• -Hypromellose, Lactose-Monohydrat 1,359 mg, Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Natriumcitrat-Dihydrat entspricht 0,0345 mg Natrium.
• +Hypromellose, Lactose-Monohydrat 1,359 mg, Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Natriumcitrat-Dihydrat entspricht 0,0345 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weisse, runde Filmtabletten mit Prägung "m" auf einer Seite, mit einem Durchmesser von etwa 6 mm.
• +Jede Tablette enthält 2 mg Dienogest.
• -Eine Tablette sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
• -Die Einnahme der Tabletten kann an einem beliebigen Tag des Menstruationszyklus beginnen. Die Tabletten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalen Blutungen. Nach Beendigung einer Packung wird ohne Einnahmepause sofort mit der Einnahme der Tabletten aus der nächsten Packung begonnen.
• +Eine Tablette sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit etwas Flüssigkeit eingenommenwerden. Die Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
• +Die Einnahme der Tabletten kann an einem beliebigen Tag des Menstruationszyklus beginnen.Die Tabletten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalenBlutungen. Nach Beendigung einer Packung wird ohne Einnahmepause sofort mit der Einnahmeder Tabletten aus der nächsten Packung begonnen.
• -Die Wirksamkeit von Metrissa kann bei vergessener Einnahme reduziert sein. Werden eine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme einer Tablette so schnell wie möglich nachholen. Die weitere Einnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit.
• +Die Wirksamkeit von Metrissa kann bei vergessener Einnahme reduziert sein. Werdeneine oder mehrere Tabletten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme einer Tablette soschnell wie möglich nachholen. Die weitere Einnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit.
• -Metrissa ist bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz wurde Dienogest nicht untersucht.
• +Metrissa ist bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. BeiPatientinnen mit leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz wurde Dienogest nichtuntersucht.
• -Metrissa wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es sollte daher bei solchen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.
• +Metrissawurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es solltedaher bei solchen Patientinnen mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Jugendlichen nach der Menarche ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des Risikos einer Reduktion der Knochenmineraldichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen») sollte eine Behandlung mit Metrissa jedoch in dieser Altersgruppe, insbesondere aber bei Mädchen <16 Jahren, nur durch einen Facharzt und nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden.
• +Bei Jugendlichen nach der Menarche ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des Risikos einer Reduktion der Knochenmineraldichte (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Eigenschaften/Wirkungen" ) sollte eine Behandlung mit Metrissa jedoch in dieser Altersgruppe, insbesondere aber bei Mädchen <16 Jahren, nur durch einen Facharzt und nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden.
• -·Bestehende oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren
• -·Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
• -·Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)
• -·Bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen
• -·Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. ischämische Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)
• -·Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen
• -·Nicht abgeklärte vaginale Blutungen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Bestehende oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren
• +-Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben
• +-Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)
• +-Bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen
• +-Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. ischämische Herzerkrankungen, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)
• +-Diabetes mellitus mit Gefässveränderungen
• +-Nicht abgeklärte vaginale Blutungen
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Vor Beginn einer Dienogest-Behandlung sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Jegliche hormonale Kontrazeption muss vor Einleitung der Therapie abgesetzt werden. Falls eine Kontrazeption gewünscht wird, sollten nicht-hormonale Methoden gewählt werden (Barrieremethoden, wie z. B. Kondome, nicht hingegen Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode).
• +Vor Beginn einer Dienogest-Behandlung sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Jegliche hormonale Kontrazeption muss vor Einleitung der Therapie abgesetzt werden. Falls eine Kontrazeption gewünscht wird, sollten nicht-hormonale Methoden gewählt werden (Barrieremethoden, wie z. B. Kondome, nicht hingegen Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode).
• -In einer Studie an Jugendlichen (12-18 Jahre) fand sich über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine statistisch signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 1,2% gegenüber Baseline (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daten über eine längere Behandlungsdauer liegen nicht vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Reduktion der BMD mit zunehmender Therapiedauer zunimmt. Hingegen ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Metrissa vor Erreichen der endgültigen Skelettreife auch zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht. Der BMD-Verlust scheint nach Absetzen der Therapie in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.
