• -Drucktinte: schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid (E525), Propylenglycol (E1520), Schellack (E904), konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527).
• +Drucktinte:schwarzes Eisenoxid (E172), Kaliumhydroxid (E525), Propylenglycol (E1520), Schellack (E904), konzentrierte Ammoniak-Lösung (E527).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapsel. Jede Hartkapsel enthält 65 mg Miglustat.
• +Hartkapsel der Grösse 2 (6,35 x 18,0 mm) mit einer grauen, opaken Kappe und einem weissen, opaken Körper, mit dem schwarzen Aufdruck „AT2221“, die weisses bis cremefarbenes Pulver enthält.
• -Miglustat 65 mg Hartkapseln müssen in Kombination mit Cipaglucosidase alfa angewendet werden. Vor der Einnahme von Miglustat ist die Fachinformation für Cipaglucosidase alfa zu beachten.
• +Miglustat 65 mg Hartkapseln müssen in Kombination mit Cipaglucosidase alfa angewendet werden. Vor der Einnahme von Miglustat ist die Fachinformation für Cipaglucosidase alfa zu beachten.
• -Die empfohlene Dosis wird von Erwachsenen ab 18 Jahren alle zwei Wochen eingenommen und richtet sich nach dem Körpergewicht:
• -·Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg beträgt die empfohlene Dosis 260 mg (4 Kapseln zu 65 mg).
• -·Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥40 kg bis <50 kg beträgt die empfohlene Dosis 195 mg (3 Kapseln zu 65 mg).
• -Miglustat 65 mg Hartkapseln sind etwa 1 Stunde, aber höchstens 3 Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einzunehmen.
• +Die empfohlene Dosis wird von Erwachsenen ab 18 Jahren alle zwei Wochen eingenommen und richtet sich nach dem Körpergewicht:
• +-Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg beträgt die empfohlene Dosis 260 mg (4 Kapseln zu 65 mg).
• +-Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥40 kg bis <50 kg beträgt die empfohlene Dosis 195 mg (3 Kapseln zu 65 mg).
• +Miglustat 65 mg Hartkapseln sind etwa 1 Stunde, aber höchstens 3Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einzunehmen.
• -* Miglustat 65 mg Hartkapseln sind etwa 1 Stunde, aber höchstens 3 Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einzunehmen.
• -Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ist regelmässig basierend auf einer umfassenden Beurteilung aller klinischen Manifestationen der Erkrankung zu untersuchen. Bei unzureichendem Ansprechen oder nicht tolerierbaren Sicherheitsrisiken ist ein Abbruch der Behandlung mit Miglustat 65 mg Hartkapseln in Kombination mit Cipaglucosidase alfa zu erwägen. Es sind beide Arzneimittel entweder weiter zu verabreichen oder abzusetzen.
• +*Miglustat 65 mg Hartkapseln sind etwa 1 Stunde, aber höchstens 3 Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einzunehmen.
• +Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ist regelmässig basierend auf einer umfassenden Beurteilung aller klinischen Manifestationen der Erkrankung zu untersuchen. Bei unzureichendem Ansprechen oder nicht tolerierbaren Sicherheitsrisiken ist ein Abbruch der Behandlung mit Miglustat 65 mg Hartkapseln in Kombination mit Cipaglucosidase alfa zu erwägen. Es sind beide Arzneimittel entweder weiter zu verabreichen oder abzusetzen.
• -Wenn die Einnahme von Miglustat versäumt wird, hat die Einnahme so bald wie möglich zu erfolgen. Ohne Einnahme von Miglustat darf die Cipaglucosidase-alfa-Infusion nicht begonnen werden. Die Cipaglucosidase-alfa-Infusion kann 1 Stunde nach der Einnahme von Miglustat beginnen.
