• -Jede Tablette Samsca7,5 mg enthält 51 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede Tablette Samsca 7,5 mg enthält 51 mg Lactose-Monohydrat.
• -Jede rechteckige7,5 mgTablette enthält 7,5 mg Tolvpatan.
• -Jede dreieckige 15mgTablette enthält 15mg Tolvaptan.
• -Jede runde 30mgTablette enthält 30mg Tolvaptan.
• +Jede rechteckige 7,5 mg Tablette enthält 7,5 mg Tolvpatan.
• +Jede dreieckige 15 mg Tablette enthält 15 mg Tolvaptan.
• +Jede runde 30 mg Tablette enthält 30 mg Tolvaptan.
• --Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff,gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)oder einem der Hilfsstoffegemäss Zusammensetzung.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu einer osmotischen Demyelinisierung und daraus resultierend zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Bei Patienten mit höherem Risiko für ein Demyelinisierungssyndrom, z.B. Hypoxie,Mangelernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung, kann die angemessene Natrium-Korrekturrategeringersein als bei Patienten ohne Risikofaktoren.Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).
• +Eine zu rasche Korrektur der Hyponatriämie (Anstieg ≥ 12 mmol/l/24 Stunden) kann zu einer osmotischen Demyelinisierung und daraus resultierend zu Dysarthrie, Mutismus, Dysphagie, Lethargie, affektiven Veränderungen, spastischer Quadriparese, Krampfanfällen, Koma oder Tod führen. Bei Patienten mit höherem Risiko für ein Demyelinisierungssyndrom, z.B. Hypoxie, Mangelernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung, kann die angemessene Natrium-Korrekturrate geringer sein als bei Patienten ohne Risikofaktoren. Deshalb müssen die Patienten nach Einleitung der Behandlung engmaschig auf Serumnatrium und Volumenstatus überwacht werden (siehe oben).
• -Nach der Markteinführung wurden unterTolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (darunter anaphylaktischer Schock und generalisierter Ausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.
• +Nach der Markteinführung wurden unter Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (darunter anaphylaktischer Schock und generalisierter Ausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.
• -Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961;2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483;1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• +Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Tolvaptan und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
• --ALT > 8 ×ULN
• --ALT > 5 ×ULN für mehr als 2 Wochen
• --ALT > 3 ×ULN und Gesamtbilirubin > 2× ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
• +-ALT > 8 × ULN
• +-ALT > 5 × ULN für mehr als 2 Wochen
• +-ALT > 3 × ULN und Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
• -Samscaist nicht zur Anwendung bei ADPKD indiziert.
• -Aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität sind zusätzliche risikominimierende Massnahmen bei ADPKD Patienten, diemit Tolvaptan behandelt werden, erforderlich.
• +Samsca ist nicht zur Anwendung bei ADPKD indiziert.
• +Aufgrund des Risikos einer Hepatotoxizität sind zusätzliche risikominimierende Massnahmen bei ADPKD Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, erforderlich.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer(z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starkeCYP3A-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind,erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan.
• -Beigleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarkenbis starken CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tolvaptan.Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Tolvaptan. Samsca darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein (Pgp) ist. Die Steady-State-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mgTolvaptan erhöht (1,3fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCτ]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutisch eng wirksame Pgp-Substrate (z. B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.
• +In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein (Pgp) ist. Die Steady-State-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCτ]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutisch eng wirksame Pgp-Substrate (z. B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könntenOATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1-Transporter zu hemmen.
• +In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könnten OATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1-Transporter zu hemmen.
• -Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mitTolvaptan für einen geeigneten Empfängnisschutz sorgen. Samscaist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• +Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Tolvaptan für einen geeigneten Empfängnisschutz sorgen. Samsca ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Für Studien an Tieren siehe Kapitel "Präklinische Daten" .
• +Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Für Studien an Tieren siehe Kapitel "Präklinische Daten" .