• -Die Anwendung von Metrissa bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Einleitung der Behandlung sollte in dieser Altersgruppe ausschliesslich durch einen Facharzt nach entsprechender Sicherung der Diagnose erfolgen. Dabei sollten eventuelle Risikofaktoren beachtet werden wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, niedriger BMI, Erkrankungen des Knochenstoffwechsels, frühere Low-Trauma-Frakturen, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche ebenfalls zu einer Reduktion der BMD führen können (wie z. B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide). Bei Patientinnen mit Vorliegen solcher Risikofaktoren wird von einer Anwendung von Metrissa vor Erreichen der endgültigen Skelettreife abgeraten. Für Jugendliche <14 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für eine klinisch relevante Reduktion der BMD erlauben würden.
• -Bei erwachsenen Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko sollte Metrissa nur nach sorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da Dienogest zu einer moderaten Senkung der endogenen Östrogenspiegel führt. Die vorhandenen Daten erlauben es nicht, die Möglichkeit einer BMD-Reduktion unter Langzeitbehandlung auszuschliessen.
• +In einer Studie an Jugendlichen (12-18 Jahre) fand sich über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine statistisch signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 1,2% gegenüber Baseline (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Daten über eine längere Behandlungsdauer liegen nicht vor. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Reduktion der BMD mit zunehmender Therapiedauer zunimmt. Hingegen ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Metrissa vor Erreichen der endgültigen Skelettreife auch zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht. Der BMD-Verlust scheint nach Absetzen der Therapie in einem Grossteil der Fälle reversibel zu sein.
• +Die Anwendung von Metrissa bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Einleitung der Behandlung sollte in dieser Altersgruppe ausschliesslich durch einen Facharzt nach entsprechender Sicherung der Diagnose erfolgen. Dabei sollten eventuelle Risikofaktoren beachtet werden wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, niedriger BMI, Erkrankungen des Knochenstoffwechsels, frühere Low-Trauma-Frakturen, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche ebenfalls zu einer Reduktion der BMD führen können (wie z. B. Antikonvulsiva oder Kortikosteroide). Bei Patientinnen mit Vorliegen solcher Risikofaktoren wird von einer Anwendung von Metrissa vor Erreichen der endgültigen Skelettreife abgeraten. Für Jugendliche <14 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für eine klinisch relevante Reduktion der BMD erlauben würden.
• +Bei erwachsenen Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko sollte Metrissa nur nachsorgfältiger, individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da Dienogest zu einermoderaten Senkung der endogenen Östrogenspiegel führt. Die vorhandenen Daten erlauben es nicht, die Möglichkeit einer BMD-Reduktion unterLangzeitbehandlung auszuschliessen.
• -Das Risiko, dass bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten ein Mammakarzinom diagnostiziert wird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhang mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC). Jedoch muss beachtet werden, dass die Daten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationen beruhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für CHC. Die Datenlage bei den CHC präsentiert sich folgendermassen:
• +Das Risiko, dass bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten ein Mammakarzinom diagnostiziertwird, bewegt sich wahrscheinlich in der gleichen Grössenordnung wie jenes in Zusammenhangmit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC). Jedoch muss beachtet werden, dass dieDaten im Falle von Gestagen-Monopräparaten auf wesentlich kleineren Anwenderpopulationenberuhen und deshalb weniger Beweiskraft haben als jene für CHC. Die Datenlage bei den CHCpräsentiert sich folgendermassen:
• -Bei Verdacht auf das Vorliegen eines arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Auftreten entsprechender Symptome ist die Einnahme sofort abzubrechen.
• +Bei Verdacht auf das Vorliegen eines arteriellen odervenösen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Auftreten entsprechender Symptome ist die Einnahme sofort abzubrechen.
