• -Wasserfreie Zitronensäure, Hypromellose, Mannitol (E421), Mikrokristalline Zellulose und Carmellose-Natrium, Natriumbenzoat (E211) 1.8 mg/ml zubereitete Suspension, Sucralose (E955), Xanthangummi (E415), Aromastoffe, Maltodextrin, Propylenglycol (E1520), Gummi arabicum E414. Gesamtnatrium: 0.5 mg/ml zubereitete Suspension.
• +Wasserfreie Zitronensäure, Hypromellose, Mannitol (E421), Mikrokristalline Zellulose und Carmellose-Natrium, Natriumbenzoat (E211) 1.8 mg/ml zubereitete Suspension, Sucralose (E955), Xanthangummi (E415), Aromastoffe, Maltodextrin, Propylenglycol (E1520), Gummi arabicum E414. Gesamtnatrium: 0.5 mg/ml zubereitete Suspension.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 1 ml zubereitete Suspension enthält 1 mg Rivaroxaban.
• -·Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• -·Thromboseprophylaxe nach Fontan-Eingriff zur Korrektur eines angeborenen Herzfehlers bei Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg.
• +-Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• +-Thromboseprophylaxe nach Fontan-Eingriff zur Korrektur eines angeborenen Herzfehlers bei Kindern und Jugendlichen von 2 bis 18 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 10 kg.
• -Sollte Xarelto junior nicht sofort verfügbar sein, können bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥30 kg als Überbrückung zerkleinerte Xarelto 15 mg oder 20 mg Filmtabletten verwendet werden (siehe Fachinformation zu Xarelto Filmtabletten).
• +Sollte Xarelto junior nicht sofort verfügbar sein, können bei Kindern mit einem Körpergewicht ≥30 kg als Überbrückung zerkleinerte Xarelto 15 mg oder 20 mg Filmtabletten verwendet werden (siehe Fachinformation zu Xarelto Filmtabletten).
• -Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche oder Gewicht < 2.6 kg oder gestillt/gefüttert für weniger als 10 Tage (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Geburt vor der 37. Schwangerschaftswoche oder Gewicht < 2.6 kg oder gestillt/gefüttert für weniger als 10 Tage (siehe auch Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tabelle 1: Xarelto junior Dosierungstabelle entsprechend dem Körpergewicht bei Kindern im Alter von 0 bis <18 Jahren zur Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE)
• -Darreichungsform Körpergewicht [kg] Dosierung (1 mg Rivaroxaban entspricht 1 ml Suspension) Tagesdosis Passende blaueDosierspritze
• - Min Max Einmal täglich Zweimal täglich Dreimal täglich
• -Suspension zum Einnehmen 2.6 < 3 0.8 mg 2.4 mg 1 ml
• - 3 < 4 0.9 mg 2.7 mg 1 ml
• - 4 < 5 1.4 mg 4.2 mg 5 ml
• - 5 < 7 1.6 mg 4.8 mg 5 ml
• - 7 < 8 1.8 mg 5.4 mg 5 ml
• - 8 < 9 2.4 mg 7.2 mg 5 ml
• - 9 < 10 2.8 mg 8.4 mg 5 ml
• - 10 < 12 3.0 mg 9.0 mg 5 ml
• - 12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml oder 10 ml
• - 30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml
• - ≥50 20 mg 20 mg 10 ml
• +Tabelle 1: Xarelto junior Dosierungstabelle entsprechend dem Körpergewicht bei Kindern im Alter von 0 bis <18 Jahren zur Behandlung von venösen Thromboembolien (VTE)
• +Darreichungsform Körpergewicht [kg] Dosierung(1 mg Tagesdosis Passende blaueDosier
• + Rivaroxaban entspric spritze
• + ht 1 ml Suspension)
• + Min Max Einmal täglich Zweimal täglich Dreimal täglich
• +Suspension zum 2.6 < 3 0.8 mg 2.4 mg 1 ml
• +Einnehmen
• + 3 < 4 0.9 mg 2.7 mg 1 ml
• + 4 < 5 1.4 mg 4.2 mg 5 ml
• + 5 < 7 1.6 mg 4.8 mg 5 ml
• + 7 < 8 1.8 mg 5.4 mg 5 ml
• + 8 < 9 2.4 mg 7.2 mg 5 ml
• + 9 < 10 2.8 mg 8.4 mg 5 ml
• + 10 < 12 3.0 mg 9.0 mg 5 ml
• + 12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml oder 10 ml
• + 30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml
• + ≥50 20 mg 20 mg 10 ml
• + 
• +
• -Herstellung siehe Rubrik «Hinweise zur Handhabung von Xarelto junior» und beiliegende Gebrauchsanweisung.
