• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Ein ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 80 mg Defibrotid. Eine Durchstechflasche zu 2.5ml enthält 200 mg Defibrotid. Nach Verdünnung enthält die Infusionslösung eine Konzentration zwischen 4 mg/ml und 20 mg/ml Defibrotid.
• +Die Lösung ist klar hellgelb bis braun, frei von Partikeln und weist keine Trübung auf.
• -Defitelio wird angewendet für die Behandlung von schwerer hepatischer venookklusiver Erkrankung (VOD), die auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) bezeichnet wird, bei hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT), (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +Defitelio wird angewendet für die Behandlung von schwerer hepatischer venookklusiver Erkrankung (VOD), die auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) bezeichnet wird, bei hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT), (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die Behandlung soll für mindestens 21 Tage gegeben und solange fortgesetzt werden, bis die Zeichen und Symptome der schweren VOD abklingen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Behandlung soll für mindestens 21 Tage gegeben und solange fortgesetzt werden, bis die Zeichen und Symptome der schweren VOD abklingen (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Das Arzneimittel wurde jedoch in klinischen Studien bei Patienten, die eine Leberfunktionsstörung entwickelten, ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen, doch die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Das Arzneimittel wurde jedoch in klinischen Studien bei Patienten, die eine Leberfunktionsstörung entwickelten, ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine Sicherheitsbedenken identifiziert. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen, doch die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder unter intermittierender Hämodialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder unter intermittierender Hämodialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Klinische Prüfungen zu Defitelio umfassten keine ausreichende Anzahl von Teilnehmern im Alter von mindestens 65 Jahren, um ein unterschiedliches Ansprechen gegenüber jüngeren Teilnehmern bestimmen zu können. Andere klinische Erfahrungen, von denen berichtet wurde, ergaben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen den älteren und jüngeren Patienten.
• +Klinische Prüfungen zu Defitelio umfassten keine ausreichende Anzahl von Teilnehmern im Alter von mindestens 65 Jahren, um ein unterschiedliches Ansprechen gegenüber jüngeren Teilnehmern bestimmen zu können. Andere klinische Erfahrungen, von denen berichtet wurde, ergaben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen den älteren und jüngeren Patienten.
• -Defitelio muss vor der Anwendung stets verdünnt werden. Es kann mit 5%iger Glucose Infusionslösung oder 0.9%-iger Natriumchloridlösung zur Infusion auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden, die eine Infusion über 2 Stunden ermöglicht (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise» für den Konzentrationsbereich und die Stabilität der verdünnten Lösung). Das Gesamtinfusionsvolumen sollte sich nach dem Gewicht des einzelnen Patienten richten. Die Endkonzentration von Defitelio sollte im Bereich von 4 mg/ml bis 20 mg/ml liegen.
• +Defitelio muss vor der Anwendung stets verdünnt werden. Es kann mit 5%iger Glucose Infusionslösung oder 0.9%-iger Natriumchloridlösung zur Infusion auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden, die eine Infusion über 2 Stunden ermöglicht (siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" für den Konzentrationsbereich und die Stabilität der verdünnten Lösung). Das Gesamtinfusionsvolumen sollte sich nach dem Gewicht des einzelnen Patienten richten. Die Endkonzentration von Defitelio sollte im Bereich von 4 mg/ml bis 20 mg/ml liegen.
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise», Rubrik: Hinweise für die Handhabung.
• +Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" , Rubrik: Hinweise für die Handhabung.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• -·Gleichzeitige Anwendung einer thrombolytischen Therapie (z.B. t-PA) (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe gemäss "Zusammensetzung" .
• +-Gleichzeitige Anwendung einer thrombolytischen Therapie (z.B. t-PA) (siehe Abschnitt "Interaktionen" ).
• -Eine gleichzeitige systemische Antikoagulationstherapie (z.B. Heparin, Warfarin, direkte Thrombininhibitoren und direkte Faktor-Xa-Inhibitoren) (siehe Abschnitt «Interaktionen»), ausser zur routinemässigen Erhaltung oder Wiedereröffnung eines zentralvenösen Zugangs, erfordert eine sorgfältige Überwachung. Während der Anwendung einer derartigen Therapie ist das Absetzen von Defitelio in Erwägung zu ziehen.