• +Wenn die Einnahme von Miglustat versäumt wird, hat die Einnahme so bald wie möglich zu erfolgen. Ohne Einnahme von Miglustat darf die Cipaglucosidase-alfa-Infusion nicht begonnen werden. Die Cipaglucosidase-alfa-Infusion kann 1 Stunde nach der Einnahme von Miglustat beginnen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion nicht untersucht. Bei einer Verabreichung alle zwei Wochen ist nicht zu erwarten, dass eine erhöhte Plasma-Miglustat-Exposition infolge einer mittelschweren oder schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörung die Cipaglucosidase-alfa-Exposition nennenswert beeinflusst, oder die Sicherheit und Wirksamkeit von Cipaglucosidase alfa in klinisch bedeutsamer Weise beeinträchtigt. Bei Patienten mit einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion nicht untersucht. Bei einer Verabreichung alle zwei Wochen ist nicht zu erwarten, dass eine erhöhte Plasma-Miglustat-Exposition infolge einer mittelschweren oder schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörung die Cipaglucosidase-alfa-Exposition nennenswert beeinflusst, oder die Sicherheit und Wirksamkeit von Cipaglucosidase alfa in klinisch bedeutsamer Weise beeinträchtigt. Bei Patienten mit einer Nieren- oderLeberfunktionsstörungist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei Patienten über 65 Jahren. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei Patienten über 65 Jahren. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat 65 mg Hartkapseln keine Nahrung zu sich nehmen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“). Während dieser 4stündigen Fastenperiode können Wasser, fettfreie (entrahmte) Kuhmilch und Tee oder Kaffee ohne Rahm, Zucker oder Süssstoffe getrunken werden. 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat kann der Patient wieder normal essen und trinken.
• +Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat 65 mg Hartkapseln keine Nahrung zu sich nehmen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“). Während dieser 4stündigen Fastenperiode können Wasser, fettfreie (entrahmte) Kuhmilch und Tee oder Kaffee ohne Rahm, Zucker oder Süssstoffe getrunken werden. 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat kann der Patient wieder normal essen und trinken.
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -·Kontraindikation für Cipaglucosidase alfa.
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt "Zusammensetzung" genannten Hilfsstoffe.
• +-Kontraindikation für Cipaglucosidase alfa.
• -Bei der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa können unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa können unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Basierend auf In-vitro-Daten ist Miglustat kein Substrat von OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP oder BSEP. Miglustat ist ein schwaches Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und ein Substrat der Aufnahmetransporter OCT1 (in der Leber exprimiert) und OCT2 (in der Niere exprimiert). Da Miglustat grösstenteils unmetabolisiert über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht davon auszugehen, dass OCT1-Inhibitoren zu einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung führen. Basierend auf Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht davon auszugehen, dass OCT2-Inhibitoren einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die renale Ausscheidung und Exposition von Miglustat haben. Basierend auf Fastenempfehlungen und der schnellen Absorption von Miglustat (tmax von 2 Stunden) ist nicht davon auszugehen, dass P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren zu einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung mit Miglustat im Darm führen.
• +Basierend auf In-vitro-Datenist Miglustat kein Substrat von OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP oder BSEP. Miglustat ist ein schwaches Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und ein Substrat der Aufnahmetransporter OCT1 (in der Leber exprimiert) und OCT2 (in der Niere exprimiert). Da Miglustat grösstenteils unmetabolisiert über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht davon auszugehen, dass OCT1-Inhibitoren zu einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung führen. Basierend auf Daten von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht davon auszugehen, dass OCT2-Inhibitoren einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die renale Ausscheidung und Exposition von Miglustat haben. Basierend auf Fastenempfehlungen und der schnellen Absorption von Miglustat (tmax von 2 Stunden) ist nicht davon auszugehen, dass P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren zu einer klinisch bedeutsamen Wechselwirkung mit Miglustat im Darm führen.
• -Es ist bekannt, dass Miglustat eine direkte Wirkung auf die enzymatische Funktion wichtiger Disaccharidasen des Darmepithels hat. Insbesondere hemmt Miglustat Disaccharidasen mit alphaglykosidischen Bindungen wie Sucrase, Maltase und Isomaltase. Das Ausmass der potenziellen Wechselwirkungen kann die Verdauung von Saccharose, Maltose und Isomaltose unmittelbar beeinträchtigen, was zu Maldigestion, osmotischem Wassereinstrom, verstärkter Fermentation und der Bildung reizender Metaboliten führt. Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat keine Nahrung zu sich nehmen.