• +Herstellung siehe Rubrik "Hinweise zur Handhabung von Xarelto junior" und beiliegende Gebrauchsanweisung.
• -Tabelle 2: Xarelto junior Dosierungstabelle entsprechend dem Körpergewicht für die Thromboseprophylaxe bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff
• -Darreichungsform Körpergewicht [kg] Dosierung (1 mg Rivaroxaban entspricht 1 ml Suspension) Tagesdosis Passende blaue Dosierspritze
• - Min Max Einmal täglich Zweimal täglich
• -Suspension zum Einnehmen
• - 10 < 12 1.7 mg 3.4 mg 2.5 ml
• - 12 < 20 2.0 mg 4.0 mg 5 ml
• - 20 < 30 2.5 mg 5.0 mg 2.5 ml
• - 30 < 50 7.5 mg* 7.5 mg 10 ml
• - ≥50 10 mg* 10 mg 10 ml
• +Tabelle 2: Xarelto junior Dosierungstabelle entsprechend dem Körpergewicht für die Thromboseprophylaxe bei Kindern mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff
• +Darreichungsform Körpergewicht [kg] Dosierung(1 mg Tagesdosis Passende blaueDosier
• + Rivaroxaban entspric spritze
• + ht 1 ml Suspension)
• + Min Max Einmal täglich Zweimal täglich
• +Suspension zum
• +Einnehmen
• + 10 < 12 1.7 mg 3.4 mg 2.5 ml
• + 12 < 20 2.0 mg 4.0 mg 5 ml
• + 20 < 30 2.5 mg 5.0 mg 2.5 ml
• + 30 < 50 7.5 mg* 7.5 mg 10 ml
• + ≥50 10 mg* 10 mg 10 ml
• + 
• +
• -Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≥50 kg können sowohl die Suspension zum Einnehmen als auch Filmtabletten der Dosisstärke 10 mg (siehe Fachinformation Xarelto, Filmtabletten) verwendet werden. In allen anderen Fällen sollte ausschliesslich die Suspension zum Einnehmen verwendet werden, um die Dosierungsgenauigkeit zu gewährleisten.
• -Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg sollten die empfohlene Dosis zweimal täglich einnehmen, solche mit einem Körpergewicht von ≥30 kg einmal täglich.
• +Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≥50 kg können sowohl die Suspension zum Einnehmen als auch Filmtabletten der Dosisstärke 10 mg (siehe Fachinformation Xarelto, Filmtabletten) verwendet werden. In allen anderen Fällen sollte ausschliesslich die Suspension zum Einnehmen verwendet werden, um die Dosierungsgenauigkeit zu gewährleisten.
• +Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg sollten die empfohlene Dosis zweimal täglich einnehmen, solche mit einem Körpergewicht von ≥30 kg einmal täglich.
• -Für Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg sollte die Xarelto junior Packung mit 2,625 g Granulat verwendet werden.
• +Für Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 30 kg sollte die Xarelto junior Packung mit 2,625 g Granulat verwendet werden.
