• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
• +Durchstechflaschen zu 1,0 mg bzw. 3,5 mg Bortezomib.
• -Bortezomib Sandoz kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».
• +Bortezomib Sandoz kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe "Sonstige Hinweise" .
• -Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 einmal wöchentlich.
• +Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2einmal wöchentlich.
• -·Die Thrombozytenzahl ≥100x 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x 109/l betragen.
• -·Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
• -·Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
• -Die Bortezomib Sandoz-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Bortezomib Sandoz-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Bortezomib Sandoz-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2) wiederaufgenommen werden.
• -Bei Bortezomib Sandoz-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• +-Die Thrombozytenzahl ≥100x 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x 109/l betragen.
• +-Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
• +-Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
• +Die Bortezomib Sandoz-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Bortezomib Sandoz-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Bortezomib Sandoz-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2) wiederaufgenommen werden.
• +Bei Bortezomib Sandoz-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen" beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• -Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Bortezomib Sandoz behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Bortezomib Sandoz behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Bortezomib Sandoz siehe «Dosierung/Anwendung». Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien, beobachtet.
• +Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Bortezomib Sandoz siehe "Dosierung/Anwendung" . Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien, beobachtet.
• -Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib bei diesen Patienten vor.
• +Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" unter "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib bei diesen Patienten vor.
• -Bortezomib ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• -Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Sandoz-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Sandoz-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25x 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bortezomib ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• +Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Sandoz-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Sandoz-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25x 109/l beträgt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Sandoz-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Sandoz-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75x 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe «Interaktionen»).
• +Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Sandoz-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Sandoz-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75x 109/l beträgt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe "Interaktionen" ).
• -Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Bortezomib Sandoz eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
• +Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe "Präklinische Daten" ). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Bortezomib Sandoz eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
• - % Postinduktion % Posttransplantation PFS (Median Monate) % OS (bei 3 Jahre)
• - CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• + % Postinduktion % Posttransplantatio PFS(Median Monate) % OS(bei 3 Jahre)
• + n
• + CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• -VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35,0* 78
• -VAD 3 6 61 12 20 66 28,1 72
• +VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35,0* 78
• +VAD 3 6 61 12 20 66 28,1 72
• -VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36,1b 81
• -VAD 1 6 61 10 23 74 29,7 77
• -
• +VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36,1b 81
• +VAD 1 6 61 10 23 74 29,7 77
• + 
• +
• -Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p=0,001.
• +Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt "Zeit bis zur Progression" fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt "Überleben" fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p=0,001.
• -Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.
• +Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.
• -Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12–21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1–5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
• +Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12–21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1–5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist sowohl in der Durchstechflasche als auch in Polypropylen-Spritzen physikalisch und chemisch vor Licht geschützt 8 Tage bei 25°C stabil sowie 15 Tage bei 2–8°C. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Benutzers und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Die rekonstituierte Lösung (siehe "Hinweise für die Handhabung" ) ist sowohl in der Durchstechflasche als auch in Polypropylen-Spritzen physikalisch und chemisch vor Licht geschützt 8 Tage bei 25°C stabil sowie 15 Tage bei 2–8°C. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Benutzers und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• - i.v. s.c.
• - Bortezomib Sandoz 1,0 mg Bortezomib Sandoz 3,5 mg Bortezomib Sandoz 3,5 mg
• -Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl 1,0 ml 3,5 ml 1,4 ml
• -Endkonzentration nach Rekonstituierung (mg/ml) 1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml
• + i.v. s.c.
• + Bortezomib Sandoz1,0 Bortezomib Sandoz3,5 Bortezomib Sandoz3,5
• + mg mg mg
• +Volumen der hinzugefügten 0,9% 1,0 ml 3,5 ml 1,4 ml
• +NaCl
• +Endkonzentration nach 1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml
• +Rekonstituierung (mg/ml)
• + 
• +