• -Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt (s. a. «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Patientinnen, die mit Metrissa behandelt werden, sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Patientin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Arzneimittels Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt. Patientinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Behandlung mit Metrissa erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• +Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt (s. a. "Unerwünschte Wirkungen" ). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Patientinnen, die mit Metrissa behandelt werden, sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Patientin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Arzneimittels Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt. Patientinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Behandlung mit Metrissa erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Bei den meisten Frauen beeinflusst die Behandlung mit Metrissa das Blutungsmuster (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei den meisten Frauen beeinflusst die Behandlung mit Metrissa das Blutungsmuster (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Metrissa scheint im Allgemeinen bei normotensiven Frauen keinen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Wenn jedoch eine anhaltende, klinisch relevante Hypertonie während der Anwendung auftritt, sollte Metrissa abgesetzt und gegebenenfalls die Hypertonie behandelt werden. Allenfalls kann Metrissa wieder verabreicht werden, wenn unter der antihypertensiven Behandlung normotensive Werte erreicht werden.
• -Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Metrissa erforderlich.
• -Metrissa könnte einen geringen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben. Diabetikerinnen und Frauen, die einen Schwangerschaftsdiabetes hatten, sollten während der Anwendung von Metrissa sorgfältig überwacht werden.
• -Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der Einnahme von Metrissa nicht direkt der Sonne oder anderem ultraviolettem Licht aussetzen.
• +Metrissa scheint im Allgemeinen bei normotensiven Frauen keinen Einfluss auf den Blutdruck zuhaben. Wenn jedoch eine anhaltende, klinisch relevante Hypertonie während der Anwendungauftritt, sollte Metrissa abgesetzt und gegebenenfalls die Hypertonie behandelt werden. Allenfallskann Metrissa wieder verabreicht werden, wenn unter der antihypertensiven Behandlungnormotensive Werte erreicht werden.
• +Auch ein Rezidiv eines in einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einerfrüheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen cholestatischenIkterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von Metrissa erforderlich.
• +Metrissa könnte einen geringen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranzhaben. Diabetikerinnen und Frauen, die einen Schwangerschaftsdiabetes hatten, solltenwährend der Anwendung von Metrissa sorgfältig überwacht werden.
• +Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum inder Anamnese. Frauen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der Einnahme von Metrissa nicht direkt der Sonne oder anderem ultraviolettem Licht aussetzen.
• + 
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• -während der Anwendung von Metrissa auftreten. Der grösste Teil dieser Follikel bleibt symptomlos, einige können auch mit Unterbauchschmerzen einhergehen.
• -Bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten zur Kontrazeption ist die Rate ektopischer Schwangerschaften erhöht gegenüber Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva. Bei Frauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Metrissa nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse angewendet werden.
• +während der Anwendung von Metrissa auftreten. Der grösste Teil dieser Follikel bleibtsymptomlos, einige können auch mit Unterbauchschmerzen einhergehen.
• +Bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten zur Kontrazeption ist die Rate ektopischerSchwangerschaften erhöht gegenüber Anwenderinnen kombinierter oraler Kontrazeptiva. BeiFrauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Metrissa nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse angewendet werden.
• -Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Patientinnen mit der seltenen hereditärenGalactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• +Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitigverabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• -In-vitro-Hemmstudien ergaben, dass eine klinisch relevante Interaktion von Dienogest mit dem Zytochrom-P450-Enzym-Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich ist.
• +In-vitro-Hemmstudien ergaben, dass eine klinisch relevante Interaktion von Dienogest mit demZytochrom-P450-Enzym-Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich ist.
• -Dienogest wird hauptsächlich durch das Zytochrom-P450-System (CYP3A4) in Darmschleimhaut und Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus von Dienogest beeinflussen.
• +Dienogest wird hauptsächlich durch das Zytochrom-P450-System (CYP3A4) in Darmschleimhautund Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb denMetabolismus von Dienogest beeinflussen.
• -Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch Enzyminduktion kann die therapeutische Wirkung von Metrissa herabsetzen und zu unerwünschten Wirkungen, wie z. B. einem veränderten uterinen Blutungsmuster, führen.