• -Xarelto junior wurde in einer Studie 12 Monate lang an Kindern mit angeborenen Herzfehlern, die einem Fontan-Eingriff unterzogen worden waren, geprüft (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +Xarelto junior wurde in einer Studie 12 Monate lang an Kindern mit angeborenen Herzfehlern, die einem Fontan-Eingriff unterzogen worden waren, geprüft (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Xarelto junior Suspension zum Einnehmen kann auch über eine nasogastrale oder Magensonde verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Vor der Verabreichung von Xarelto junior Suspension ist der Sitz der Sonde im Magen abzusichern. Eine Verabreichung von Xarelto junior Suspension distal des Magens ist zu vermeiden. Bei der Verabreichung von Xarelto junior Suspension über Magensonden sollte mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung von Xarelto junior Suspension via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.
• +Xarelto junior Suspension zum Einnehmen kann auch über eine nasogastrale oder Magensonde verabreicht werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Vor der Verabreichung von Xarelto junior Suspension ist der Sitz der Sonde im Magen abzusichern. Eine Verabreichung von Xarelto junior Suspension distal des Magens ist zu vermeiden. Bei der Verabreichung von Xarelto junior Suspension über Magensonden sollte mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung von Xarelto junior Suspension via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.
• -Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto junior-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• +Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto junior-Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• -Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto junior kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik "Pharmakodynamik" ). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto junior kontraindiziert.
• -Tabelle 3: Serumkreatinin-Referenzwerte bei Kindern < 1 Jahr (Boer et al, 2010)
• -Alter 97.5 Perzentile Kreatinin (µmol/L) 97.5 Perzentile Kreatinin (mg/dL)
• -Tag 1 81 0.92
• -Tag 2 69 0.78
• -Tag 3 62 0.70
• -Tag 4 58 0.66
• -Tag 5 55 0.62
• -Tag 6 53 0.60
• -Tag 7 51 0.58
• -Woche 2 46 0.52
• -Woche 3 41 0.46
• -Woche 4 37 0.42
• -Monat 2 33 0.37
• -Monat 3 30 0.34
• -Monat 4–6 30 0.34
• -Monat 7–9 30 0.34
• -Monat 10–12 32 0.36
• +Tabelle 3: Serumkreatinin-Referenzwerte bei Kindern < 1 Jahr (Boer et al, 2010)
• +Alter 97.5 Perzentile Kreatinin(µmol/L) 97.5 Perzentile Kreatinin(mg/dL)
• +Tag 1 81 0.92
• +Tag 2 69 0.78
• +Tag 3 62 0.70
• +Tag 4 58 0.66
• +Tag 5 55 0.62
• +Tag 6 53 0.60
• +Tag 7 51 0.58
• +Woche 2 46 0.52
• +Woche 3 41 0.46
• +Woche 4 37 0.42
• +Monat 2 33 0.37
• +Monat 3 30 0.34
• +Monat 4–6 30 0.34
• +Monat 7–9 30 0.34
• +Monat 10–12 32 0.36
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit von Xarelto in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen zwischen 9 und unter 18 Jahren mit angeborenem Herzfehler deren Körpergewicht mehr als 30 kg beträgt und die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden, wurde keiner klinischen Beurteilung unterzogen. Die bei diesen Patienten empfohlene Dosis (siehe Tabelle 2) basiert auf einer modellgestützten Extrapolation von an 2 bis 8 Jahre alten Kindern im Zustand nach Fontan-Eingriff sowie an unter 18 Jahre alten Kindern und Jugendlichen im VTE-Therapieprogramm erhobenen pharmakokinetischen (PK-)Daten und strebt eine Exposition an, die derjenigen eines zur VTE-Prävention nach einem grösseren orthopädischen Eingriff mit Xarelto 10 mg einmal täglich behandelten Erwachsenen entspricht.
