9%) Patienten schwere (Grad ≥3) Infektionen mit beliebiger Ursache auf. Ein behandlungsassoziierter Tod aufgrund eines septischen Schocks wurde bei 1 (0.8%) Patienten berichtet. Tödliche schwere Infektionen wurden bei 2 (1.53%) Patienten im Mylotarg-Arm und bei 4 (2.92%) Patienten im Kontrollarm berichtet.
• +Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden schwere (Grad ≥3) Infektionen einschliesslich Infektionen mit tödlichem Verlauf beobachtet. Die häufigsten Grad 3/4-Infektionen waren Sepsis und Pneumonie.
• -In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3.1%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).
• -Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden Blutungen/Blutungsereignisse sämtlicher Schweregrade einschliesslich Grad 3/4 berichtet. Es wurden keine tödlichen Blutungen/Blutungsereignisse berichtet.
• -Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagien oder anderen Auswirkungen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der Kombinationstherapie-Studie ALFA-0701 (n=131) wurden Blutungsereignisse eines beliebigen Schweregrades und vom Schweregrad 3/4 bei 118 (90.1%) bzw. 27 (20.6%) Patienten berichtet. Die häufigsten Blutungsereignisse vom Schweregrad 3 waren Hämatemesis (3.1%), Hämoptysen (3.1%) und Hämaturie (2.3%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 4 wurden bei 4 (3.1%) Patienten berichtet (gastrointestinale Blutung, Blutung und pulmonale alveoläre Blutung [2 Patienten]). Tödliche Blutungsereignisse wurden bei 3 (2.3%) Patienten berichtet (Zerebralhämatom, intrakranielles Hämatom und Subduralhämatom).
• +Bei erwachsenen Patienten, welche eine fraktionierte Monotherapie erhalten haben, wurden Blutungen/Blutungsereignisse sämtlicher Schweregrade einschliesslich Grad 3/4 berichtet. Es wurden keine tödlichen Blutungen/Blutungsereignisse berichtet.
• +Die Behandlung von Patienten mit schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagien oder anderen Auswirkungen einer Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder persistierender Thrombozytopenie, erfordert möglicherweise eine Verschiebung der Applikation oder die dauerhafte Beendigung der Therapie mit Mylotarg (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer weiteren klinischen Studie wurde bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML die Entwicklung von ADA gegen Mylotarg untersucht.
• +In einer weiteren klinischen Studie wurde bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML die Entwicklung von ADA gegen Mylotarg untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mylotarg bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mylotarg bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Im Rahmen der bisherigen klinischen Anwendung wurden keine Fälle von Mylotarg-Überdosierungen berichtet. Einzeldosen von mehr als 9 mg/m2 bei Erwachsenen wurden nicht geprüft. Die Behandlung einer Mylotarg-Überdosierung sollte aus allgemeinen supportiven Therapiemassnahmen bestehen.
• +Im Rahmen der bisherigen klinischen Anwendung wurden keine Fälle von Mylotarg-Überdosierungen berichtet. Einzeldosen von mehr als 9 mg/m2 bei Erwachsenen wurden nicht geprüft. Die Behandlung einer Mylotarg-Überdosierung sollte aus allgemeinen supportiven Therapiemassnahmen bestehen.
• -Vermutlich muss ein hoher prozentualer Anteil der CD33-Antigenstellen gesättigt sein, um eine maximale Abgabe von Calicheamicin an die leukämischen Blastenzellen zu erreichen. Die Sättigung am Target (CD33) nach einer Mylotarg-Dosisgabe bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer AML wurde in mehreren Monotherapie-Studien gemessen. In allen Studien wurde bei allen Dosisstufen ab 2 mg/m² nach der Mylotarg-Dosisgabe eine nahezu maximale CD33-Sättigung im peripheren Blut beobachtet; dies legt nahe, dass eine geringe Dosis Gemtuzumab Ozogamicin ausreichend ist, um eine Bindung aller verfügbaren CD33-Stellen zu erzielen.
• +Vermutlich muss ein hoher prozentualer Anteil der CD33-Antigenstellen gesättigt sein, um eine maximale Abgabe von Calicheamicin an die leukämischen Blastenzellen zu erreichen. Die Sättigung am Target (CD33) nach einer Mylotarg-Dosisgabe bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer AML wurde in mehreren Monotherapie-Studien gemessen. In allen Studien wurde bei allen Dosisstufen ab 2 mg/m² nach der Mylotarg-Dosisgabe eine nahezu maximale CD33-Sättigung im peripheren Blut beobachtet; dies legt nahe, dass eine geringe Dosis Gemtuzumab Ozogamicin ausreichend ist, um eine Bindung aller verfügbaren CD33-Stellen zu erzielen.
• -In einer weiteren klinischen Studie wurde die Wirkung von Mylotarg auf das korrigierte QT-Intervall bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML, die mit 3 mg/m2 Mylotarg an den Tagen 1, 4 und 7 behandelt wurden, bewertet. Die grösste mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert betrug 5.10 msec (90% KI: 2.15, 8.06 msec). Bei keinem Patienten kam es zu einem maximalen QTcF-Anstieg von >60 msec im Vergleich zum Ausgangswert, und kein Patient hatte eine QTcF >480 msec. Je ein (1) Ereignis von Vorhofflimmern (Grad 3) und supraventrikulärer Tachykardie (Grad 3) traten bei demselben Patienten auf. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse des kardialen Reizleitungssystems von Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Es wurden keine speziellen («thorough») Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studien mit Mylotarg bei supratherapeutischen Dosen durchgeführt.
