• -Kapselinhalt: Cellulosummicrocristallinum (E460), Mannitolum (E421), Carmellosumnatricumconexum, Povidonum K30 (E1201), Magnesiistearas (E470b);
• -Kapselhülle: Ferri oxidumnigrum (E172) (nur Sunitinib Zentiva 25 und 50 mg), Ferri oxidumrubrum (E172), Ferri oxidumflavum (E172) (nur Sunitinib Zentiva 25 mg und 50 mg), Titaniidioxidum (E171), Gelatina, Lacca, Propylenglycolum (E1520).
• +Kapselinhalt: Cellulosum microcristallinum (E460), Mannitolum (E421), Carmellosum natricum conexum, Povidonum K30 (E1201), Magnesii stearas (E470b);
• +Kapselhülle: Ferri oxidum nigrum (E172) (nur Sunitinib Zentiva 25 und 50 mg), Ferri oxidum rubrum (E172), Ferri oxidum flavum (E172) (nur Sunitinib Zentiva 25 mg und 50 mg), Titanii dioxidum (E171), Gelatina, Lacca, Propylenglycolum (E1520).
• -Die empfohlene Dosis beträgt 37.5 mg einmal täglich ohne Pausen (continuousdailydosing).
• +Die empfohlene Dosis beträgt 37.5 mg einmal täglich ohne Pausen (continuous daily dosing).
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen Hirnmetastasen Krampfanfälle beobachtet. Zudem gab es einige (<1%) Berichte von Krampfanfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posterioremLeukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Krampfanfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z.B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschliesslich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschliesslich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.
• +Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen Hirnmetastasen Krampfanfälle beobachtet. Zudem gab es einige (<1%) Berichte von Krampfanfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Krampfanfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z.B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschliesslich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschliesslich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.
• -Selten wurden Fälle von Pyodermagangraenosum, generell reversibel nach Absetzen des Medikaments, berichtet. Selten wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Fälle von Erythema multiforme (EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z.B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.
• +Selten wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen des Medikaments, berichtet. Selten wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Fälle von Erythema multiforme (EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z.B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.
• -Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ, OsteonecrosisoftheJaw) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor oder begleitend eine Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten erhielten, für die Osteonekrose des Kiefers als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und i.v. Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.
• +Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor oder begleitend eine Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten erhielten, für die Osteonekrose des Kiefers als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und i.v. Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.
• -Häufig:Lymphopenie.
• +Häufig: Lymphopenie.
• -Gelegentlich:Hyperthyroidismus (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Thyreotropin im Blut erhöht.
• -Selten:Thyroiditis.
• +Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Thyreotropin im Blut erhöht.
• +Selten: Thyroiditis.
• -Selten:Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Selten: Hirninfarkt, reversible posterioreLeukoenzephalopathie.
• -Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Ageusieund hyperammonämischer Enzephalopathie.
• +Selten: Hirninfarkt, reversible posteriore Leukoenzephalopathie.
• +Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Ageusie und hyperammonämischer Enzephalopathie.
• -Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyodermagangraenosum (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Gelegentlich:Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ; die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• +Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ; die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).
• -Selten:Nephrotisches Syndrom (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sunitinib oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sunitinib, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time toprogression (TTP). Die mediane TTP für Sunitinib betrug 28.9 Wochen (95% Konfidenzintervall [CI] 21.3, 34.1) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0, 32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4, 10.1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4, 10.0) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sunitinib aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29, 0.83).
• +In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sunitinib oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sunitinib, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sunitinib betrug 28.9 Wochen (95% Konfidenzintervall [CI] 21.3, 34.1) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0, 32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4, 10.1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4, 10.0) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sunitinib aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29, 0.83).
• -In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im Noobserved-adverseeffectlevel (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.
• +In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im Noobserved-adverseeffect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.
• -Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde an rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/d nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (areaunderthecurve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/d (0.7-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.
• +Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde an rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/d nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/d (0.7-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.