• +Die Wirksamkeit von Xarelto in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen zwischen 9 und unter 18 Jahren mit angeborenem Herzfehler deren Körpergewicht mehr als 30 kg beträgt und die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden, wurde keiner klinischen Beurteilung unterzogen. Die bei diesen Patienten empfohlene Dosis (siehe Tabelle 2) basiert auf einer modellgestützten Extrapolation von an 2 bis 8 Jahre alten Kindern im Zustand nach Fontan-Eingriff sowie an unter 18 Jahre alten Kindern und Jugendlichen im VTE-Therapieprogramm erhobenen pharmakokinetischen (PK-)Daten und strebt eine Exposition an, die derjenigen eines zur VTE-Prävention nach einem grösseren orthopädischen Eingriff mit Xarelto 10 mg einmal täglich behandelten Erwachsenen entspricht.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·akuter bakterieller Endokarditis;
• -·klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• -·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• -·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) in Kombination mit Koagulopathie;
• -·dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• -·Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• +akuter bakterieller Endokarditis;
• +klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• +akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• +schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) in Kombination mit Koagulopathie;
• +dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• +-Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).
• -·Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen);
• -·kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;
• -·kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;
• -·kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;
• -·unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;
• -·vaskulärer Retinopathie;
• -·intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;
• -·vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;
• -·Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.
• +-Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen);
• +kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;
• +kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;
• +kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;
• +unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;
• +vaskulärer Retinopathie;
• +intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;
• +vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;
• +-Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer, anderen Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik "Interaktionen" )
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer, anderen Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird die Anwendung von Xarelto junior nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Tabelle 3).
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird die Anwendung von Xarelto junior nicht empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und Tabelle 3).
• -Xarelto sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen. Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.
• +Xarelto sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen. Für die Anwendung von Xarelto bei Patienten mit Vorhofflimmern mit kurz zurückliegendem ischämischen Insult (<14 Tage nach Insult, <3 Tage nach transitorischer ischämischer Attacke) liegen keine Erfahrungen vor. Deshalb sollte Xarelto hier nicht angewendet werden.
• -Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto junior mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• -Xarelto junior sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto junior mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik "Pharmakokinetik/Metabolismus" und "Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen" ) kann sich diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• +Xarelto junior sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Die Anwendung von Xarelto als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto wurden in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.
• +Die Anwendung von Xarelto als Alternative zu unfraktioniertem Heparin wird in haemodynamisch instabilen Lungenembolie-Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie unterzogen werden, nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto wurden in diesen klinischen Situationen nicht untersucht.
• -Xarelto junior, Granulat, enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml zubereiteter Suspension, das heisst es ist nahezu natriumfrei.
• +Xarelto junior, Granulat, enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml zubereiteter Suspension, das heisst es ist nahezu natriumfrei.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto junior nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von Pgp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir (600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren Cmax von Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die Cmax und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.
• -Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,4-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
• -Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• -Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto junior nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von Pgp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir (600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren Cmax von Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die Cmax und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.
• +Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,4-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
• +Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• +Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto 15 mg, eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto 15 mg, eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• -Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
• -Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.
• +Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto (20 mg) erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
• +Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.
• -Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.
• +Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.
• -Rivaroxaban ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +Rivaroxaban ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• -Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto junior während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto junior während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• +Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• -Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• +Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• -·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• -·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
• -Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Erwachsenen und Kindern, die Xarelto junior einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
• +-Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• +aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
• +Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Erwachsenen und Kindern, die Xarelto junior einnehmen (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ).
• -Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
• +Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
• -Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
• -Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.
• +Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
• +Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.
• -Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs. In 6 unverblindeten, multizentrischen Studien wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE untersucht. Davon wurden 528 Kinder mit Rivaroxaban behandelt. Eine Körpergewichts-angepasste Rivaroxaban-Dosierung für Patienten von 0 bis < 18 Jahre resultierte in Rivaroxaban-Expositionen ähnlich der Exposition, die in der Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit einer TVT (Einstein-DVT) erreicht wurde, welche mit Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. behandelt wurden.
• -Die Einstein Junior Phase-III-Studie war eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene, multizentrische Studie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis <18 Jahre) mit bestätigter akuter VTE. Untersucht wurden 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren.