• +In einer weiteren klinischen Studie wurde die Wirkung von Mylotarg auf das korrigierte QT-Intervall bei 50 erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD33-positiver AML, die mit 3 mg/m2 Mylotarg an den Tagen 1, 4 und 7 behandelt wurden, bewertet. Die grösste mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert betrug 5.10 msec (90% KI: 2.15, 8.06 msec). Bei keinem Patienten kam es zu einem maximalen QTcF-Anstieg von >60 msec im Vergleich zum Ausgangswert, und kein Patient hatte eine QTcF >480 msec. Je ein (1) Ereignis von Vorhofflimmern (Grad 3) und supraventrikulärer Tachykardie (Grad 3) traten bei demselben Patienten auf. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse des kardialen Reizleitungssystems von Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Es wurden keine speziellen ( "thorough" ) Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten QT-Studien mit Mylotarg bei supratherapeutischen Dosen durchgeführt.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase 3 Studie zum Vergleich der Gabe von Mylotarg zusätzlich zu einem Standard Induktionschemotherapieschema bestehend aus DNR und AraC (DA) mit der alleinigen Gabe von DA untersucht. Geeignete Patienten waren zwischen 50 und 70 Jahre alt und litten an nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML (Studie ALFA-0701). Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL, AML M3) und Patienten mit AML aufgrund vom myelodysplastischen Syndrom oder mit vorbehandelter AML waren von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mylotarg wurden in einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase 3 Studie zum Vergleich der Gabe von Mylotarg zusätzlich zu einem Standard Induktionschemotherapieschema bestehend aus DNR und AraC (DA) mit der alleinigen Gabe von DA untersucht. Geeignete Patienten waren zwischen 50 und 70 Jahre alt und litten an nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML (Studie ALFA-0701). Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL, AML M3) und Patienten mit AML aufgrund vom myelodysplastischen Syndrom oder mit vorbehandelter AML waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Insgesamt wurden in dieser Studie 271 Patienten randomisiert, davon 135 Patienten zur Induktionstherapie mit DNR 60 mg/m2/Tag, infundiert über 30 min an Tag 1 bis Tag 3, sowie AraC 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7 (3+7 DA) plus 3 mg/m2/Dosierung Mylotarg (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) infundiert über eine Periode von 2 h an den Tagen 1, 4 und 7 und 136 Patienten zur alleinigen Therapie mit 3+7 DA. Ein zweiter Induktionstherapiezyklus mit DA aber ohne Mylotarg war, unabhängig vom Randomisierungs-Arm, zulässig. Patienten in jedem der beiden Arme, die den zweiten Zyklus der Induktionstherapie nicht erhielten und nach der Induktion keine CR erreichten, konnten einen Salvage Therapiezyklus erhalten, der aus Idarubicin, AraC und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) bestand.
• -Patienten mit CR oder CRp erhielten nach der Induktion eine Konsolidierungstherapie mit bis zu 2 Behandlungszyklen mit intravenösem DNR (60 mg/m2 an Tag 1 [erster Zyklus] oder an 2 Tagen [zweiter Zyklus]), kombiniert mit intravenösem AraC (1 g/m2 pro 12 h, infundiert über 2 h an den Tagen 1 bis 4), mit oder ohne Mylotarg, gemäss ihrer ursprünglichen Randomisierung. In jedem Konsolidierungszyklus wurde Mylotarg in der 3 mg/m2 Dosierung über 2 h bis zu einer maximalen Dosierung von einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1 infundiert. Patienten, die eine Remission erreichten, waren ausserdem einer allogenen HSCT zuführbar. Es wurde ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der Transplantation empfohlen.
• -Insgesamt betrug das mediane Patientenalter 62 Jahre (Spanne von 50 bis 70 Jahren), und die meisten Patienten (87.8%) wiesen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 bis 1 zu Studienbeginn auf. Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen, mit Ausnahme des Geschlechts, da im Mylotarg-Arm prozentual mehr Männer aufgenommen waren (54.8%) als in dem Arm, in dem nur DA gegeben wurde (44.1%). Insgesamt wiesen nach den Risikostratifizierung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des European LeukaemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2010 59.0% bzw. 65.3% der Patienten eine dokumentierte AML Erkrankung mit günstigem/ mittlerem Risiko auf. Insgesamt wurde bei 194 von 271 (71.6%) Patienten die CD33 Expression auf AML-Blasten in lokalen Laboren mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Nur wenige Patienten (13.7%) wiesen eine geringe CD33 Expression (weniger als 30% der Blasten) auf.