• -Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Tolvaptan beiSIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3’294 mit Tolvaptan behandeltenPatienten und entspricht der Pharmakologiedes Wirkstoffs. Die pharmakodynamischvorhersagbaren und am häufigstenberichteten Nebenwirkungen sind Durst,Mundtrockenheit und Pollakisurie. Sie tretenbei ca. 18%, 9% bzw. 6% der Patienten auf.
• +Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Tolvaptan bei SIADH beruht auf einer klinischen Studiendatenbank mit 3’294 mit Tolvaptan behandelten Patienten und entspricht der Pharmakologie des Wirkstoffs. Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Mundtrockenheit und Pollakisurie. Sie treten bei ca. 18%, 9% bzw. 6% der Patienten auf.
• -Stoffwechsel- und Polydipsie, Dehydratation,Hyperkal
• -Ernährungsstörungen iämie,Hyperglykämie,verminderter
• - Appetit,Hypoglykämie1,Hypernatriäm
• - ie1,Hyperurikämie1
• -Erkrankungen des Synkope1Kopfschmerzen1Schwindelgef Dysgeusie,
• -Nervensystems ühl1
• +Stoffwechsel- und Polydipsie, Dehydratation,
• +Ernährungsstörungen Hyperkaliämie, Hyperglykämie,
• + verminderter Appetit,
• + Hypoglykämie1, Hypernatriämie1,
• + Hyperurikämie1
• +Erkrankungen des Synkope1 Kopfschmerzen1 Dysgeusie,
• +Nervensystems Schwindelgefühl1
• -Erkrankungen des Übelkeit (10,4%) Obstipation,Mundtrockenheit,
• +Erkrankungen des Übelkeit (10,4%) Obstipation, Mundtrockenheit,
• -Erkrankungen der Ecchymosis,Pruritus Juckender Ausschlag1
• +Erkrankungen der Ecchymosis, Pruritus Juckender Ausschlag1
• -Erkrankungen der Pollakisurie,Polyurie Nierenfunktionsstöru
• +Erkrankungen der Pollakisurie, Polyurie Nierenfunktionsstöru
• -Allgemeine Erkrankun Durst (18%) Asthenie,PyrexieUnwohlsein1
• +Allgemeine Erkrankun Durst (18%) Asthenie, Pyrexie Unwohlsein1
• - Vorsichtsmassnahmen“)1,Aspartat-Am hmen“)1
• - inotransferase erhöht (siehe
• - „Warnhinweise und Vorsichtsmassnah
• - men“)1,Blut im Urin nachweisbar1
• + Vorsichtsmassnahmen“)1, hmen“)1
• + Aspartat-Aminotransferase erhöht
• + (siehe „Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen“)1, Blut im
• + Urin nachweisbar1
• -1unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, in denen andere Indikationen untersucht wurden
• +1 unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien, in denen andere Indikationen untersucht wurden
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung vonTolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolytkonzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (> 98%) möglicherweise nicht wirksam.
• +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolytkonzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (> 98%) möglicherweise nicht wirksam.
• -Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 7,5 mg bis 120 mg eine Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Nach oralen Einzeldosen von 7,5 mg bis 60 mg erhöhte sich das 24-Stunden-Urinvolumen dosisabhängig, mit Tagesvolumen im Bereich von 3 bis 9 Litern. Die Urin-Ausscheidungsraten kehrten bei allen Dosen nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Einzeldosen von 60 mg bis 480 mg wurden im Mittel während 0 bis 12 Stunden unabhängig von der Dosis ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.
• +Bei gesunden erwachsenen Probanden verursachte die orale Verabreichung von Tolvaptan in Dosen von 7,5 mg bis 120 mg eine Zunahme der Urinausscheidungsrate innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung. Nach oralen Einzeldosen von 7,5 mg bis 60 mg erhöhte sich das 24-Stunden-Urinvolumen dosisabhängig, mit Tagesvolumen im Bereich von 3 bis 9 Litern. Die Urin-Ausscheidungsraten kehrten bei allen Dosen nach 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Bei Einzeldosen von 60 mg bis 480 mg wurden im Mittel während 0 bis 12 Stunden unabhängig von der Dosis ca. 7 Liter ausgeschieden. Wesentlich höhere Dosen von Tolvaptan erzeugen anhaltendere Reaktionen ohne Beeinflussung der Ausscheidungsmenge, weil aktive Konzentrationen von Tolvaptan über längere Zeit vorliegen.