• -Index-VTE-Ereignisse wurden klassifiziert als Zentralvenenkatheter-assoziierte VTE (ZVK-VTE), Hirnvenenthrombose und Sinusvenenthrombose und andere VTE (schloss TVT und LE mit ein, nicht-ZVK-VTE). Das häufigste Index-VTE-Ereignis in Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war nicht-ZVK-VTE mit 211 Ereignissen (76.4%). In Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren respektive im Alter von 2 bis < 6 Jahren waren Hirnvenen- und Sinusvenenthrombose die häufigsten Ereignisse mit 48 (47.5%) respektive 35 (50.7%) Ereignissen und in Kindern im Alter von < 2 Jahren war ZVK-VTE das häufigste Ereignis mit 37 (68.5%) Ereignissen.
• +Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs. In 6 unverblindeten, multizentrischen Studien wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE untersucht. Davon wurden 528 Kinder mit Rivaroxaban behandelt. Eine Körpergewichts-angepasste Rivaroxaban-Dosierung für Patienten von 0 bis < 18 Jahre resultierte in Rivaroxaban-Expositionen ähnlich der Exposition, die in der Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit einer TVT (Einstein-DVT) erreicht wurde, welche mit Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. behandelt wurden.
• +Die Einstein Junior Phase-III-Studie war eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene, multizentrische Studie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis <18 Jahre) mit bestätigter akuter VTE. Untersucht wurden 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren.
• +Index-VTE-Ereignisse wurden klassifiziert als Zentralvenenkatheter-assoziierte VTE (ZVK-VTE), Hirnvenenthrombose und Sinusvenenthrombose und andere VTE (schloss TVT und LE mit ein, nicht-ZVK-VTE). Das häufigste Index-VTE-Ereignis in Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war nicht-ZVK-VTE mit 211 Ereignissen (76.4%). In Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren respektive im Alter von 2 bis < 6 Jahren waren Hirnvenen- und Sinusvenenthrombose die häufigsten Ereignisse mit 48 (47.5%) respektive 35 (50.7%) Ereignissen und in Kindern im Alter von < 2 Jahren war ZVK-VTE das häufigste Ereignis mit 37 (68.5%) Ereignissen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische rezidivierende VTE) trat unter Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter der Vergleichsbehandlung (Hazard Ratio 0.40 (95% KI 0.11 – 1.41)). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Rivaroxaban numerisch häufiger auf als unter der Vergleichsbehandlung (HR 1.58 (95% KI 0.51 – 6.27)).
• -Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde angegeben mit einer Hazard Ratio von 0,30 (95% KI = 0.08 – 0.93), zum Vorteil von Rivaroxaban. Eine Normalisierung der Thrombuslast in der diagnostischen Bildgebung am Ende der 3-monatigen Behandlungsperiode war häufiger unter Rivaroxaban zu beobachten, mit einer Odds-Ratio von 1.73 (95% KI 1.14 – 2.62) zum Vorteil von Rivaroxaban. Die Resultate waren im Allgemeinen ähnlich für die Altersgruppen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische rezidivierende VTE) trat unter Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter der Vergleichsbehandlung (Hazard Ratio 0.40 (95% KI 0.11 – 1.41)). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Rivaroxaban numerisch häufiger auf als unter der Vergleichsbehandlung (HR 1.58 (95% KI 0.51 – 6.27)).
• +Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde angegeben mit einer Hazard Ratio von 0,30 (95% KI = 0.08 – 0.93), zum Vorteil von Rivaroxaban. Eine Normalisierung der Thrombuslast in der diagnostischen Bildgebung am Ende der 3-monatigen Behandlungsperiode war häufiger unter Rivaroxaban zu beobachten, mit einer Odds-Ratio von 1.73 (95% KI 1.14 – 2.62) zum Vorteil von Rivaroxaban. Die Resultate waren im Allgemeinen ähnlich für die Altersgruppen.