• -Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen (3 mg/m2 x3) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes Mylotarg bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17.3 Monate (95% KI: 13.4–30.0) im Mylotarg-Arm vs. 9.5 Monate (95% KI: 8.1–12.0) im Arm mit alleiniger Gabe von DA; Hazard Ratio (HR) 0.562 (95% KI: 0.415–0.762); 2-seitiger p-Wert=0.0002 mittels Log-Rank-Test. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 6 zusammengefasst, und der Kaplan Meier Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)
• - Mylotarg + Daunorubicin + Cytarabin Daunorubicin + Cytarabin
• -Ereignisfreies Überleben (gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt) n=135 n=136
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 73 (54.1) 102 (75.0)
• -Medianes EFS in Monaten [95% KI]a 17.3 [13.4–30.0] 9.5 [8.1–12.0]
• -Wahrscheinlichkeit für 2-jähriges EFS [95% KI]b 42.1 [32.9–51.0] 18.2 [11.1–26.7]
• -Wahrscheinlichkeit für 3-jähriges EFS [95% KI]b 39.8 [30.2–49.3] 13.6 [5.8–24.8]
• -Hazard Ratio [95% KI]c 0.562 [0.415–0.762]
• -p-Wertd 0.0002
• -Ereignisfreies Überleben (gemäss unabhängigem Review) n=135 n=136
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 78 (57.8) 100 (73.5)
• -Medianes EFS in Monaten [95% KI]a 13.6 [9.0,19.2] 8.5 [7.5,12.0]
• -Wahrscheinlichkeit für 2-jähriges EFS [95% KI]b 38.5 [29.6, 47.3] 18.1 [11.1, 26.5]
• -Wahrscheinlichkeit für 3-jähriges EFS [95% KI]b 36.5 [27.3, 45.7] 13.6 [5.8, 24.7]
• -Hazard Ratio [95% KI]c 0.661 [0.491, 0.891]
• -p-Wertd 0.0059
• -Rezidivfreies Überleben (gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt) n=110 n=100
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 49 (44.5) 66 (66.0)
• -Medianes RFS in Monaten [95% KI]a 28.0 [16.3–nicht bestimmbar] 11.4 [10.0–14.4]
• -Hazard Ratio [95% KI]c 0.526 [0.362–0.764]
• -p-Wertd 0.0006
• -Gesamtüberleben n=135 n=136
• -Anzahl der Todesfälle, n (%) 80 (59.3) 88 (64.7)
• -Medianes OS in Monaten [95% KI]a 27.5 [21.4–45.6] 21.8 [15.5–27.4]
• -Hazard Ratio [95% KI]c 0.807 [0.596–1.093]
• -p-Wertd 0.1646
• -Ansprechrate (gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt) n=135 n=136
• -Gesamtansprechen in % [95% KI]e 81.5 [73.89–87.64] 73.5 [65.28–80.72]
• -CR 70.4 69.9
• -CRp 11.1 3.7
• -Risikodifferenz [95% KI]f 7.95 [-3.79–19.85]
• -p-Wertg 0.1457
• -Basierend auf der primären Definition von EFS: Ereigniszeitpunkte (Datum) (Refraktärität auf Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod). Bei einer Beurteilung durch den Prüfarzt wurden Refraktärität auf Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod ermittelt, beim unabhängigen Review war das Datum der Refraktärität auf Induktionstherapie das Datum der Randomisierung. Die mITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten, es sei denn, die Einwilligung wurde vor Behandlungsbeginn widerrufen; die Analyse erfolgte gemäss dem ursprünglichen Randomisierungsarm. Abkürzungen: CR = komplette Remission; CRp = komplette Remission mit unvollständiger Regeneration der Thrombozytenzahl; KI = Konfidenzintervall; EFS = ereignisfreies Überleben; mITT = modifizierte intenttotreat-Population; n = Anzahl; OS = Gesamtüberleben; RFS = rezidivfreies Überleben. a. Median geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode; CI basierend auf der Brookmeyer-Crowley-Methode mit loglog-Transformation. b. Geschätzt auf Grundlage der Kaplan-Meier-Kurve. Wahrscheinlichkeit (%) berechnet mithilfe der Produkt-Limit-Methode; KI berechnet basierend auf der loglog-Transformation der Überlebenswahrscheinlichkeit mithilfe einer Normalapproximation und der Greenwood-Formel. c. Basierend auf dem Proportional-Hazards-Modell nach Cox vs. Daunorubicin + Cytarabin. d. 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test. e. Ansprechen definiert als CR + CRp. f. Unterschied beim Gesamtansprechen; KI basierend auf der Methode nach Santner und Snell. g. Basierend auf dem exakten Fisher-Test.
• +Insgesamt wurden in dieser Studie 271 Patienten randomisiert, davon 135 Patienten zur Induktionstherapie mit DNR 60 mg/m2/Tag, infundiert über 30 min an Tag 1 bis Tag 3, sowie AraC 200 mg/m2/Tag mittels kontinuierlicher Infusion an Tag 1 bis Tag 7 (3+7 DA) plus 3 mg/m2/Dosierung Mylotarg (bis zu einem Maximum von einer 5 mg Durchstechflasche) infundiert über eine Periode von 2 h an den Tagen 1, 4 und 7 und 136 Patienten zur alleinigen Therapie mit 3+7 DA. Ein zweiter Induktionstherapiezyklus mit DA aber ohne Mylotarg war, unabhängig vom Randomisierungs-Arm, zulässig. Patienten in jedem der beiden Arme, die den zweiten Zyklus der Induktionstherapie nicht erhielten und nach der Induktion keine CR erreichten, konnten einen Salvage Therapiezyklus erhalten, der aus Idarubicin, AraC und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) bestand.
