• + 
• -Hypromellosum (E464), Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Alcohol polyvinylicum (E1203), Talcum (E553b), Macrogolum 4000 (E1521), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
• +Hypromellosum (E464), Cellulosum microcristallinum,Crospovidonum,Silica colloidalis anhydrica,Magnesii stearas,Alcohol polyvinylicum(E1203), Talcum (E553b), Macrogolum 4000 (E1521), Ferri oxidum flavum(E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 100 mg (teilbar) und 400 mg (teilbar).
• + 
• -·Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
• -·Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
• -·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder -beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• -·Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).
• +-Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
• +-Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
• +-Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder -beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• +-Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).
• + 
• + 
• +
• -Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d kann bei Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der Erkrankung bei nicht zufrieden stellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung, bei Ausbleiben eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten Behandlung.
• -Dosisanpassung bei Ph+ ALL
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/d in Kombination mit Standardchemotherapie.
• +Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d kann bei Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der Erkrankung bei nicht zufrieden stellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung, bei Ausbleiben eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten Behandlung.
• + 
• +Dosisanpassungbei Ph+ ALL
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/d in Kombination mit Standardchemotherapie.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit aggressiver SM ohne D816V KIT Mutation, mit unbekanntem Mutationsstatus oder mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf andere Therapien beträgt 400 mg/d.
• -Bei Patienten mit aggressiver SM assoziiert mit einer Eosinophilie, einer klonalen hämatologischen Erkrankung, die mit der FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase in Beziehung steht, beträgt die empfohlene Startdosierung 100 mg/d. Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie gezeigt haben.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit aggressiver SM ohne D816V KIT Mutation, mit unbekanntem Mutationsstatus oder mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf andere Therapien beträgt 400 mg/d.
• +Bei Patienten mit aggressiver SM assoziiert mit einer Eosinophilie, einer klonalen hämatologischen Erkrankung, die mit der FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase in Beziehung steht, beträgt die empfohlene Startdosierung 100 mg/d. Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie gezeigt haben.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit HES beträgt 100 mg/d.
• -Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 100 mg/d Imatinib Accord gezeigt haben.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit HES beträgt 100 mg/d.
• +Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 100 mg/d Imatinib Accord gezeigt haben.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit atypischer MDS/MPD einhergehend mit Eosinophilie und einem PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangement beträgt 400 mg/d.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit atypischer MDS/MPD einhergehend mit Eosinophilie und einem PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangement beträgt 400 mg/d.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/d. Bei Bedarf kann die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Accord bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/d. Bei Bedarf kann die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden.
• + 
• + 
• +
• -Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m2 auf 260 mg/m2 reduziert werden.
• +Bei Erwachsenen sollte die tägliche Dosis von 400 mg auf 300 mg, von 600 mg auf 400 mg bzw. von 800 mg auf 600 mg und bei Kindern und Jugendlichen von 340 mg/m2 auf 260 mg/m2 reduziert werden.
• + 
• +
• -Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Ph+ ALL (Startdosis 600 mg/d bzw. 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie (neutrophile Granulozyten <0.5 × 109/l und/oder Thrombozyten <10 × 109/l) sollte abgeklärt werden, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder Biopsie). Ist die Zytopenie nicht durch die Leukämie bedingt, wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw. 260 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie sollte die Behandlung mit Imatinib Accord so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen Granulozyten ≥1 × 109/l und die Thrombozyten ≥20 × 109/l betragen, dann kann die Behandlung mit 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.
• -Aggressive SM assoziiert mit Eosinophilie, (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0 × 109/l und/oder Thrombozyten <50 × 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5 × 109/l und der Thrombozyten ≥75 × 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 100 mg/d wieder aufgenommen werden.
• -Ph+ CML in der chronischen Phase, aggressive SM, atypische MDS/MPD mit Eosinophilie und PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangements, DFSP (Startdosis 400 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0 × 109/l und/oder Thrombozyten <50 × 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5 × 109/l und der Thrombozyten ≥75 × 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.
• -HES (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0 × 109/l und/oder Thrombozyten <50 × 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5 × 109/l und der Thrombozyten ≥75 × 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit der vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden (d.h. die Dosis vor Auftreten der schweren unerwünschten Wirkungen).
• +Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Ph+ ALL (Startdosis 600 mg/d bzw. 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie (neutrophile Granulozyten <0.5 × 109/l und/oder Thrombozyten <10 × 109/l) sollte abgeklärt werden, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder Biopsie). Ist die Zytopenie nicht durch die Leukämie bedingt, wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw. 260 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie sollte die Behandlung mit Imatinib Accord so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen Granulozyten ≥1 × 109/l und die Thrombozyten ≥20 × 109/l betragen, dann kann die Behandlung mit 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.