• -Studienpopulation 500 Kinder mit akuter symptomatischer VTE
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxaban Filmtabletten / Rivaroxaban Granulat mind. 3 bis max. 12 Monate N = 335* Heparin / VKA mind. 3 bis max. 12 Monate N = 165*
• -Symptomatische rezidivierende VTE 4 (1,2%) 5 (3,0%)
• -Normalisierung gemäss diagnostischer Bildgebung (nach 3 Monaten) 128 (38,2%) 43 (26,1%)
• -Symptomatische rezidivierende VTE und schwere Blutungen (klinischer Netto-Nutzen) 4 (1,2%) 7 (4,2%)
• -Tödliche oder nicht-tödliche LE 1 (0,3%) 1 (0,6%)
• -Schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen 10 (3,0%) 3 (1,9%)
• -Schwere Blutungen 0 (0,0%) 2 (1,2%)
• +Studienpopulation 500 Kinder mit akuter symptomatischer
• + VTE
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxaban Filmtabletten / Heparin / VKAmind. 3
• + Rivaroxaban Granulatmind. 3 bis max. bis max. 12 MonateN
• + 12 MonateN = 335* = 165*
• +Symptomatische rezidivierende VTE 4 (1,2%) 5 (3,0%)
• +Normalisierung gemäss diagnostischer 128 (38,2%) 43 (26,1%)
• +Bildgebung (nach 3 Monaten)
• +Symptomatische rezidivierende VTE 4 (1,2%) 7 (4,2%)
• +und schwere Blutungen (klinischer
• +Netto-Nutzen)
• +Tödliche oder nicht-tödliche LE 1 (0,3%) 1 (0,6%)
• +Schwere und klinisch relevante nicht 10 (3,0%) 3 (1,9%)
• +schwere Blutungen
• +Schwere Blutungen 0 (0,0%) 2 (1,2%)
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden, wurden in der Phase-3-Studie UNIVERSE untersucht. UNIVERSE war eine prospektive, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische, zweiteilige Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Rivaroxaban bei Einmal- und Mehrfachgabe (Teil A) sowie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Anwendung zur Thromboseprophylaxe über einen Zeitraum von 12 Monaten im Vergleich mit Aspirin (Teil B) bei Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren mit Einzelventrikel-Defekt, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden. Die Patienten in Teil B (n=98) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert; sie erhielten entweder Rivaroxaban in einer dem Körpergewicht angepassten Dosierung (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg). Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden, wurden in der Phase-3-Studie UNIVERSE untersucht. UNIVERSE war eine prospektive, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische, zweiteilige Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Rivaroxaban bei Einmal- und Mehrfachgabe (Teil A) sowie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Anwendung zur Thromboseprophylaxe über einen Zeitraum von 12 Monaten im Vergleich mit Aspirin (Teil B) bei Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren mit Einzelventrikel-Defekt, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden. Die Patienten in Teil B (n=98) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert; sie erhielten entweder Rivaroxaban in einer dem Körpergewicht angepassten Dosierung (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg). Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• - Teil A** Teil B†
• -Ereignis Rivaroxaban N=12 n (%) Rivaroxaban‡ N=64 n (%) Aspirin‡ N=34 n (%)
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt: jedes thrombotische Ereignis 1 (8.3) 1 (1.6) 3 (8.8)
• -Ischämischer Schlaganfall 0 0 1 (2.9)
• -Lungenembolie 0 1 (1.6) 0
• -Venenthrombose 1 (8.3) 0 2 (5.9)
• +Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• + Teil A** Teil B†
• +Ereignis Rivaroxaban N=12 n Rivaroxaban‡ N=64 n Aspirin‡ N=34 n (%)
• + (%) (%)
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt: 1 (8.3) 1 (1.6) 3 (8.8)
• +jedes thrombotische Ereignis
• +Ischämischer Schlaganfall 0 0 1 (2.9)
• +Lungenembolie 0 1 (1.6) 0
• +Venenthrombose 1 (8.3) 0 2 (5.9)
• + 
• +
• -‡ Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg)
• +‡ Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg)
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Sicherheit (Blutungsereignisse) aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• -Parameter Rivaroxaban** N=64 n (%) Aspirin* N=34 n (%)
• -Schwere Blutung† 1 (1.6) 0
• -Epistaxis, die zur Gabe einer Transfusion führt 1 (1.6) 0
• -Klinisch relevante nicht schwere (CRNM-)Blutung§ 4 (6,3) 3 (8.8)
• -Banale Blutung 21 (32.8) 12 (35.3)
• -Jede Blutung 23 (35.9) 14 (41.2)
• +Tabelle 6: Ergebnisse zur Sicherheit (Blutungsereignisse) aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• +Parameter Rivaroxaban** N=64 n (%) Aspirin* N=34 n (%)
• +Schwere Blutung† 1 (1.6) 0
• +Epistaxis, die zur Gabe einer Transfusion führt 1 (1.6) 0
• +Klinisch relevante nicht schwere (CRNM-)Blutung§ 4 (6,3) 3 (8.8)
• +Banale Blutung 21 (32.8) 12 (35.3)
• +Jede Blutung 23 (35.9) 14 (41.2)
• + 
• +
• -** Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Xarelto oder Aspirin (circa 5 mg/kg); 2:1 (Xarelto:Aspirin) randomisiert.