• +Patienten mit CR oder CRp erhielten nach der Induktion eine Konsolidierungstherapie mit bis zu 2 Behandlungszyklen mit intravenösem DNR (60 mg/m2 an Tag 1 [erster Zyklus] oder an 2 Tagen [zweiter Zyklus]), kombiniert mit intravenösem AraC (1 g/m2 pro 12 h, infundiert über 2 h an den Tagen 1 bis 4), mit oder ohne Mylotarg, gemäss ihrer ursprünglichen Randomisierung. In jedem Konsolidierungszyklus wurde Mylotarg in der 3 mg/m2 Dosierung über 2 h bis zu einer maximalen Dosierung von einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1 infundiert. Patienten, die eine Remission erreichten, waren ausserdem einer allogenen HSCT zuführbar. Es wurde ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Monaten zwischen der letzten Dosis Mylotarg und der Transplantation empfohlen.
• +Insgesamt betrug das mediane Patientenalter 62 Jahre (Spanne von 50 bis 70 Jahren), und die meisten Patienten (87.8%) wiesen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 bis 1 zu Studienbeginn auf. Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen, mit Ausnahme des Geschlechts, da im Mylotarg-Arm prozentual mehr Männer aufgenommen waren (54.8%) als in dem Arm, in dem nur DA gegeben wurde (44.1%). Insgesamt wiesen nach den Risikostratifizierung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des European LeukaemiaNet (ELN) aus dem Jahr 2010 59.0% bzw. 65.3% der Patienten eine dokumentierte AML Erkrankung mit günstigem/ mittlerem Risiko auf. Insgesamt wurde bei 194 von 271 (71.6%) Patienten die CD33 Expression auf AML-Blasten in lokalen Laboren mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Nur wenige Patienten (13.7%) wiesen eine geringe CD33 Expression (weniger als 30% der Blasten) auf.
• +Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, nämlich den Nachweis, dass in fraktionierten Dosen (3 mg/m2 x3) zusätzlich zur Standard-Induktionschemotherapie gegebenes Mylotarg bei Patienten mit nicht vorbehandelter, neu diagnostizierter AML zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des EFS führte. Das mediane EFS betrug 17.3 Monate (95% KI: 13.4–30.0) im Mylotarg-Arm vs. 9.5 Monate (95% KI: 8.1–12.0) im Arm mit alleiniger Gabe von DA; Hazard Ratio (HR) 0.562 (95% KI: 0.415–0.762); 2-seitiger p-Wert=0.0002 mittels Log-Rank-Test. Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie ALFA-0701 sind in Tabelle 6 zusammengefasst, und der Kaplan Meier Plot für das EFS ist in Abbildung 1 dargestellt.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)
• + Mylotarg +Daunorubic Daunorubicin +
• + in + Cytarabin Cytarabin
• +Ereignisfreies Überleben (gemäss Beurteilung durch den n=135 n=136
• +Prüfarzt)
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 73 (54.1) 102 (75.0)
• +Medianes EFS in Monaten [95% KI]a 17.3 [13.4–30.0] 9.5 [8.1–12.0]
• +Wahrscheinlichkeit für 2-jähriges EFS [95% KI]b 42.1 [32.9–51.0] 18.2 [11.1–26.7]
• +Wahrscheinlichkeit für 3-jähriges EFS [95% KI]b 39.8 [30.2–49.3] 13.6 [5.8–24.8]
• +Hazard Ratio [95% KI]c 0.562 [0.415–0.762]
• +p-Wertd 0.0002
• +Ereignisfreies Überleben (gemäss unabhängigem Review) n=135 n=136
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 78 (57.8) 100 (73.5)
• +Medianes EFS in Monaten [95% KI]a 13.6 [9.0,19.2] 8.5 [7.5,12.0]
• +Wahrscheinlichkeit für 2-jähriges EFS [95% KI]b 38.5 [29.6, 47.3] 18.1 [11.1, 26.5]
• +Wahrscheinlichkeit für 3-jähriges EFS [95% KI]b 36.5 [27.3, 45.7] 13.6 [5.8, 24.7]
• +Hazard Ratio [95% KI]c 0.661 [0.491, 0.891]
• +p-Wertd 0.0059
• +Rezidivfreies Überleben (gemäss Beurteilung durch den n=110 n=100
• +Prüfarzt)
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 49 (44.5) 66 (66.0)
• +Medianes RFS in Monaten [95% KI]a 28.0 [16.3–nicht 11.4 [10.0–14.4]
• + bestimmbar]
• +Hazard Ratio [95% KI]c 0.526 [0.362–0.764]
• +p-Wertd 0.0006
• +Gesamtüberleben n=135 n=136
• +Anzahl der Todesfälle, n (%) 80 (59.3) 88 (64.7)
• +Medianes OS in Monaten [95% KI]a 27.5 [21.4–45.6] 21.8 [15.5–27.4]
• +Hazard Ratio [95% KI]c 0.807 [0.596–1.093]
• +p-Wertd 0.1646
• +Ansprechrate (gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt) n=135 n=136
• +Gesamtansprechen in % [95% KI]e 81.5 [73.89–87.64] 73.5 [65.28–80.72]
• +CR 70.4 69.9
• +CRp 11.1 3.7
• +Risikodifferenz [95% KI]f 7.95 [-3.79–19.85]
• +p-Wertg 0.1457
• +Basierend auf der primären Definition von EFS:
• +Ereigniszeitpunkte (Datum) (Refraktärität auf
• +Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod). Bei einer
• +Beurteilung durch den Prüfarzt wurden Refraktärität auf
• +Induktionstherapie, Rezidiv oder Tod ermittelt, beim
• +unabhängigen Review war das Datum der Refraktärität auf
• +Induktionstherapie das Datum der Randomisierung.Die
• +mITT-Population umfasste alle randomisierten Patienten,
• +es sei denn, die Einwilligung wurde vor
• +Behandlungsbeginn widerrufen; die Analyse erfolgte
• +gemäss dem ursprünglichen Randomisierungsarm.Abkürzungen
• +: CR = komplette Remission; CRp = komplette Remission
• +mit unvollständiger Regeneration der Thrombozytenzahl;
• +KI = Konfidenzintervall; EFS = ereignisfreies
• +Überleben; mITT = modifizierte intent-to-treat-Populatio
• +n; n = Anzahl; OS = Gesamtüberleben; RFS =
• +rezidivfreies Überleben.a. Median geschätzt nach der
• +Kaplan-Meier-Methode; CI basierend auf der
• +Brookmeyer-Crowley-Methode mit log-log-Transformation.b.