• +Es ist bekannt, dass Miglustat eine direkte Wirkung auf die enzymatische Funktion wichtiger Disaccharidasen des Darmepithels hat. Insbesondere hemmt Miglustat Disaccharidasen mit alphaglykosidischen Bindungen wie Sucrase, Maltase und Isomaltase. Das Ausmassder potenziellen Wechselwirkungen kann die Verdauung von Saccharose, Maltose und Isomaltose unmittelbar beeinträchtigen, was zu Maldigestion, osmotischem Wassereinstrom, verstärkter Fermentation und der Bildung reizender Metaboliten führt. Die Patienten dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Miglustat keine Nahrung zu sich nehmen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe «Präklinische Daten»). Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa und für 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe "Präklinische Daten" ). Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen.
• -Es liegen keine klinischen Daten aus der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien mit Miglustat allein sowie mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten aus der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa bei Schwangeren vor.
• +Tierexperimentelle Studien mit Miglustat allein sowie mit Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»). Tierexperimentelle Daten weisen auf die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch hin. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe "Präklinische Daten" ). Tierexperimentelle Daten weisen auf die Sekretion von Miglustat und die Ausscheidung von Cipaglucosidase alfa in die Milch hin. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Präklinische Daten haben gezeigt, dass Miglustat Spermienparameter negativ beeinflusst (Motilität und Morphologie) und so die Fertilität reduziert (siehe «Präklinische Daten»). Bei 7 gesunden erwachsenen Männern, die 6 Wochen lang zweimal täglich 100 mg Miglustat einnahmen, wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Konzentration, Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
• -In weiblichen Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa als auch bei Miglustat allein beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Präklinische Datenhabengezeigt, dass Miglustat Spermienparameter negativ beeinflusst (Motilität und Morphologie) und so die Fertilität reduziert (siehe "Präklinische Daten" ). Bei 7 gesunden erwachsenen Männern, die 6 Wochen lang zweimal täglich 100 mg Miglustat einnahmen, wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Konzentration, Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
• +In weiblichen Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa als auch bei Miglustat allein beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Miglustat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Miglustat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit,Maschinen zu bedienen.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die der Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat zuzuschreiben waren, waren Kopfschmerzen (8,6%), Ermüdung (4,6%), Abdominalschmerz (4,0%), Übelkeit (4,0%), Diarrhö (3,3%), Muskelkrämpfe (3,3%), Erbrechen (2,6%), Bauch aufgetrieben (2,0%), Myalgie (2,0%), Fieber (2,0%), Tachykardie (2,0%), Hyperhidrosis (2,0%), Arthralgie (1,3%), Schüttelfrost (1,3%), Dysgeusie (1,3%), Dyspnoe (1,3%), Flatulenz (1,3%), Hypotonie (1,3%), muskuläre Schwäche (1,3%), Pruritus (1,3%), Ausschlag (1,3%), Tremor (1,3%) und Urtikaria (1,3%).
• -Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Kopfschmerzen (7,3%), Fieber (4,6%), Schüttelfrost (4,0%), Ermüdung (4,0%), Übelkeit (4,0%), Urtikaria (4,0%), Dyspnoe (3,3%), Pruritus (3,3%), Ausschlag (3,3%), Schwindelgefühl (2,6%), Hautrötung mit Hitzegefühl (2,0%), Somnolenz (2,0%), Abdominalschmerz (1,3%), Blutdruck erhöht (1,3%), Brustkorbbeschwerden (1,3%), Husten (1,3%), Myalgie (1,3%), Schmerzen (1,3%) und Schwellung an der Infusionsstelle (1,3%).
• -Die am häufigsten berichteten nur Miglustat 65 mg zuzuschreibenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (5,3%), Übelkeit (3,3%), Abdominalschmerz (2,0%), Bauch aufgetrieben (1,3%), Obstipation (1,3%), Flatulenz (1,3%), Muskelkrämpfe (1,3%) und Tremor (1,3%).