• -Nach 3tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49% vs. 11%). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60% vs. 27%). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung.Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels„SF-12 Health Survey“in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.
• -In einer randomisierten (1:1:1), doppelblinden Pilotstudie mit 30 Patienten mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurde die Pharmakodynamik von Tolvaptan nach Einzeldosen von 3,75 mg, 7,5 mg und 15 mg untersucht. Die Ergebnisse waren äußerst variabel, wobei es zu großen Überlappungen zwischen den Dosisgruppen kam. Die Änderungen wiesen keine signifikante Korrelation mit der Tolvaptan-Exposition auf. Die mittleren maximalen Änderungen des Serumnatriumspiegels waren nach der Dosis von 15 mg (7,9 mmol/l) am höchsten, mediane maximale Änderungen waren jedoch bei der Dosis von 7,5 mg (6,0 mmol/l) am höchsten. Die jeweiligen maximalen Anstiege des Serumnatriumspiegels korrelierten negativ mit dem Flüssigkeitsgleichgewicht. Mittlere Änderungen im Flüssigkeitsgleichgewicht zeigten eine dosisabhängige Senkung. Im Vergleich zum Ausgangswert waren die mittleren Änderungen des Sammelurinvolumens und der Urinausscheidungsraten unter der 15mg-Dosis 2× höher als unter den 7,5mg und 3,75-mg-Dosen, welche beide zu einem ähnlichen Ansprechen führten.
• +Nach 3tägiger Behandlung ergab die gepoolte Auswertung der beiden Studien, dass sich bei fünfmal so vielen Tolvaptan-Patienten die Serumnatriumkonzentrationen normalisiert hatten, verglichen mit Placebo-Patienten (49% vs. 11%). Diese Wirkung setzte sich bis Tag 30 fort, an dem mehr Tolvaptan-Patienten als Placebo-Patienten noch immer normale Konzentrationen aufwiesen (60% vs. 27%). Diese Reaktionen zeigten sich bei den Patienten unabhängig von der Grunderkrankung. Die Ergebnisse des selbst erhobenen Gesundheitszustandes mittels „SF-12 Health Survey“ in der Domäne mentale Gesundheit, zeigten statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen für Tolvaptan im Vergleich zu Placebo.
• +In einer randomisierten (1:1:1), doppelblinden Pilotstudie mit 30 Patienten mit Hyponatriämie als sekundäre Folge des SIADH wurde die Pharmakodynamik von Tolvaptan nach Einzeldosen von 3,75 mg, 7,5 mg und 15 mg untersucht. Die Ergebnisse waren äußerst variabel, wobei es zu großen Überlappungen zwischen den Dosisgruppen kam. Die Änderungen wiesen keine signifikante Korrelation mit der Tolvaptan-Exposition auf. Die mittleren maximalen Änderungen des Serumnatriumspiegels waren nach der Dosis von 15 mg (7,9 mmol/l) am höchsten, mediane maximale Änderungen waren jedoch bei der Dosis von 7,5 mg (6,0 mmol/l) am höchsten. Die jeweiligen maximalen Anstiege des Serumnatriumspiegels korrelierten negativ mit dem Flüssigkeitsgleichgewicht. Mittlere Änderungen im Flüssigkeitsgleichgewicht zeigten eine dosisabhängige Senkung. Im Vergleich zum Ausgangswert waren die mittleren Änderungen des Sammelurinvolumens und der Urinausscheidungsraten unter der 15 mg-Dosis 2 × höher als unter den 7,5mg und 3,75-mg-Dosen, welche beide zu einem ähnlichen Ansprechen führten.