• + Geschätzt auf Grundlage der Kaplan-Meier-Kurve.
• +Wahrscheinlichkeit (%) berechnet mithilfe der
• +Produkt-Limit-Methode; KI berechnet basierend auf der
• +log-log-Transformation der Überlebenswahrscheinlichkeit
• +mithilfe einer Normalapproximation und der
• +Greenwood-Formel.c. Basierend auf dem
• +Proportional-Hazards-Modell nach Cox vs. Daunorubicin +
• +Cytarabin.d. 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rank-Test.e.
• +Ansprechen definiert als CR + CRp.f. Unterschied beim
• +Gesamtansprechen; KI basierend auf der Methode nach
• +Santner und Snell.g. Basierend auf dem exakten
• +Fisher-Test.
• -Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)
• + 
• +Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des ereignisfreien Überlebens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Studie ALFA 0701 (mITT-Population)
• -Klinische PK-Daten wurden nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg-Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg gesammelt. Die durch Messung des geometrischen Mittels der AUC336 (Fläche unter der Plasma Konzentrations-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis 336 Stunden nach Dosis) bzw. Cmax (maximale Plasmakonzentration) ermittelten Expositionsparameter nach mehrfacher Dosisgabe betrugen für konjugiertes Calicheamicin bzw. den gesamten hP67.6-Antikörper jeweils 461'500 pg.hr/ml und 11'740 pg/ml bzw. 26'820 ng.hr/ml und 585.6 ng/ml. Die PK-Daten für unkonjugiertes Calicheamicin werden aufgrund von Instabilitätsproblemen im Plasma nicht dargestellt.
• -Eine Zusammenfassung der PK-Parameter bei Patienten, welche eine 9 mg/m2 Dosis Gemtuzumab Ozogamicin erhielten (2 Dosen im Abstand von 14 Tagen), wird in Tabelle 7 aufgeführt.
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von hP67.6 und unkonjugiertem Calicheamicin nach einer intravenösen Verabreichung einer 9 mg/m2 Dosierung Gemtuzumab Ozogamicin.
• -Getestete Analyten Dosis Periode Cmax (ng/mL) AUCinf (ng•h/mL)
• -hP67.6 1 3028±1943 137400±142080
• -2 3618±1634 263700±305120
• -unkonjugiertes Calicheamicin 1 5.79±3.50 317±340
• -2 6.64±3.71 397±286
• -Alle Werte sind als Durchschnitt ± Standartabweichung angegeben
• +Klinische PK-Daten wurden nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg-Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg gesammelt. Die durch Messung des geometrischen Mittels der AUC336 (Fläche unter der Plasma Konzentrations-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis 336 Stunden nach Dosis) bzw. Cmax (maximale Plasmakonzentration) ermittelten Expositionsparameter nach mehrfacher Dosisgabe betrugen für konjugiertes Calicheamicin bzw. den gesamten hP67.6-Antikörper jeweils 461'500 pg.hr/ml und 11'740 pg/ml bzw. 26'820 ng.hr/ml und 585.6 ng/ml. Die PK-Daten für unkonjugiertes Calicheamicin werden aufgrund von Instabilitätsproblemen im Plasma nicht dargestellt.
• +Eine Zusammenfassung der PK-Parameter bei Patienten, welche eine 9 mg/m2 Dosis Gemtuzumab Ozogamicin erhielten (2 Dosen im Abstand von 14 Tagen), wird in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von hP67.6 und unkonjugiertem Calicheamicin nach einer intravenösen Verabreichung einer 9 mg/m2 Dosierung Gemtuzumab Ozogamicin.
• +Getestete Analyten Dosis Periode Cmax (ng/mL) AUCinf (ng•h/mL)
• +hP67.6 1 3028±1943 137400±142080
• +2 3618±1634 263700±305120
• +unkonjugiertes Calicheamicin 1 5.79±3.50 317±340
• +2 6.64±3.71 397±286
• +Alle Werte sind als Durchschnitt
• +± Standartabweichung angegeben
• + 
• +
• -In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97%. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug das Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu eine 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) ca. 20 l.
• +In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97%. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug das Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu eine 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) ca. 20 l.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug die Clearance des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg 0.288 l/h, und die terminale Halbwertszeit (t½) wurde auf 96.6 Stunden geschätzt.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug die Clearance des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg 0.288 l/h, und die terminale Halbwertszeit (t½) wurde auf 96.6 Stunden geschätzt.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von einer milden Leberfunktionsstörung gemäss Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäss der NCI ODWG: milde Leberfunktionsstörung (B1, n=58 und B2, n=19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n=6) und normale Leberfunktion (n=322) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1.5x bis 3.0x ULN) war mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar, dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, weil die Stichprobe klein ist (n=6). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 3x ULN) nicht untersucht.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von einer milden Leberfunktionsstörung gemäss Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäss der NCI ODWG: milde Leberfunktionsstörung (B1, n=58 und B2, n=19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n=6) und normale Leberfunktion (n=322) (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1.5x bis 3.0x ULN) war mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar, dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, weil die Stichprobe klein ist (n=6). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 3x ULN) nicht untersucht.