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, dieder Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat zuzuschreiben waren, waren Kopfschmerzen (8,6%), Ermüdung (4,6%), Abdominalschmerz (4,0%), Übelkeit (4,0%), Diarrhö (3,3%), Muskelkrämpfe (3,3%), Erbrechen (2,6%), Bauch aufgetrieben (2,0%), Myalgie (2,0%), Fieber (2,0%), Tachykardie (2,0%), Hyperhidrosis (2,0%), Arthralgie (1,3%), Schüttelfrost (1,3%), Dysgeusie (1,3%), Dyspnoe (1,3%), Flatulenz (1,3%), Hypotonie (1,3%), muskuläre Schwäche (1,3%), Pruritus (1,3%), Ausschlag (1,3%), Tremor (1,3%) und Urtikaria (1,3%).
• +Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Kopfschmerzen (7,3%), Fieber (4,6%), Schüttelfrost (4,0%), Ermüdung (4,0%), Übelkeit (4,0%), Urtikaria (4,0%), Dyspnoe (3,3%), Pruritus (3,3%), Ausschlag (3,3%), Schwindelgefühl (2,6%), Hautrötung mit Hitzegefühl (2,0%), Somnolenz (2,0%), Abdominalschmerz (1,3%), Blutdruck erhöht (1,3%), Brustkorbbeschwerden (1,3%), Husten (1,3%), Myalgie (1,3%),Schmerzen (1,3%) und Schwellung an der Infusionsstelle (1,3%).
• +Die am häufigsten berichteten nur Miglustat 65 mg zuzuschreibenden Nebenwirkungen warenDiarrhö (5,3%), Übelkeit (3,3%), Abdominalschmerz (2,0%), Bauch aufgetrieben (1,3%), Obstipation (1,3%), Flatulenz (1,3%), Muskelkrämpfe (1,3%) und Tremor (1,3%).
• -Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf Teilnehmern der gepoolten Sicherheitsanalyse in den 3 klinischen Studien, die Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa erhielten. Die gesamte mittlere Expositionsdauer betrug 28,0 Monate.
• -Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgelistet. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000, <1/100).
• +Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf Teilnehmern der gepoolten Sicherheitsanalyse in den 3 klinischen Studien, die Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa erhielten. Die gesamte mittlere Expositionsdauer betrug 28,0 Monate.
• +Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgelistet. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000, <1/100).
• -Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkung (bevorzugte Bezeichnung)
• -Erkrankungen des Immunsystems Häufig Anaphylaktische Reaktion1
• -Gelegentlich Überempfindlichkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (13,9%)
• -Häufig Schwindelgefühl*, Tremor, Somnolenz*, Dysgeusie, Parästhesie
• -Gelegentlich Gleichgewichtsstörung, Brennen*, Migräne4, Präsynkope*
• -Herzerkrankungen Häufig Tachykardie5
• -Gefässerkrankungen Häufig Hautrötung mit Hitzegefühl*, Hypertonie, Hypotonie
• -Gelegentlich Blässe
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Dyspnoe, Husten*
• -Gelegentlich Asthma, oropharyngeale Beschwerden*, pharyngeales Ödem*, Giemen*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerz6, Flatulenz, Bauch aufgetrieben, Erbrechen, Obstipation†
• -Gelegentlich Abdominale Beschwerden†, Dyspepsie*, ösophageale Schmerzen*, Ösophagusspasmus, orale Beschwerden*, orale Schmerzen, geschwollene Zunge*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Urtikaria3, Ausschlag2, Pruritus, Hyperhidrosis
• -Gelegentlich Hautverfärbung, Hautödem*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie, muskuläre Schwäche
• -Gelegentlich Flankenschmerz, Muskelermüdung, muskuloskelettale Steifigkeit
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung, Fieber, Schüttelfrost, Brustkorbbeschwerden*, Schwellung an der Infusionsstelle*, Schmerz*, periphere Schwellung