• -Die maximalen Anstiege der Urinausscheidungsrate und das 24-Stunden-Urinvolumen sind von der Nierenfunktion abhängig, wobei es mit abnehmender Nierenfunktion zu geringeren Anstiegen kommt. Dessen ungeachtet führte eine Einzeldosis von 60 mg Tolvaptan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und einer gemessenen Kreatinin-Clearance < 30 ml/min zu einem Anstieg der Clearance von freiem Wasser und Serumnatrium. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung einer Hyponatriämie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min wurden nicht untersucht und sind daher unbekannt.
• +Die maximalen Anstiege der Urinausscheidungsrate und das 24-Stunden-Urinvolumen sind von der Nierenfunktion abhängig, wobei es mit abnehmender Nierenfunktion zu geringeren Anstiegen kommt. Dessen ungeachtet führte eine Einzeldosis von 60 mg Tolvaptan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und einer gemessenen Kreatinin-Clearance < 30 ml/min zu einem Anstieg der Clearance von freiem Wasser und Serumnatrium. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung einer Hyponatriämie bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 10 ml/min wurden nicht untersucht und sind daher unbekannt.
• -Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10mg/kg/Tag, 100mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag (das 3,8fache bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1’000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1’000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1’000 mg/kg/Tag (das 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
• -Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100mg/kg/Tag, 300mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2fache bzw. 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1’000 mg/kg/Tag (das 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
• -In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100mg/kg/Tag, 300mg/kg/Tag oder 1’000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300mg/kg/Tag bzw. 1’000 mg/kg/Tag (das 8,4fache bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
• +Bei trächtigen Ratten wurde nach oraler Gabe von Tolvaptan in Dosen von 10 mg/kg/Tag, 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag während der Organogenese bei 100 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag (das 3,8fache bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg auf AUC-Basis) eine Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 1’000 mg/kg/Tag ein vermindertes Gewicht und eine verzögerte Ossifikation der Feten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten hatte Tolvaptan bei Dosen bis zu 1’000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf körperliche Entwicklung, Reflexfunktion, Lernvermögen oder Reproduktionsleistung, jedoch waren die Körpergewichte der Jungtiere bei der hohen Dosis von 1’000 mg/kg/Tag (das 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) verringert.
• +Die orale Gabe von Tolvaptan in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag und 1’000 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese war bei allen Dosen mit einer Reduktion der Gewichtszunahme und der Nahrungsaufnahme der Muttertiere sowie bei mittleren und hohen Dosen (das 1,2fache bzw. 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) mit Aborten verbunden. Bei 1’000 mg/kg/Tag (das 2,2fache der Exposition bei einer Dosis von 60 mg) wurden erhöhte Häufigkeiten von embryofetaler Mortalität und Teratogenität (fetaler Mikrophthalmie, offenen Augenlidern, Gaumenspalten, Brachymelie und Fehlbildungen des Skeletts) beobachtet.
• +In einer Fertilitätsstudie, in der männliche und weibliche Ratten Tolvaptan oral in Dosen von 100 mg/kg/Tag, 300 mg/kg/Tag oder 1’000 mg/kg/Tag erhielten, wurden bei Weibchen, die 300 mg/kg/Tag bzw. 1’000 mg/kg/Tag (das 8,4fache bzw. 15fache der Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 60 mg) erhielten, veränderte Brunstzyklen aufgrund eines verlängerten Diöstrus beobachtet. Tolvaptan hatte keine Auswirkungen auf Kopulations- oder Fertilitätsindizes. Ausserdem traten keine Auswirkungen auf die Häufigkeit von Früh- oder Spätresorptionen, toten Feten, Prä- oder Postimplantationsverlusten, externen Auffälligkeiten oder das fetale Körpergewicht auf.
• -Samsca7,5 mg: 10 Tabletten(B)
• +Samsca 7,5 mg: 10 Tabletten(B)