• +Aggressive SM assoziiert mit Eosinophilie, (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0 × 109/l und/oder Thrombozyten <50 × 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5 × 109/l und der Thrombozyten ≥75 × 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 100 mg/d wieder aufgenommen werden.
• +Ph+ CML in der chronischen Phase, aggressive SM, atypische MDS/MPD mit Eosinophilie und PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangements, DFSP (Startdosis 400 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0 × 109/l und/oder Thrombozyten <50 × 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5 × 109/l und der Thrombozyten ≥75 × 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.
• +HES (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0 × 109/l und/oder Thrombozyten <50 × 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5 × 109/l und der Thrombozyten ≥75 × 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit der vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden (d.h. die Dosis vor Auftreten der schweren unerwünschten Wirkungen).
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• -Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Accord oder weniger erhalten, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.
• +Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Accord oder weniger erhalten, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.
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• -Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Accord oder weniger verabreicht werden, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. (s. «Pharmakokinetik») Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Accord oder weniger verabreicht werden, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. (s. "Pharmakokinetik" ) Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert und beschränken sich auf CML und Ph+ ALL. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2(Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.
• -Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit CML unter 2 Jahren und in der Behandlung von Kindern mit Ph+ ALL unter 1 Jahr liegen nicht vor.
• +Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert und beschränken sich auf CML und Ph+ ALL. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2(Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.
• +Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit CML unter 2 Jahren und in der Behandlung von Kindern mit Ph+ ALL unter 1 Jahr liegen nicht vor.
• -Für Patienten (Kinder) die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.
• +Für Patienten (Kinder) die nicht in der Lage sind, die Filmtabletten zu schlucken, können diese in kohlendioxidfreiem Wasser oder Apfelsaft (eine Filmtablette 100 mg in ca. 50 ml, eine Filmtablette 400 mg in ca. 200 ml) dispergiert werden. Sobald die Filmtablette(n) vollständig zerfallen ist/sind (umrühren!), sollte die Suspension sofort eingenommen werden.
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• -Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0 × 109/l und/oder Thrombozyten <50 × 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5 × 109/l und der Thrombozyten ≥75 × 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.
• +Die Behandlung mit Imatinib Accord bei neutrophilen Granulozyten von <1.0 × 109/l und/oder Thrombozyten <50 × 109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5 × 109/l und der Thrombozyten ≥75 × 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.
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• -Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und Herzbeteiligung wurden einzelne Fälle von kardiogenem Schock oder Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass dieser Zustand durch die Verabreichung von systemischen Steroiden, Kreislauf-unterstützenden Massnahmen und durch temporäres Absetzen von Imatinib reversibel ist. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische Mastozytose können mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert sein. Bei Patienten mit HES und bei Patienten mit MDS/MPD oder SM mit hohen Eosinophilen-Werten sollte die Durchführung eines Echokardiogramms und die Bestimmung des Serum-Troponins in Betracht gezogen werden. Sollte einer der Werte abnorm sein, sollte die prophylaktische Verabreichung von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) für eine oder zwei Wochen in Kombination mit Imatinib zu Beginn der Therapie erwogen werden.
• +Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und Herzbeteiligung wurden einzelne Fälle von kardiogenem Schock oder Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass dieser Zustand durch die Verabreichung von systemischen Steroiden, Kreislauf-unterstützenden Massnahmen und durch temporäres Absetzen von Imatinib reversibel ist. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische Mastozytose können mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert sein. Bei Patienten mit HES und bei Patienten mit MDS/MPD oder SM mit hohen Eosinophilen-Werten sollte die Durchführung eines Echokardiogramms und die Bestimmung des Serum-Troponins in Betracht gezogen werden. Sollte einer der Werte abnorm sein, sollte die prophylaktische Verabreichung von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) für eine oder zwei Wochen in Kombination mit Imatinib zu Beginn der Therapie erwogen werden.
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• -Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
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• +Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Therapie und anschliessend in monatlichen Abständen oder nach klinischer Situation untersucht werden. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (leicht, mittelschwer oder schwer) sollten Blutbild und Leberenzyme sorgfältig überwacht werden (s.  "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit Glaukom (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib Accord auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib Accord erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib Accord auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib Accord erwogen werden (s.  "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib Accord im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
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• +Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib Accord im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib Accord-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib Accord-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Treten bei einem Patienten, der Imatinib einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib nicht wieder aufgenommen werden.