• -Dies gilt z. B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und während mindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen erreicht.
• -Der Effekt von Rifampicin (CYP3A4-Induktor) wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die Gabe von Rifampicin über 5 Tage zusammen mit Estradiolvalerat/Dienogest Tabletten führte zu einem signifikanten Abfall der Steady-State-Konzentrationen von Dienogest und Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State (AUC (0- 24 h)) war um 83% bzw. 44% reduziert. Bei längerer Dauer der Rifampicin-Therapie ist mit einer stärkeren Enzyminduktion zu rechnen.
• -Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• -Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen reduzieren.
• +Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch Enzyminduktion kann die therapeutischeWirkung von Metrissa herabsetzen und zu unerwünschten Wirkungen, wie z. B. einemveränderten uterinen Blutungsmuster, führen.
• +Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin,Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welcheJohanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und währendmindestens 4 oder mehr Wochen nach Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximaleEnzyminduktion wird in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen erreicht.
• +Der Effekt von Rifampicin (CYP3A4-Induktor) wurde bei gesunden postmenopausalen Frauenuntersucht. Die Gabe von Rifampicin über 5 Tage zusammen mit Estradiolvalerat/DienogestTabletten führte zu einem signifikanten Abfall der Steady-State-Konzentrationen vonDienogestund Estradiol. Die systemische Exposition von Dienogest und Estradiol im Steady-State (AUC (0- 24 h)) war um 83% bzw. 44% reduziert. Bei längerer Dauer der Rifampicin-Therapie ist mit einerstärkeren Enzyminduktion zu rechnen.
• +Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und dernichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung derPlasmakonzentrationen von Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können inmanchen Fällen klinisch relevant sein.
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• +Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich derenKombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch beigleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisenund dadurch die Plasmaspiegel von Gestagenen reduzieren.
• -Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Wirkung von Metrissa erhöhen und damit vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Dies gilt insbesondere für starke und moderate CYP3A4-lnhibitoren wie Azol-Antimykotika (z. B. ltraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil oder Grapefruitsaft.
• -In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf die Wirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken Hemmer Ketokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24 h) auf das 2,86-Fache. Bei der gemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24 h) von Dienogest auf das 1,62-Fache erhöht.
• +Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann dieWirkung von Metrissa erhöhen und damit vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Dies giltinsbesondere für starke und moderate CYP3A4-lnhibitoren wie Azol-Antimykotika (z. B.ltraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil oder Grapefruitsaft.
• +In einer Studie, in der die Wirkung von CYP3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Erythromycin) auf dieWirkstoffkombination Estradiolvalerat/Dienogest untersucht wurde, waren die Steady-State-Plasmaspiegel von Dienogest erhöht. Die gleichzeitige Gabe mit dem starken HemmerKetokonazol führte zu einem Anstieg der Dienogest-AUC (0-24 h) auf das 2,86-Fache. Bei dergemeinsamen Gabe mit dem mässigen Hemmer Erythromycin wurde die AUC (0-24 h) vonDienogest auf das 1,62-Fache erhöht.
• -Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dienogest bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Metrissa sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• -Die Sicherheit von Gestagen-Monopräparaten, welche, wie Metrissa, 2 mg Dienogest enthalten, wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt n=332 Patientinnen untersucht. Die häufigsten mit der Anwendung von dienogesthaltigen Monopräparaten verbundenen unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Metrissa sind in der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben (siehe dort).
• +Die Sicherheit von Gestagen-Monopräparaten, welche, wie Metrissa, 2 mg Dienogest enthalten, wurde in klinischen Studien der Phase II und III an insgesamt n=332 Patientinnen untersucht. Die häufigsten mit der Anwendung von dienogesthaltigen Monopräparaten verbundenen unerwünschten Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen (9%), Brustbeschwerden (5,4%), depressive Verstimmung (5,1%) und Akne (5,1%).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten mit 2 mg Dienogest beobachtet wurden.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten mit 2 mg Dienogest beobachtet wurden.