• +** Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Xarelto oder Aspirin (circa 5 mg/kg); 2:1 (Xarelto:Aspirin) randomisiert.
• -Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
• -Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.
• -Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
• -Für die Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden mit der Xarelto 10 mg-Tablette eingenommen ohne Mahlzeit und Bioäquivalenz mit der Xarelto 20 mg-Tablette eingenommen mit einer Mahlzeit.
• +Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
• +Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.
• +Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Xarelto 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
• +Für die Suspension zum Einnehmen konnte Bioäquivalenz gezeigt werden mit der Xarelto 10 mg-Tablette eingenommen ohne Mahlzeit und Bioäquivalenz mit der Xarelto 20 mg-Tablette eingenommen mit einer Mahlzeit.
• -Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• -Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
• +Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxabangabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• +Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
• -Basierend auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden, erhielten Kinder eine dem Körpergewicht angepasste Dosis Rivaroxaban in Form von Filmtabletten oder als Suspension zum Einnehmen während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme und mit einer normalen Menge Flüssigkeit, wobei eine Exposition angestrebt wurde, die derjenigen eines mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelten Erwachsenen entspricht. Bei Kindern, die Xarelto zur Behandlung einer venösen Thromboembolie und Prävention eines VTE-Rezidivs erhalten, sollten Xarelto Suspension zum Einnehmen oder Xarelto 15 mg oder 20 mg Tabletten zusammen mit der Verabreichung oder Aufnahme von Nahrung angewendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»).
• +Basierend auf Daten, die bei Erwachsenen erhoben wurden, erhielten Kinder eine dem Körpergewicht angepasste Dosis Rivaroxaban in Form von Filmtabletten oder als Suspension zum Einnehmen während oder kurz nach der Nahrungsaufnahme und mit einer normalen Menge Flüssigkeit, wobei eine Exposition angestrebt wurde, die derjenigen eines mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelten Erwachsenen entspricht. Bei Kindern, die Xarelto zur Behandlung einer venösen Thromboembolie und Prävention eines VTE-Rezidivs erhalten, sollten Xarelto Suspension zum Einnehmen oder Xarelto 15 mg oder 20 mg Tabletten zusammen mit der Verabreichung oder Aufnahme von Nahrung angewendet werden (siehe Abschnitt "Dosierung und Art der Anwendung" ).
• -Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Erwachsenen ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• +Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Erwachsenen ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kindern (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells in Kindern (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
• -Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• +Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• -Es liegen keine Daten zur Metabolisierung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Die Clearance von Rivaroxaban nach oraler Gabe an Kinder mit VTE, geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder (Alter 0 bis < 18 Jahre), ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 8 L/h für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg. Der geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder mit VTE (Alter 0 - < 18 Jahre) nimmt ab mit abnehmendem Alter (Jugendliche 4.2 Stunden, Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren ungefähr 3 Stunden, Kinder im Alter von 0.5 bis < 2 Jahren 1.9 Stunden und Kinder unter 0.5 Jahren 1.6 Stunden).