• +BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wurden mit der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in Zusammenhang gebracht, unter anderem in Einzelfallberichten zu Imatinib (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Treten bei einemPatienten, der Imatinib einnimmt, Labor- oder klinische Befunde auf, die mit TMA zusammenhängen, sollte die Behandlung abgebrochen und eine gründliche Untersuchung auf TMA, einschließlich der Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität und von Anti-ADAMTS13-Antikörpern, durchgeführt werden. Wenn Anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer geringen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Imatinib nicht wieder aufgenommen werden.
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• -Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib Accord hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).
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• +Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib Accord hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. "Präklinische Daten" ).
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• -Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Es gab Fallberichte von Wachstumsverzögerungen bei Kindern und vorpubertären Jugendlichen, die Imatinib bekamen. Die Langzeiteffekte von langfristiger Behandlung mit Imatinib auf das Wachstum bei Kindern sind unbekannt. Daher wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern unter Imatinib-Behandlung empfohlen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• +Imatinib kann die Clearance von Methotrexat verzögern, insbesondere wenn Methotrexat in hohen Dosen (> 500 mg/m²) angewendet wird. Vorsicht wird empfohlen, wenn Imatinib Accord gleichzeitig mit Methotrexat verabreicht wird.
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• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib Accord erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen) während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während 15 Tagen, nachdem Imatinib Accord abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib Accord erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen)während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während 15 Tagen, nachdem Imatinib Accord abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.
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• -Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib Accord bei schwangeren Frauen.
• +Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. "Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität" ). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib Accord bei schwangeren Frauen.
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• -Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, wird das Stillen während der Behandlung und während mindestens 15 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib nicht empfohlen.
• +Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis).Da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, wird das Stillen während der Behandlung und während mindestens 15 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib nicht empfohlen.
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• -Häufigkeiten: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
• +Häufigkeiten: "sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1000); "sehr selten" (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
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• -Unbekannt: Chronisches Nierenversagen.
• +Unbekannt:Chronisches Nierenversagen.
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• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) auf der zellulären Ebene in vitro und in vivo hemmt. Zusätzlich werden mehrere Rezeptor-TKs gehemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.
• +Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) auf der zellulären Ebenein vitroundin vivo hemmt. Zusätzlich werden mehrere Rezeptor-TKs gehemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.
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• -In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- oder akuter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.
• -In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.
• +In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- oder akuter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoffselektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.
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• +In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie intierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.
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• -Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer vorausgehenden Therapie mit Interferon alpha (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.
• -Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien und einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie behandelt. 38-40% der Patienten der klinischen Studien waren ≥60 Jahre und 10-12% der Patienten ≥70 Jahre alt.
• +Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer vorausgehenden Therapie mit Interferon alpha (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.
• +Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien und einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie behandelt. 38-40% der Patienten der klinischen Studien waren ≥60 Jahre und 10-12% der Patienten ≥70 Jahre alt.
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• -In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
• +In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
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• -Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.
• +Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.
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• -(260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7 bzw. 4.7 Monate.
• +(260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen ( "confirmed hematological response" , 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7 bzw. 4.7 Monate.
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• -Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m2/d bis 570 mg/m2/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.
• -Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit unbehandelter Ph+ CML in der chronischen Phase wurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase II-Studie aufgenommen und wurden mit Imatinib 340 mg/m2/d behandelt. Es fand sich ein CHR bei 78% der Patienten nach 8 Wochen Therapie und ein CCyR (komplettes zytogenetisches Ansprechen) von 65% (vergleichbar mit Resultaten bei Erwachsenen) nach 3 bis 10 Monaten Behandlung.
• +Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m2/d bis 570 mg/m2/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.
• +Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit unbehandelter Ph+ CML in der chronischen Phase wurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase II-Studie aufgenommen und wurden mit Imatinib 340 mg/m2/d behandelt. Es fand sich ein CHR bei 78% der Patienten nach 8 Wochen Therapie und ein CCyR (komplettes zytogenetisches Ansprechen) von 65% (vergleichbar mit Resultaten bei Erwachsenen) nach 3 bis 10 Monaten Behandlung.