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 406 Patienten war die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 60–89 ml/min; n=149) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–59 ml/min; n=47) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n=209). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konnte nicht beurteilt werden (CLcr 15-29 ml/min; n=1).
• +In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 406 Patienten war die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 60–89 ml/min; n=149) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–59 ml/min; n=47) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n=209). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konnte nicht beurteilt werden (CLcr 15-29 ml/min; n=1).
• -Die Haupttoxizitäten betrafen Leber, Knochenmark und lymphoide Organe, hämatologische Parameter (verminderte Erythrozytenmasse und verminderte Anzahl von Leukozyten [hauptsächlich Lymphozyten]), Niere, Auge sowie männliche und weibliche Geschlechtsorgane. Auswirkungen auf die Leber, Niere und männlichen Geschlechtsorgane bei Ratten und auf lymphoide Gewebe bei Affen (ca. das 18-Fache bei Ratten und das 36-Fache bei Affen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) waren nicht reversibel. In der 12-wöchigen Studie wurden unerwünschte Auswirkungen auf weibliche Geschlechtsorgane und das Auge bei Affen festgestellt (jeweils ca. das 193- bzw. 322-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168). Die Relevanz der irreversiblen Effekte aus tierexperimentellen Studien für den Menschen ist nicht bekannt. Bei Tieren wurden nach der Gabe von Mylotarg keine Auswirkungen auf das Nervensystem beobachtet. Veränderungen des Nervensystems wurden bei Ratten im Zusammenhang mit anderen Antikörper Calicheamicin-Konjugaten beobachtet.
• +Die Haupttoxizitäten betrafen Leber, Knochenmark und lymphoide Organe, hämatologische Parameter (verminderte Erythrozytenmasse und verminderte Anzahl von Leukozyten [hauptsächlich Lymphozyten]), Niere, Auge sowie männliche und weibliche Geschlechtsorgane. Auswirkungen auf die Leber, Niere und männlichen Geschlechtsorgane bei Ratten und auf lymphoide Gewebe bei Affen (ca. das 18-Fache bei Ratten und das 36-Fache bei Affen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) waren nicht reversibel. In der 12-wöchigen Studie wurden unerwünschte Auswirkungen auf weibliche Geschlechtsorgane und das Auge bei Affen festgestellt (jeweils ca. das 193- bzw. 322-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168). Die Relevanz der irreversiblen Effekte aus tierexperimentellen Studien für den Menschen ist nicht bekannt. Bei Tieren wurden nach der Gabe von Mylotarg keine Auswirkungen auf das Nervensystem beobachtet. Veränderungen des Nervensystems wurden bei Ratten im Zusammenhang mit anderen Antikörper Calicheamicin-Konjugaten beobachtet.
• -Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Gemtuzumab Ozogamicin durchgeführt. In Toxizitätsstudien traten bei Ratten präneoplastische Läsionen (minimale bis leichte Hyperplasie der Ovalzellen) in der Leber bei ca. dem 54-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 (basierend auf der AUC168) auf. Bei Affen wurden nach Expositionen von bis zum ca. 115-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 (basierend auf der AUC168) keine präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen beobachtet. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse für den Menschen ist unsicher.
• +Es wurden keine formalen Karzinogenitätsstudien zu Gemtuzumab Ozogamicin durchgeführt. In Toxizitätsstudien traten bei Ratten präneoplastische Läsionen (minimale bis leichte Hyperplasie der Ovalzellen) in der Leber bei ca. dem 54-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 (basierend auf der AUC168) auf. Bei Affen wurden nach Expositionen von bis zum ca. 115-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2 (basierend auf der AUC168) keine präneoplastischen oder neoplastischen Läsionen beobachtet. Die Relevanz dieser tierexperimentellen Ergebnisse für den Menschen ist unsicher.
• -In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurden bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier (ca. das 9.7-Fache der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) eine geringfügig verminderte Anzahl von Gelbkörpern und eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. In der 12-wöchigen Studie wurden Auswirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Affen beobachtet (Atrophie der Eierstöcke, Eileiter, des Uterus und der Zervix, ca. das 193-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2).
• -In einer Studie zur männlichen Fertilität waren die Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit unter anderem eine geringere Anzahl an Spermatogonien und Spermatozyten, eine geringere Anzahl an Spermatiden im Hoden und Spermien im Nebenhoden, eine Vakuolisierung des Kerns in Spermatiden und/ oder das Auftreten von Riesenzellen. Ferner wurden Auswirkungen auf die Hoden, auf die Nebenhoden und auf die Brustdrüse sowie auf die Fertilität festgestellt. Wenn männliche Ratten nach einer 9-wöchigen Phase ohne Dosisgabe erneut gepaart wurden, waren die Auswirkungen auf die Spermien und die Fertilität stärker ausgeprägt, aber es hatte eine teilweise Erholung der erniedrigten Spermatogonien und Spermatozyten in den Hoden stattgefunden. Die Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane bei der männlichen Ratte waren teilweise reversibel bzw. nicht reversibel (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane (Hoden, Nebenhoden, Bläschendrüse) bei Affen wurden bei etwa dem 66-Fachen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2 festgestellt.