• -Dienogest wirkt bei Endometriose durch Aufhebung des trophischen Effektes von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einer hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Umgebung, die eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes hervorruft, gefolgt von einer Atrophie der Endometriose-Herde.
• -Dienogest ist ein Nortestosteronderivat mit antiandrogener Wirkung. Dienogest bindet an die Progesteronrezeptoren des menschlichen Uterus mit einer Affinität von 10% der relativen Affinität von Progesteron. Trotz dieser geringen Affinität zum Progesteronrezeptor besitzt Dienogest eine starke gestagene Wirkung. Dienogest weist in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung auf.
• -Die endogenen Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit einem Gestagen-Monopräparat mit 2 mg Dienogest nur moderat supprimiert.
• +Dienogest wirkt bei Endometriose durch Aufhebung des trophischen Effektes von Estradiolsowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führtDienogest zu einer hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Umgebung, die eine initialeDezidualisierung endometrialen Gewebes hervorruft, gefolgt von einer Atrophie der Endometriose-Herde.
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• +Dienogest ist ein Nortestosteronderivat mit antiandrogener Wirkung. Dienogest bindet an dieProgesteronrezeptoren des menschlichen Uterus mit einer Affinität von 10% der relativen Affinitätvon Progesteron. Trotz dieser geringen Affinität zum Progesteronrezeptor besitzt Dienogest einestarke gestagene Wirkung. Dienogest weist in vivo keine signifikante androgene,mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung auf.
• +Die endogenen Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit einem Gestagen-Monopräparat mit 2 mg Dienogest nur moderatsupprimiert.
• -Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit einem Gestagen-Monopräparat mit 2 mg Dienogest wurde an 21 erwachsenen Patientinnen untersucht. In dieser Altersgruppe ergaben sich keine Hinweise auf eine klinisch relevante BMD-Reduktion.
• +Die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit einem Gestagen-Monopräparat mit 2 mg Dienogest wurde an 21 erwachsenen Patientinnen untersucht. In dieser Altersgruppe ergabensich keine Hinweise auf eine klinisch relevante BMD-Reduktion.
• -In einer Studie an n=198 (Gestagen-Monopräparat mit 2 mg Dienogest = 102, Placebo = 96) Patientinnen konnte für Dienogest bei einer Behandlungsdauer von 3 Monaten eine klinisch relevante Schmerzreduktion gegenüber Baseline gezeigt werden. Die Erfassung der durch Endometriose hervorgerufenen Unterbauchschmerzen (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) erfolgte dabei auf einer visuellen Analogskala. Dienogest zeigte in dieser Studie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Therapiedifferenz 12,3 mm, 95%-CI 6,4-18,1 mm). Der Anteil der Patientinnen mit einer Schmerzreduktion um mindestens 50% lag unter Dienogest bei 37,3%, unter Placebo bei 19,8% (p=0,005).
• -Daten einer offenen Verlängerung der placebo-kontrollierten Studie über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten (n=168) deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Dienogest über einen solchen Zeitraum aufrechterhalten werden kann.
• -Daten einer 6monatigen Studie an n=252 Patientinnen, in welcher die Wirksamkeit von Dienogest bei EAPP mit jener eines GnRH-Analogons verglichen wurde, unterstützten die Befunde der pivotalen Studie.
• -Drei weitere Studien an insgesamt 252 Patientinnen, welche täglich 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach 6monatiger Behandlungsdauer laparoskopisch eine Reduktion der endometrialen Läsionen.
• +In einer Studie an n=198 (Gestagen-Monopräparat mit 2 mg Dienogest = 102, Placebo = 96) Patientinnen konnte für Dienogest beieiner Behandlungsdauer von 3 Monaten eine klinisch relevante Schmerzreduktion gegenüberBaseline gezeigt werden. Die Erfassung der durch Endometriose hervorgerufenenUnterbauchschmerzen (endometriosis-associated pelvic pain, EAPP) erfolgte dabei auf einervisuellen Analogskala. Dienogest zeigte in dieser Studie eine signifikante Überlegenheitgegenüber Placebo (Therapiedifferenz 12,3 mm, 95%-CI 6,4-18,1 mm). Der Anteil derPatientinnen mit einer Schmerzreduktion um mindestens 50% lag unter Dienogest bei 37,3%,unter Placebo bei 19,8% (p=0,005).