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• -In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m2 Imatinib). Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Imatinib-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Imatinib als kontinuierliche, tägliche Therapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
• +In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m2 Imatinib). Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Imatinib-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Imatinib als kontinuierliche, tägliche Therapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
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• -Imatinib wurde in einer offenen, multizentrischen, Phase-II-Studie (Studie B2225) mit 185 Patienten untersucht, welche 12 Patienten mit DFSP einschloss. Der primäre Nachweis der Wirksamkeit basierte auf der objektiven Ansprechrate. Behandelt wurde mit Imatinib 800 mg/d. Das Alter der DFSP-Patienten war zwischen 23 und 75 Jahre; DFSP war metastasiert, lokal rezidivierend nach einer initialen Resektion und eine weitere operative Intervention zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie war nicht möglich. Über weitere 6 DFSP-Patienten im Alter von 18 Monaten bis 49 Jahren, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Einzelberichten berichtet. Die Gesamtpopulation, die wegen DFSP behandelt wurde, umfasste 18 Patienten, 8 davon mit metastasierter Erkrankung. Die Erwachsenen in der veröffentlichten Literatur wurden entweder mit Imatinib 400 mg/d (4 Patienten) oder 800 mg/d (1 Patient) behandelt. 12 der 18 Patienten erreichten entweder ein komplettes Ansprechen (7 Patienten) oder wurden operativ nach einem partiellen Ansprechen krankheitsfrei (5 Patienten, eingeschlossen 1 Kind) mit einer insgesamt kompletten Ansprechrate von 67%. Weitere 3 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen mit einer Gesamtansprechrate von 83%. Von den 8 Patienten mit metastasierter Erkrankung sprachen 5 (62%) Patienten an, wovon 3 (37%) vollständig ansprachen.
• +Imatinib wurde in einer offenen, multizentrischen, Phase-II-Studie (Studie B2225) mit 185 Patienten untersucht, welche 12 Patienten mit DFSP einschloss. Der primäre Nachweis der Wirksamkeit basierte auf der objektiven Ansprechrate. Behandelt wurde mit Imatinib 800 mg/d. Das Alter der DFSP-Patienten war zwischen 23 und 75 Jahre; DFSP war metastasiert, lokal rezidivierend nach einer initialen Resektion und eine weitere operative Intervention zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie war nicht möglich. Über weitere 6 DFSP-Patienten im Alter von 18 Monaten bis 49 Jahren, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Einzelberichten berichtet. Die Gesamtpopulation, die wegen DFSP behandelt wurde, umfasste 18 Patienten, 8 davon mit metastasierter Erkrankung. Die Erwachsenen in der veröffentlichten Literatur wurden entweder mit Imatinib 400 mg/d (4 Patienten) oder 800 mg/d (1 Patient) behandelt. 12 der 18 Patienten erreichten entweder ein komplettes Ansprechen (7 Patienten) oder wurden operativ nach einem partiellen Ansprechen krankheitsfrei (5 Patienten, eingeschlossen 1 Kind) mit einer insgesamt kompletten Ansprechrate von 67%. Weitere 3 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen mit einer Gesamtansprechrate von 83%. Von den 8 Patienten mit metastasierter Erkrankung sprachen 5 (62%) Patienten an, wovon 3 (37%) vollständig ansprachen.
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• -Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im «steady state» untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.
• +Die Pharmakokinetik von Imatinib wurde in einem Dosisbereich von 25 bis 1000 mg nach Einzeldosis und im "steady state" untersucht. Die Zunahme der mittleren AUC war im Bereich von 25-1000 mg Imatinib dosisproportional. Nach wiederholter Gabe betrug die Akkumulation im Gleichgewichtszustand (steady state) das 1.5- bis 2.5-fache.
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• -Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4.9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.
• +Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 95%, hauptsächlich an Albumin, geringfügig an alphasaures Glykoprotein und mit nur sehr geringer Bindung an Lipoprotein. Die Körperverteilung ist mit einem Distributionsvolumen von 4.9 l/kg Körpergewicht hoch. Der Anteil in den Erythrozyten ist gering. Die Verteilung in den Körpergeweben ist nur präklinisch dokumentiert. Hier findet sich eine hohe Aufnahme in die Nebennieren, Genitalien und nur eine geringe Aufnahme in das zentrale Nervensystem.
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• -Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
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• +Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. "Interaktionen" ). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. "Interaktionen" ).
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• -Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich. Die mittlere scheinbare Eliminationshalbwertszeit, die auf der Basis der Einzeldosis-PK-Studie geschätzt wurde, betrug 13,5 Stunden. Die Halbwertszeit aller 14C-markierten Komponenten im Plasma lag bei 41-72 Stunden.
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich.Die mittlere scheinbare Eliminationshalbwertszeit, die auf der Basis der Einzeldosis-PK-Studie geschätzt wurde, betrug 13,5 Stunden. Die Halbwertszeit aller14C-markierten Komponenten im Plasma lag bei 41-72 Stunden.