• +Eine gleichzeitige systemische Antikoagulationstherapie (z.B. Heparin, Warfarin, direkte Thrombininhibitoren und direkte Faktor-Xa-Inhibitoren) (siehe Abschnitt "Interaktionen" ), ausser zur routinemässigen Erhaltung oder Wiedereröffnung eines zentralvenösen Zugangs, erfordert eine sorgfältige Überwachung. Während der Anwendung einer derartigen Therapie ist das Absetzen von Defitelio in Erwägung zu ziehen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei weniger als 2 % der mit Defitelio behandelten Patienten aufgetreten. Zu diesen Reaktionen zählen Ausschlag, Nesselsucht und Angioödeme. Ein Fall einer anaphylaktischen Reaktion wurde bei einem Patienten gemeldet, der zuvor Defitelio erhalten hatte. Überwachen Sie die Patienten daher auf Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere wenn sie in der Vergangenheit bereits mit dem Arzneimittel behandelt wurden. Brechen Sie im Falle einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion die Behandlung mit Defitelio ab, behandeln Sie diese nach Behandlungsstandard, und beobachten Sie den Patienten, bis die Symptome abgeklungen sind.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei weniger als 2 % der mit Defitelio behandelten Patienten aufgetreten. Zu diesen Reaktionen zählen Ausschlag, Nesselsucht und Angioödeme. Ein Fall einer anaphylaktischen Reaktion wurde bei einem Patienten gemeldet, der zuvor Defitelio erhalten hatte. Überwachen Sie die Patienten daher auf Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere wenn sie in der Vergangenheit bereits mit dem Arzneimittel behandelt wurden. Brechen Sie im Falle einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion die Behandlung mit Defitelio ab, behandeln Sie diese nach Behandlungsstandard, und beobachten Sie den Patienten, bis die Symptome abgeklungen sind.
• -Eine Bolusgabe von Defitelio kann Hautrötung oder ein «allgemeines Hitzegefühl» verursachen.
• +Eine Bolusgabe von Defitelio kann Hautrötung oder ein "allgemeines Hitzegefühl" verursachen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In einem Mausmodell der Thromboembolie potenzierte rekombinanter t-PA die antithrombotische Wirkung von intravenös verabreichtem Defibrotid. Daher kann die gleichzeitige Anwendung zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +In einem Mausmodell der Thromboembolie potenzierte rekombinanter t-PA die antithrombotische Wirkung von intravenös verabreichtem Defibrotid. Daher kann die gleichzeitige Anwendung zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ).
• -Defibrotid hat eine profibrinolytische Wirkung (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») und kann die Aktivität von antithrombotischen/fibrinolytischen Arzneimitteln potenziell verstärken.
• +Defibrotid hat eine profibrinolytische Wirkung (siehe Abschnitt "Eigenschaften/Wirkungen" ) und kann die Aktivität von antithrombotischen/fibrinolytischen Arzneimitteln potenziell verstärken.
• -Wenn diese Arzneimittel jedoch in Ausnahmefällen gleichzeitig angewendet werden, ist Vorsicht geboten, indem die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn diese Arzneimittel jedoch in Ausnahmefällen gleichzeitig angewendet werden, ist Vorsicht geboten, indem die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Embryofetale entwicklungstoxikologische Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Defibrotid-Dosen nahe der empfohlenen therapeutischen Dosis bei Menschen ergaben eine hohe Rate von hämorrhagischen Aborten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Embryofetale entwicklungstoxikologische Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Defibrotid-Dosen nahe der empfohlenen therapeutischen Dosis bei Menschen ergaben eine hohe Rate von hämorrhagischen Aborten (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung, die daher symptomatisch behandelt werden sollte. Defibrotid wird nicht durch Dialyse entfernt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung, die daher symptomatisch behandelt werden sollte. Defibrotid wird nicht durch Dialyse entfernt (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" ).
• -Defibrotid ist in hohem Masse an humane Plasmaproteine gebunden (durchschnittlich zu 93 %), wobei das Verteilungsvolumen 8,1 bis 9,1 l beträgt.
• +Defibrotid ist in hohem Masse an humane Plasmaproteine gebunden (durchschnittlich zu 93 %), wobei das Verteilungsvolumen 8,1 bis 9,1 l beträgt.