• -In einer Studie zur embryofetalen Toxizität wurden ein geringeres fetales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz deformierter Rippen sowie eine niedrigere Inzidenz von Skelettossifikation beim Fetus beobachtet. Erhöhte Embryoletalität und fetale morphologische Anomalien waren unter anderem digitale Fehlbildungen, Fehlen des Aortenbogens, Anomalien in den langen Knochen der vorderen Gliedmassen, deformierte Scapula, Fehlen eines Wirbelzentrums und Zusammenwachsen der Sternebrae. Bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier wurde ebenfalls eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. Die niedrigste Dosis mit embryofetalen Wirkungen entsprach dem 9.7-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168 (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten wurden bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier (ca. das 9.7-Fache der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168) eine geringfügig verminderte Anzahl von Gelbkörpern und eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. In der 12-wöchigen Studie wurden Auswirkungen auf den Reproduktionstrakt weiblicher Affen beobachtet (Atrophie der Eierstöcke, Eileiter, des Uterus und der Zervix, ca. das 193-Fache im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2).
• +In einer Studie zur männlichen Fertilität waren die Auswirkungen auf die männliche Fortpflanzungsfähigkeit unter anderem eine geringere Anzahl an Spermatogonien und Spermatozyten, eine geringere Anzahl an Spermatiden im Hoden und Spermien im Nebenhoden, eine Vakuolisierung des Kerns in Spermatiden und/ oder das Auftreten von Riesenzellen. Ferner wurden Auswirkungen auf die Hoden, auf die Nebenhoden und auf die Brustdrüse sowie auf die Fertilität festgestellt. Wenn männliche Ratten nach einer 9-wöchigen Phase ohne Dosisgabe erneut gepaart wurden, waren die Auswirkungen auf die Spermien und die Fertilität stärker ausgeprägt, aber es hatte eine teilweise Erholung der erniedrigten Spermatogonien und Spermatozyten in den Hoden stattgefunden. Die Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane bei der männlichen Ratte waren teilweise reversibel bzw. nicht reversibel (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ). Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane (Hoden, Nebenhoden, Bläschendrüse) bei Affen wurden bei etwa dem 66-Fachen im Vergleich zur klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis von 3 mg/m2 festgestellt.
• +In einer Studie zur embryofetalen Toxizität wurden ein geringeres fetales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz deformierter Rippen sowie eine niedrigere Inzidenz von Skelettossifikation beim Fetus beobachtet. Erhöhte Embryoletalität und fetale morphologische Anomalien waren unter anderem digitale Fehlbildungen, Fehlen des Aortenbogens, Anomalien in den langen Knochen der vorderen Gliedmassen, deformierte Scapula, Fehlen eines Wirbelzentrums und Zusammenwachsen der Sternebrae. Bei Vorliegen einer Toxizität beim Muttertier wurde ebenfalls eine erhöhte Embryoletalität beobachtet. Die niedrigste Dosis mit embryofetalen Wirkungen entsprach dem 9.7-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach der dritten Dosis beim Menschen von 3 mg/m2, basierend auf der AUC168 (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -·Nach Rekonstitution kann die Originaldurchstechflasche bis zu 16 h im Kühlschrank (2-8 °C) oder bis zu 3 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.
• -·Die verdünnte Lösung kann bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) und bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 h nicht überschreiten.
• +-Nach Rekonstitution kann die Originaldurchstechflasche bis zu 16 h im Kühlschrank (2-8 °C) oder bis zu 3 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden.
• +-Die verdünnte Lösung kann bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) und bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 h nicht überschreiten.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -·Berechnen Sie die erforderliche Mylotarg-Dosis (in mg).
• -·Warten Sie vor der Rekonstitution etwa 5 min, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur (unter 30 °C) erreicht. Rekonstituieren Sie jede 5 mg Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke, um eine Einweg Lösung mit 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin zu erhalten.
• -·Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schütteln.
• -·Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung kann kleine weisse bis fast weisse, undurchsichtige bis durchscheinende, amorphe bis faserförmige Partikel enthalten.
• -·Mylotarg enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel.
• -·Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie in der Original-Durchstechflasche bis zu 16 h im Kühlschrank (bei 2-8 °C) oder bis zu 3 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +-Berechnen Sie die erforderliche Mylotarg-Dosis (in mg).
• +-Warten Sie vor der Rekonstitution etwa 5 min, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur (unter 30 °C) erreicht. Rekonstituieren Sie jede 5 mg Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke, um eine Einweg Lösung mit 1 mg/ml Gemtuzumab Ozogamicin zu erhalten.
• +-Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um die Auflösung zu fördern. Nicht schütteln.
• +-Kontrollieren Sie die rekonstituierte Lösung auf Schwebstoffe und Verfärbungen. Die rekonstituierte Lösung kann kleine weisse bis fast weisse, undurchsichtige bis durchscheinende, amorphe bis faserförmige Partikel enthalten.
• +-Mylotarg enthält keine bakteriostatischen Konservierungsmittel.