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• -Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m2 zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
• +Bei Kindern und Jugendlichen führten Dosierungen von 260 bzw. 340 mg/m2 zur gleichen Exposition wie Dosen von 400 mg bzw. 600 mg bei Erwachsenen. Der Vergleich zwischen der AUC(0-24) am Tag 8 und am Tag 1 bei einer Dosierung von 340 mg/m2/d resultierte in einer 1.7-fachen Akkumulation bei wiederholter einmal täglicher Dosierung.
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• -Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.
• -Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (20.8%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.
• +Männliche Ratten, die in einer Fertilitätsstudie 70 Tage lang mit 60 mg/kg, (entspricht etwa der maximalen klinischen Dosierung von 800 mg/d, auf Basis der Körperoberfläche) behandelt wurden, zeigten ein vermindertes Hoden- und Nebenhodengewicht und eine verringerte Spermienmotilität.
• +Eine leichte bis mässige Verminderung der Spermatogenese wurde auch bei Hunden unter oralen Dosen von >30 mg/kg beobachtet. In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten ergab sich kein Effekt auf die Verpaarung oder auf die Zahl trächtiger Tiere. Eine Dosierung von 60 mg/kg, nicht aber Dosen von ≤20 mg/kg, resultierten in einem signifikant erhöhten Postimplantationsverlust und einer verminderten Anzahl lebender Feten.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (20.8%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.
• -Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.
• -Bei Kaninchen wurden bei Dosen, die 1,5-mal höher waren als die maximale Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche, keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen, Anzahl lebender Feten, Geschlechterverhältnis oder fetales Gewicht beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine arzneimittelbedingten morphologischen Veränderungen.
• -Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.
• +Imatinib war teratogen bei Ratten, wenn es während der Organogenese in Dosen von ≥100 mg/kg gegeben wurde, was etwa dem Anderthalbfachen der maximalen klinischen Dosis von 800 mg/d entspricht. Die teratogenen Effekte beinhalteten Exenzephalie oder Enzephalozele sowie fehlende/reduzierte frontale und/oder fehlende parietale Knochen. Bei Dosen von ≤30 mg/kg wurden derartige Effekte nicht beobachtet.
• +Bei Kaninchen wurden bei Dosen, die 1,5-mal höher waren als die maximale Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche, keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen, Anzahl lebender Feten, Geschlechterverhältnis oder fetales Gewicht beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine arzneimittelbedingten morphologischen Veränderungen.
• +Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.
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• -In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die «no observed effect levels» (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosen Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
• -Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.
• +In der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte Imatinib zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Lebensdauer der Weibchen (≥30 mg/kg/d) und Männchen (60 mg/kg/d). Histopathologische Untersuchungen der verstorbenen Ratten zeigten Kardiomyopathie (beide Geschlechter), chronisch progressive Nephropathie (Weibchen) und Papillome der Präputialdrüse als Hauptursache für deren Tod oder die Tötung der Tiere. Organe mit neoplastischen Veränderungen waren Nieren (Adenome/Karzinome), Harnblase und Harnröhre (Papillome), Präputial- und Klitorisdrüse, Dünndarm (Adenomkarzinome), Nebenschilddrüsen (Adenome), Nebennierendrüsen (benigne und maligne medulläre Tumore) und drüsenloser Vormagen (Papillome/Karzinome). Die "no observed effect levels" (NOEL) für die verschiedenen Zielorgane mit neoplastischen Läsionen waren 30 mg/kg/d bei den Nieren, der Harnblase, der Harnröhre, dem Dünndarm, den Nebenschilddrüsen, den Nebennierendrüsen, dem drüsenlosen Vormagen und 15 mg/kg/d bei der Präputial- und Klitorisdrüse.
• +Die Papillome/Karzinome der Präputial-/Klitorisdrüse wurden bei Dosen von ≥30 mg/kg/d gefunden, was in etwa der 0.5-fachen bzw. 0.3-fachen täglichen Dosis von 400 mg/d bzw. 800 mg/d bei Erwachsenen und der 0.4-fachen täglichen Dosis (berechnet auf Basis der AUC) bei 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen entspricht. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt, ein Risiko für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Analyse der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und aus Berichten spontaner unerwünschter Wirkungen zeigten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung keine Evidenz einer erhöhten Häufigkeit maligner Veränderungen bei Patienten, welche mit Imatinib behandelt wurden.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Das Arzneimittel in seiner Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahren.
• +Das Arzneimittel in seiner Originalpackung und nicht über 30 °C aufbewahren.
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• -April 2022.
• +November 2025
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