• -Gelegentlich Asthenie, Gesichtsschmerzen, Gefühl der Zerfahrenheit†, Schmerzen an der Infusionsstelle*, Unwohlsein*, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gesichtsschwellung*, Fluktuation der Körpertemperatur*
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Gelegentlich Lymphozytenzahl erniedrigt, Thrombozytenzahl erniedrigt†
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich Hautabschürfung*
• +Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung (bevorzugte
• +(SOC) Bezeichnung)
• +Erkrankungen des Häufig Anaphylaktische Reaktion1
• +Immunsystems
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit
• +Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen (13,9%)
• +Nervensystems
• +Häufig Schwindelgefühl*, Tremor, Somnolenz*,
• + Dysgeusie, Parästhesie
• +Gelegentlich Gleichgewichtsstörung, Brennen*, Migräne4,
• + Präsynkope*
• +Herzerkrankungen Häufig Tachykardie5
• +Gefässerkrankungen Häufig Hautrötung mit Hitzegefühl*,
• + Hypertonie, Hypotonie
• +Gelegentlich Blässe
• +Erkrankungen der Häufig Dyspnoe, Husten*
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Gelegentlich Asthma, oropharyngeale Beschwerden*,
• + pharyngeales Ödem*, Giemen*
• +Erkrankungen des Häufig Diarrhö, Übelkeit, Abdominalsc
• +Gastrointestinaltrak hmerz6, Flatulenz, Bauch
• +ts aufgetrieben, Erbrechen,
• + Obstipation†
• +Gelegentlich Abdominale Beschwerden†, Dyspepsie*,
• + ösophageale Schmerzen*, Ösophagusspasmus,
• + orale Beschwerden*, orale Schmerzen,
• + geschwollene Zunge*
• +Erkrankungen der Häufig Urtikaria3, Ausschlag2,
• +Haut und des Unterha Pruritus, Hyperhidrosis
• +utgewebes
• +Gelegentlich Hautverfärbung, Hautödem*
• +Skelettmuskulatur-, Häufig Muskelkrämpfe, Myalgie,
• +Bindegewebs- und Arthralgie, muskuläre Schwäche
• +Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich Flankenschmerz, Muskelermüdung,
• + muskuloskelettale Steifigkeit
• +Allgemeine Erkrankun Häufig Ermüdung, Fieber, Schüttelfros
• +gen und Beschwerden t, Brustkorbbeschwerden*,
• +am Verabreichungsort Schwellung an der Infusionsste
• + lle*, Schmerz*, periphere
• + Schwellung
• +Gelegentlich Asthenie, Gesichtsschmerzen, Gefühl der
• + Zerfahrenheit†, Schmerzen an der
• + Infusionsstelle*, Unwohlsein*, Thoraxschmerz
• + nicht kardialen Ursprungs, Gesichtsschwellung*
• + , Fluktuation der Körpertemperatur*
• +Erkrankungen des Gelegentlich Lymphozytenzahl erniedrigt,
• +Blut- und Lymphsyste Thrombozytenzahl erniedrigt†
• +ms
• +Verletzung, Vergiftu Gelegentlich Hautabschürfung*
• +ng und durch Eingrif
• +fe bedingte Komplika
• +tionen
• -1 Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktion, und anaphylaktoide Reaktion sind unter anaphylaktische Reaktionenzusammengefasst.
• -2 Ausschlag, erythematöser Hautausschlag und makulärer Hautausschlag werden unter Ausschlag zusammengefasst.
• +1Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktion, und anaphylaktoide Reaktion sind unter anaphylaktische Reaktionenzusammengefasst.
• +2 Ausschlag, erythematöser Hautausschlag und makulärer Hautausschlagwerden unter Ausschlag zusammengefasst.
• -5 Tachykardie und Sinustachykardie werden unter Tachykardie zusammengefasst.
• +5Tachykardie und Sinustachykardie werden unter Tachykardie zusammengefasst.
• -Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, Schwindelgefühl, Parästhesie wurden bei Patienten mit humanem Immundefizienz-Virus (HIV) beobachtet, die Miglustat in einer Dosierung von 800 mg/Tag oder höher erhielten.
• +Leukopenie, Granulozytopenie, Neutropenie, Schwindelgefühl, Parästhesie wurden bei Patienten mit humanem Immundefizienz-Virus (HIV) beobachtet, die Miglustat in einer Dosierung von 800 mg/Tag oder höher erhielten.