• -Nach Anwendung der therapeutischen Dosis (6.25 mg/kg) bei gesunden Probanden werden innerhalb von 24 Stunden im Durchschnitt 9,48 % der angewendeten Gesamtdosis unverändert als Defibrotid über den Urin ausgeschieden, der grösste Teil davon (etwa 98 %) während der ersten Erhebungszeitspanne von 0-4 Stunden. Metabolismus mit anschliessender Ausscheidung über den Urin ist wahrscheinlich der Haupteliminationsweg. Die geschätzte Gesamt-Clearance betrug 3,4 bis 6,1 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Defibrotid beträgt weniger als 2 Stunden. Ähnliche Plasmakonzentrationsprofile wurden bei VOD-Patienten nach initialer und Mehrfachdosis-Verabreichung von 6,25 mg/kg alle 6 Stunden für 5 Tage beobachtet. Aus diesem Grund wird keine Akkumulation nach einer Mehrfachdosis-Verabreichung erwartet.
• +Nach Anwendung der therapeutischen Dosis (6.25 mg/kg) bei gesunden Probanden werden innerhalb von 24 Stunden im Durchschnitt 9,48 % der angewendeten Gesamtdosis unverändert als Defibrotid über den Urin ausgeschieden, der grösste Teil davon (etwa 98 %) während der ersten Erhebungszeitspanne von 0-4 Stunden. Metabolismus mit anschliessender Ausscheidung über den Urin ist wahrscheinlich der Haupteliminationsweg. Die geschätzte Gesamt-Clearance betrug 3,4 bis 6,1 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Defibrotid beträgt weniger als 2 Stunden. Ähnliche Plasmakonzentrationsprofile wurden bei VOD-Patienten nach initialer und Mehrfachdosis-Verabreichung von 6,25 mg/kg alle 6 Stunden für 5 Tage beobachtet. Aus diesem Grund wird keine Akkumulation nach einer Mehrfachdosis-Verabreichung erwartet.
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Defitelio wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine wesentlichen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Defitelio wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine wesentlichen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Nahezu die gesamte Nierenausscheidung erfolgt innerhalb der ersten 4 Stunden. Eine Akkumulation von Defibrotid bei mehr als 4 Dosen wurde nicht festgestellt. Unterschiede in der Exposition werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Substudie wurde gezeigt, dass Defibrotid durch eine Hämodialyse nicht entfernt wurde (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Nahezu die gesamte Nierenausscheidung erfolgt innerhalb der ersten 4 Stunden. Eine Akkumulation von Defibrotid bei mehr als 4 Dosen wurde nicht festgestellt. Unterschiede in der Exposition werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• +In einer Substudie wurde gezeigt, dass Defibrotid durch eine Hämodialyse nicht entfernt wurde (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Fertilitätsstudien mit intravenös verabreichtem Defibrotid wurden ebenfalls nicht durchgeführt. In allgemeinen Toxizitätsstudien mit Wiederholungsdosen wurde bei intravenöser Verabreichung von Defibrotid bei Ratten und Hunden für bis zu 13 Wochen keine Wirkung auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
• +Fertilitätsstudien mit intravenös verabreichtem Defibrotid wurden ebenfalls nicht durchgeführt. In allgemeinen Toxizitätsstudien mit Wiederholungsdosen wurde bei intravenöser Verabreichung von Defibrotid bei Ratten und Hunden für bis zu 13 Wochen keine Wirkung auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Rubrik «Haltbarkeit nach Anbruch».
• +Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Rubrik "Haltbarkeit nach Anbruch" .
• -1.Die Gesamtdosis und somit das Gesamtinfusionsvolumen und Anzahl der Durchstechflaschen, die zu verdünnen sind, richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Die Endkonzentration von Defitelio sollte im Konzentrationsbereich von 4 mg/ml – 20 mg/ml liegen.
• +1.Die Gesamtdosis und somit das Gesamtinfusionsvolumen und Anzahl der Durchstechflaschen, die zu verdünnen sind, richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Die Endkonzentration von Defitelio sollte im Konzentrationsbereich von 4 mg/ml – 20 mg/ml liegen.
• -4.Aus dem Infusionsbeutel mit 0.9%-iger Natriumchlorid Infusionslösung bzw. Glukose 5 % Infusionslösung eine Menge entnehmen, die dem Gesamtvolumen von Defitelio, das hinzugefügt werden soll, entspricht und verwerfen.
• +4.Aus dem Infusionsbeutel mit 0.9%-iger Natriumchlorid Infusionslösung bzw. Glukose 5 % Infusionslösung eine Menge entnehmen, die dem Gesamtvolumen von Defitelio, das hinzugefügt werden soll, entspricht und verwerfen.