• +-Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie in der Original-Durchstechflasche bis zu 16 h im Kühlschrank (bei 2-8 °C) oder bis zu 3 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -·Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung, um die geeignete Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Ziehen Sie diese Menge mit einer Spritze aus der Durchstechflasche. Mylotarg Durchstechflaschen enthalten 5 mg des Arzneimittels ohne Überfüllung. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Vor Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte Lösung.
• -·Die Dosis muss gemäss der folgenden Anleitung gemischt werden, bis eine Konzentration zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml erreicht ist:
• -·Eine Dosis unter 3.9 mg muss zur Verabreichung über eine Spritze zubereitet werden. Füllen Sie die rekonstituierte Mylotarg-Lösung in eine Spritze mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.
• -·Eine Dosis ab 3.9 mg ist in einer Spritze oder in einem Infusionsbehälter mit einer geeigneten Menge 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung zu verdünnen. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.
• -·Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nicht schütteln.
• -·Nach der Verdünnung mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung sollte die Mylotarg-Lösung sofort infundiert werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, kann es bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) und bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 h nicht überschreiten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -·Es wird empfohlen, einen Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) mit DEHP, Ethylenvinylacetat (EVA) oder aus Polyolefin (Polypropylen und/ oder Polyethylen) zu verwenden.
• +-Berechnen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung, um die geeignete Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Ziehen Sie diese Menge mit einer Spritze aus der Durchstechflasche. Mylotarg Durchstechflaschen enthalten 5 mg des Arzneimittels ohne Überfüllung. Nach Rekonstitution nach Anweisung auf eine Konzentration von 1 mg/ml enthält die Durchstechflasche 4.5 mg (4.5 ml) Lösung zur Entnahme. Vor Licht schützen. Verwerfen Sie die ungebrauchte, in der Durchstechflasche verbleibende rekonstituierte Lösung.
• +-Die Dosis muss gemäss der folgenden Anleitung gemischt werden, bis eine Konzentration zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml erreicht ist:
• +-Eine Dosis unter 3.9 mg muss zur Verabreichung über eine Spritze zubereitet werden. Füllen Sie die rekonstituierte Mylotarg-Lösung in eine Spritze mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.
• +-Eine Dosis ab 3.9 mg ist in einer Spritze oder in einem Infusionsbehälter mit einer geeigneten Menge 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung zu verdünnen. Die endgültige Konzentration muss zwischen 0.075 mg/ml und 0.234 mg/ml liegen. Vor Licht schützen.
• +-Den Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Nicht schütteln.
• +-Nach der Verdünnung mit 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid Injektionslösung sollte die Mylotarg-Lösung sofort infundiert werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, kann es bis zu 18 h im Kühlschrank (2-8 °C) und bis zu 6 h bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die zulässige Aufbewahrungszeit bei Raumtemperatur (unter 30 °C) beinhaltet die Zeit, die für die Zubereitung der verdünnten Lösung, die Angleichung an die Raumtemperatur, falls erforderlich, und die Verabreichung an den Patienten benötigt wird. Die maximale Zeit von der Zubereitung der verdünnten Lösung bis zur Verabreichung sollte 24 h nicht überschreiten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• +-Es wird empfohlen, einen Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) mit DEHP, Ethylenvinylacetat (EVA) oder aus Polyolefin (Polypropylen und/ oder Polyethylen) zu verwenden.
• -·Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist notwendig. Für die Infusion von Mylotarg muss ein 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung verwendet werden.
• -·Zur Verabreichung der Dosis mit einer Spritze muss eine Infusionsleitung mit kleiner Bohrung (Mikrobohrung) mit einem 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus PES mit geringer Proteinbindung verwendet werden.
• -·Während der Infusion muss der Infusionsbeutel oder die Spritze mit einer lichtundurchlässigen Abdeckung vor Licht (einschliesslich UV-Licht) geschützt werden. Die Infusionsleitung muss nicht vor Licht geschützt werden.
• -·Infundieren Sie die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von 2 h. Die Infusion muss vor dem Ende der zulässigen Aufbewahrungszeit der verdünnten Lösung bei Raumtemperatur (unter 30 °C) von 6 h abgeschlossen sein.
• -·Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (mit DEHP oder DEHP-frei), Polyurethan oder aus Polyethylen.
• +-Eine Filtrierung der verdünnten Lösung ist notwendig. Für die Infusion von Mylotarg muss ein 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus Polyethersulfon (PES) mit geringer Proteinbindung verwendet werden.
• +-Zur Verabreichung der Dosis mit einer Spritze muss eine Infusionsleitung mit kleiner Bohrung (Mikrobohrung) mit einem 0.2-Mikrometer-In-Line-Filter aus PES mit geringer Proteinbindung verwendet werden.
• +-Während der Infusion muss der Infusionsbeutel oder die Spritze mit einer lichtundurchlässigen Abdeckung vor Licht (einschliesslich UV-Licht) geschützt werden. Die Infusionsleitung muss nicht vor Licht geschützt werden.
• +-Infundieren Sie die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von 2 h. Die Infusion muss vor dem Ende der zulässigen Aufbewahrungszeit der verdünnten Lösung bei Raumtemperatur (unter 30 °C) von 6 h abgeschlossen sein.
• +-Empfohlen werden Infusionsleitungen aus PVC (mit DEHP oder DEHP-frei), Polyurethan oder aus Polyethylen.
• -Mylotarg 5 mg: 1 Durchstechflasche [A].
• +Mylotarg 5 mg: 1 Durchstechflasche [A].
• -LLD V012
• +LLD V012