• -Die Absorptionsrate (tmax) von Miglustat betrug etwa 2 bis 3 Stunden. Bei der klinischen Dosis von 260 mg erreichte Miglustat im Plasma eine Cmax von etwa 3000 ng/ml und eine AUC0-∞ von etwa 25000 ng·h/ml.
• +Die Absorptionsrate (tmax) von Miglustat betrug etwa 2 bis 3 Stunden. Bei der klinischen Dosis von 260 mg erreichte Miglustat im Plasma eine Cmax von etwa 3000 ng/ml und eine AUC0-∞ von etwa 25000 ng·h/ml.
• -Nahrung hatte einen signifikanten Effekt, sie verringerte die Cmax um 36% und verzögerte die Absorption um etwa 2 Stunden, siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“.
• +Nahrung hatte einen signifikanten Effekt, sie verringerte die Cmax um 36% und verzögerte die Absorption um etwa 2 Stunden, siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“.
• -Die terminale Halbwertszeit für Miglustat betrug etwa 6 Stunden. Die orale Clearance betrug etwa 10,5 l/h und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase lag bei etwa 90 l.
• +Die terminale Halbwertszeit für Miglustat betrug etwa 6 Stunden. Die orale Clearance betrug etwa 10,5 l/h und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase lag bei etwa 90 l.
• -Die AUC0-24h von Miglustat stieg bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance (CrCl) 60 bis 89 ml/Minute, geschätzt nach Cockcroft-Gault), mittelschwerer (CrCl 30 bis 59 ml/Minute) bzw. schwerer (CrCl 15 bis 29 ml/Minute) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 21%, 32% bzw. 41% an. Die Auswirkung von terminaler Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Miglustat ist nicht bekannt.
• +Die AUC0-24h von Miglustat stieg bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance (CrCl) 60 bis 89 ml/Minute, geschätzt nach Cockcroft-Gault), mittelschwerer (CrCl 30 bis 59 ml/Minute) bzw. schwerer (CrCl 15 bis 29 ml/Minute) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 21%, 32% bzw. 41% an. Die Auswirkung von terminaler Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Miglustat ist nicht bekannt.
• -Basierend auf einer gepoolten populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Alter (18 bis 74 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa.
• +Basierend auf einer gepoolten populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Alter (18 bis 74 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaligerund wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Nach oraler Behandlung mit Miglustat in einer Dosierung von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 2 Jahren traten bei Mäusen gelegentlich Karzinome im Dickdarm auf. Diese Dosen entsprechen dem 8-, 16- und 33/19-fachen einer menschlichen Dosis von 200 mg dreimal täglich. Die Relevanz dieser Befunde für Menschen, die Miglustat einnehmen, ist für die erheblich niedrigeren untersuchten Dosen von 195 bis 260 mg alle zwei Wochen zur Behandlung von Morbus Pompe nicht bekannt.
• -Die orale Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag (ungefähr die 1-, 2-, und 5-fache maximal empfohlene humane Dosis [MRHD] von Opfolda 260 mg basierend auf der Körperoberfläche [BSA]) über 2 Jahre führte zu einem dosis-unabhängigen Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Zellen und interstitiellen testikulären Adenomen. In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als von niedriger Relevanz für den Menschen eingestuft wird.
• +Nach oraler Behandlung mit Miglustat in einer Dosierung von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von 2 Jahren traten bei Mäusen gelegentlich Karzinome im Dickdarm auf. Diese Dosen entsprechen dem 8-, 16- und 33/19-fachen einer menschlichen Dosis von 200 mg dreimal täglich. Die Relevanz dieser Befunde für Menschen, die Miglustat einnehmen, ist für die erheblich niedrigeren untersuchten Dosen von 195 bis 260 mg alle zwei Wochen zur Behandlung von Morbus Pompe nicht bekannt.
• +Die orale Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit Dosierungen von 30, 60 und 180mg/kg/Tag (ungefähr die 1-, 2-, und 5-fache maximal empfohlene humane Dosis [MRHD] von Opfolda 260mg basierend auf der Körperoberfläche [BSA]) über 2Jahre führte zu einem dosis-unabhängigen Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Zellenundinterstitiellen testikulären Adenomen.In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als von niedriger Relevanz für den Menschen eingestuft wird.