• +Es liegen keine Daten zur Metabolisierung von Rivaroxaban bei Kindern vor. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Die Clearance von Rivaroxaban nach oraler Gabe an Kinder mit VTE, geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder (Alter 0 bis < 18 Jahre), ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 8 L/h für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg. Der geometrische Mittelwert für die Halbwertszeit geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder mit VTE (Alter 0 - < 18 Jahre) nimmt ab mit abnehmendem Alter (Jugendliche 4.2 Stunden, Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren ungefähr 3 Stunden, Kinder im Alter von 0.5 bis < 2 Jahren 1.9 Stunden und Kinder unter 0.5 Jahren 1.6 Stunden).
• -Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.
• +Die Ausscheidung von Rivaroxaban und den Metaboliten findet sowohl über den renalen als auch enteralen Weg statt. Rivaroxaban wird zu ca. 1/3 unverändert via aktive Sekretion über den Urin ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Rivaroxaban ein Substrat der Transporterproteine P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein) ist.
• -Erwachsene mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.
• +Erwachsene mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) wiesen nur kleinere Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban auf (1,2-fache Erhöhung der AUC von Rivaroxaban) und betreffend Pharmakodynamik wurden keine relevanten Unterschiede zu normalen Probanden beobachtet.
• -Bei Erwachsenen wurde für Rivaroxaban mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
• +Bei Erwachsenen wurde für Rivaroxaban mittels Kreatinin-Clearance-Messungen eine inverse Korrelation zwischen zunehmender Exposition und abnehmender Nierenfunktion gefunden. Bei Personen mit leicht (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwer (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren die Plasmakonzentrationen (AUC) von Rivaroxaban 1.4, 1.5 respektive 1.6-fach erhöht. Korrespondierende Erhöhungen der pharmakodynamischen Wirkungen waren noch deutlicher. Bei Personen mit leicht, mässig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion war die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität mit einem Faktor von 1.5, 1.9 respektive 2.0 erhöht; die PT war um den Faktor von 1.3, 2.2 respektive 2.4 verlängert.
• -In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• +In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• -Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• +Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• +Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bzw. «verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bzw. "verwendbar bis" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Xarelto junior in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• +Xarelto junior in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• -Vor der Verabreichung muss dem Granulat Wasser hinzugefügt und durch Schütteln während 60 Sekunden eine homogene Suspension hergestellt werden. Die Flasche muss vor jeder Anwendung 10 Sekunden geschüttelt werden. Die gebrauchsfertige Suspension enthält 1 mg Rivaroxaban pro 1 ml.
• +Vor der Verabreichung muss dem Granulat Wasser hinzugefügt und durch Schütteln während 60 Sekunden eine homogene Suspension hergestellt werden. Die Flasche muss vor jeder Anwendung 10 Sekunden geschüttelt werden. Die gebrauchsfertige Suspension enthält 1 mg Rivaroxaban pro 1 ml.
• -Packung mit einer Glasflasche mit 2,625 g Granulat (enthält 51.7 mg Rivaroxaban), einer 50 ml-Wasser-Spritze, zwei blauen 1 ml-Dosier-Spritzen, zwei blauen 2.5 ml-Dosierspritzen, zwei blauen 5 ml-Dosierspritzen und einem Adapter.
• -Packung mit einer Glasflasche mit 5,25 g Granulat (enthält 103.4 mg Rivaroxaban), einer 100 ml-Wasser-Spritze, zwei blauen 5 ml-Dosier-Spritzen, zwei blauen 10 ml-Dosier-Spritzen und einem Adapter.
• +Packung mit einer Glasflasche mit 2,625 g Granulat (enthält 51.7 mg Rivaroxaban), einer 50 ml-Wasser-Spritze, zwei blauen 1 ml-Dosier-Spritzen, zwei blauen 2.5 ml-Dosierspritzen, zwei blauen 5 ml-Dosierspritzen und einem Adapter.
• +Packung mit einer Glasflasche mit 5,25 g Granulat (enthält 103.4 mg Rivaroxaban), einer 100 ml-Wasser-Spritze, zwei blauen 5 ml-Dosier-Spritzen, zwei blauen 10 ml-Dosier-Spritzen und einem Adapter.