• +Daten einer offenen Verlängerung der placebo-kontrollierten Studie über eine Behandlungsdauervon insgesamt bis zu 15 Monaten (n=168) deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit vonDienogest über einen solchen Zeitraum aufrechterhalten werden kann.
• +Daten einer 6monatigen Studie an n=252 Patientinnen, in welcher die Wirksamkeit vonDienogest bei EAPP mit jener eines GnRH-Analogons verglichen wurde, unterstützten dieBefunde der pivotalen Studie.
• +Drei weitere Studien an insgesamt 252 Patientinnen, welche täglich 2 mg Dienogest erhielten,zeigten nach 6monatiger Behandlungsdauer laparoskopisch eine Reduktion der endometrialenLäsionen.
• -Die Wirksamkeit von Gestagen-Monopräparaten mit 2 mg Dienogest zur Behandlung von durch eine Endometriose bedingten Unterleibsschmerzen wurde auch bei postmenarchalen Jugendlichen gezeigt.
• -Der Einfluss von einem Gestagen-Monopräparat mit 2 mg Dienogest auf die BMD wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 103 jugendlichen Endometriose-Patientinnen über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten untersucht. In diese Studie waren 52 Jugendliche im Alter von 16 bis <18 Jahren, 42 Mädchen im Alter von 14 bis <16 Jahren und 9 Mädchen <14 Jahre eingeschlossen. Der durchschnittliche BMI dieser Jugendlichen lag bei 22,5 kg/m2, rund 13% waren Raucherinnen mit einem durchschnittlichen Zigarettenkonsum von 6,3 Zigaretten pro Tag.
• -Es fand sich eine signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule (L2-L4) um 1,2% (95%-Konfidenzintervall -1,70; -0,78) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung. In der Altersgruppe 16 bis <18 Jahre betrug die Abnahme 1,5% (95%-KI -2,16; -0,84), in der Altersgruppe 14 bis <16 Jahre 1,3% (95%-KI -1,92; -0,60). Der Anteil der Patientinnen, welche einen Z-Score < - 0,5 aufwiesen, nahm von Baseline 32% zu auf 42% am Therapieende. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Gestagen-Monopräparate mit 2 mg Dienogest auf die physiologische Zunahme der BMD während dieser Entwicklungsphase einen antagonistischen Effekt haben können.
• -Für Jugendliche <14 Jahre sind die Befunde aufgrund der geringen Fallzahl und des Fehlens eines unbehandelten Kontrollarmes nicht interpretierbar.
• -Bei einem Teil der Patientinnen wurde die BMD 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erneut untersucht. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die BMD einen Wiederanstieg und näherte sich dem Ausgangswert vor Behandlung.
• -Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Metrissa vor Erreichen der endgültigen Skelettreife und über einen längeren Zeitraum zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oder das Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht.
• +Die Wirksamkeit von Gestagen-Monopräparaten mit 2 mg Dienogest zur Behandlung von durch eine Endometriose bedingtenUnterleibsschmerzen wurde auch bei postmenarchalen Jugendlichen gezeigt.
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• +Der Einfluss von einem Gestagen-Monopräparat mit 2 mg Dienogest auf die BMD wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 103 jugendlichen Endometriose-Patientinnen über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten untersucht.In diese Studie waren 52 Jugendliche im Alter von 16 bis <18 Jahren, 42 Mädchen im Alter von 14bis <16 Jahren und 9 Mädchen <14 Jahre eingeschlossen. Der durchschnittliche BMI dieserJugendlichen lag bei 22,5 kg/m2, rund 13% waren Raucherinnen mit einem durchschnittlichenZigarettenkonsum von 6,3 Zigaretten pro Tag.