• -In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt bei Ratten führte die orale Verabreichung von Miglustat zu einer Atrophie/Degeneration der Samenkanälchen und der Hoden, bei einer 2-fachen Exposition der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (mg/m2). Ausserdem wurde eine verringerte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und -motilität sowie eine verringerte Fertilität bei Ratten beobachtet, bei einer 0,6-fachen Exposition bezogen auf die Körperoberfläche. Die verringerte Spermatogenese war bei Ratten nach einem 6-wöchigen Wirkstoffentzug reversibel.
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Bei der Kombinationsbehandlung betrugen die Plasma-AUC-Expositionen von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27- bzw. 4-Fache der MRHD. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• +In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt bei Ratten führte die orale Verabreichung von Miglustat zu einer Atrophie/Degeneration der Samenkanälchen und der Hoden,bei einer 2-fachen Exposition der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (mg/m2). Ausserdem wurde eine verringerte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und -motilität sowie eine verringerte Fertilität bei Ratten beobachtet, bei einer 0,6-fachenExposition bezogen auf die Körperoberfläche. Die verringerte Spermatogenese war bei Ratten nach einem 6-wöchigen Wirkstoffentzug reversibel.
• +In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen.Bei der Kombinationsbehandlung betrugen die Plasma-AUC-Expositionen von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27- bzw. 4-Fache der MRHD. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• -In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt verringerte Miglustat das Überleben von Embryonen/Föten in Ratten und Kaninchen. Ein verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier. Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet.
• -In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung an Kaninchen zeigten sich maternale Auswirkungen, darunter verringerte Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme, sowohl bei Miglustat allein als auch bei der Kombinationsgruppe. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa mit Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenföten bei 16-facher bzw. 3-facher Exposition der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis, oder 112-facher bzw. 21-facher Exposition bei kumulativer Dosierung zu vermehrten kardiovaskulären Missbildungen (atretischer Pulmonalstamm, Ventrikelseptumdefekt und erweiterter Aortenbogen). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten embryo-fötalen Nebenwirkungen nach einer einmaligen Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Eine NOAEL-Dosis konnte für die Kombinationsgruppe nicht festgelegt werden, da nur eine einzige Kombinationsdosis getestet wurde.
• -In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf das Muttertier oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren. Die Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte eine Sekretion von Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Rattenmilch. 2,5 Stunden nach der Verabreichung betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Rattenmilch zu der im Plasma 0,038.
• +In einer Studie mit einem anderen Miglustat-Produkt verringerte Miglustat das Überleben von Embryonen/Föten in Ratten und Kaninchen. Ein verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet.
• +In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung an Kaninchen zeigten sich maternale Auswirkungen, darunter verringerte Nahrungsaufnahme undGewichtszunahme, sowohl bei Miglustat allein als auch bei der Kombinationsgruppe. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa mit Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenfötenbei 16-facher bzw. 3-facher Exposition der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis, oder 112-facher bzw. 21-facher Exposition bei kumulativer Dosierung zu vermehrten kardiovaskulären Missbildungen (atretischer Pulmonalstamm, Ventrikelseptumdefekt und erweiterter Aortenbogen). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten embryo-fötalen Nebenwirkungen nach einer einmaligen Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Eine NOAEL-Dosis konnte für die Kombinationsgruppe nicht festgelegt werden, da nur eine einzige Kombinationsdosis getestet wurde.
• +In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurden keine schädlichen Auswirkungen auf das Muttertier oder auf die postnatale Entwicklung beobachtet, die direkt auf Cipaglucosidase alfa oder Miglustat zurückzuführen waren. Die Untersuchung der Milch von Ratten aus der Kombinationsbehandlungsgruppe zeigte eine Sekretion von Miglustat undCipaglucosidase alfa in die Rattenmilch. 2,5 Stunden nach der Verabreichung betrug das Verhältnis der Cipaglucosidase alfa-Exposition in der Rattenmilch zu der im Plasma 0,038.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Mai 2025
• +Mai2025