• +Es fand sich eine signifikante Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule (L2-L4) um 1,2%(95%-Konfidenzintervall -1,70; -0,78) im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung. In derAltersgruppe 16 bis <18 Jahre betrug die Abnahme 1,5% (95%-KI -2,16; -0,84), in der Altersgruppe14 bis <16 Jahre 1,3% (95%-KI -1,92; -0,60). Der Anteil der Patientinnen, welche einen Z-Score < - 0,5 aufwiesen, nahm von Baseline 32% zu auf 42% am Therapieende. Diese Befunde deutendarauf hin, dass Gestagen-Monopräparate mit 2 mg Dienogest auf die physiologische Zunahme der BMD während dieserEntwicklungsphase einen antagonistischen Effekt haben können.
• +Für Jugendliche <14 Jahre sind die Befunde aufgrund der geringen Fallzahl und des Fehlenseines unbehandelten Kontrollarmes nicht interpretierbar.
• +Bei einem Teil der Patientinnen wurde die BMD 6 Monate nach Absetzen der Behandlung erneutuntersucht. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die BMD einen Wiederanstieg und näherte sich demAusgangswert vor Behandlung.
• +Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Metrissa vor Erreichen der endgültigen Skelettreifeund über einen längeren Zeitraum zu einer Reduktion der maximalen Knochenmasse führt oderdas Risiko für spätere osteoporotische Frakturen erhöht.
• -Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 47 ng/ml werden ca. 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme einer Tablette mit 2 mg Dienogest erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 91%. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.
• +Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 47 ng/ml werden ca. 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme einer Tablette mit 2 mg Dienogest erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 91%. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.
• -Dienogest wird nahezu vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in vitro- und in vivo-Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest. Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.
• +Dienogest wird nahezu vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismusmetabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend aufin vitro- und in vivo-Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest.Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegendunverändertes Dienogest zu finden ist.
• -Bei täglicher Gabe wird das Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht. Die Steady State-Konzentrationen betragen etwa das 1,24-Fache der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe eines Gestagen-Monopräparates mit 2 mg Dienogest kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden. Sie wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.
• +Bei täglicher Gabe wird das Steady State nach etwa 4 Tagen erreicht. Die Steady State-Konzentrationen betragen etwa das 1,24-Fache der Konzentrationen nach einer Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe eines Gestagen-Monopräparates mit 2 mg Dienogest kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden. Sie wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst.
• -Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz wurdenicht untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Dienogest bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz wurdenicht untersucht.
• -In einer populationskinetischen Analyse mit Einschluss der Daten von insgesamt 99 Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren war die mediane Dienogest-Exposition (AUC(0-24 h)) im Steady-State bei Jugendlichen (693 μg·h/L; 95%-KI 666-719 μg·h/L) mit jener bei Erwachsenen (616 μg·h/L; 95%-KI 562-670 μg·h/L) vergleichbar.
• +In einer populationskinetischen Analyse mit Einschluss der Daten von insgesamt 99Jugendlichen im Alter von 12-17 Jahren war die mediane Dienogest-Exposition (AUC(0-24 h)) imSteady-State bei Jugendlichen (693 μg·h/L; 95%-KI 666-719 μg·h/L) mit jener bei Erwachsenen(616 μg·h/L; 95%-KI 562-670 μg·h/L) vergleichbar.
• -Berichte zu CHC haben gezeigt, dass kontrazeptive Steroide die Ergebnisse bestimmter Labortests inklusive der biochemischen Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen (z. B. kortikosteroidebindendes Globulin) und Lipid/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratmetabolismus sowie der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen können. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.
• +Berichte zu CHC haben gezeigt, dass kontrazeptive Steroide die Ergebnisse bestimmter Labortests inklusive der biochemischen Parameter von Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-) Proteinen (z. B. kortikosteroidebindendes Globulin) und Lipid/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratmetabolismus sowie der Koagulation und der Fibrinolyse beeinflussen können. Diese Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs. Inwiefern diese Veränderungen auch bei Gestagen-Mono-Präparaten auftreten, ist nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
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