• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapseln zu 0.25 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).
• +Hartkapseln zu 0.5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).
• -Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis von Fingolimod Sandoz eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• +Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis von Fingolimod Sandoz eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• -·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger: eine Kapsel zu 0.25 mg einmal täglich oral.
• -·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg: eine Kapsel zu 0.5 mg einmal täglich oral.
• -Kinder und Jugendliche, die zu Beginn der Behandlung Kapseln zu 0.25 mg erhalten haben, sollten bei Erreichen eines stabilen Körpergewichts von mehr als 40 kg auf Kapseln zu 0.5 mg umgestellt werden.
• +-Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger: eine Kapsel zu 0.25 mg einmal täglich oral.
• +-Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg: eine Kapsel zu 0.5 mg einmal täglich oral.
• +Kinder und Jugendliche, die zu Beginn der Behandlung Kapseln zu 0.25 mg erhalten haben, sollten bei Erreichen eines stabilen Körpergewichts von mehr als 40 kg auf Kapseln zu 0.5 mg umgestellt werden.
• -Für Empfehlungen zur Umstellung der Patienten von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen Immunsuppressiva auf Fingolimod Sandoz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immun-modulierenden Therapien». Die Dauer der Wirkung dieser Arzneimittel muss bedacht werden, um additive immunsuppressive Effekte zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immun-modulierenden Therapien»).
• +Für Empfehlungen zur Umstellung der Patienten von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen und von anderen Immunsuppressiva auf Fingolimod Sandoz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immun-modulierenden Therapien" . Die Dauer der Wirkung dieser Arzneimittel muss bedacht werden, um additive immunsuppressive Effekte zu vermeiden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immun-modulierenden Therapien" ).
• -Es soll eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es soll eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrunds, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es soll eine dermatologische Untersuchung durchgeführt werden. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es soll eine dermatologische Untersuchung durchgeführt werden. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Nach Therapieunterbruch wird eine Dosisüberwachung wie bei Einleitung der Behandlung empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine verlängerte kardiale Überwachung über die ersten sechs Stunden nach Therapiebeginn hinaus ist für bestimmte Patienten erforderlich (s. auch nachstehende «Tabellarische Zusammenfassung – Überwachung nach Erstgabe» in dieser Rubrik und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus liegt es in der Verantwortung des behandelnden Arztes zu entscheiden, inwieweit ein Monitoring der Vitalparameter/des EKGs auch bei nachfolgenden Gaben erfolgen muss (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die folgende Tabelle fasst die Massnahmen zur kardialen Überwachung nach Ersteinnahme von Fingolimod Sandoz zusammen (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Fingolimod Sandoz – Tabellarische Zusammenfassung
• +Nach Therapieunterbruch wird eine Dosisüberwachung wie bei Einleitung der Behandlung empfohlen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Eine verlängerte kardiale Überwachung über die ersten sechs Stunden nach Therapiebeginn hinaus ist für bestimmte Patienten erforderlich (s. auch nachstehende "Tabellarische Zusammenfassung – Überwachung nach Erstgabe" in dieser Rubrik und unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Darüber hinaus liegt es in der Verantwortung des behandelnden Arztes zu entscheiden, inwieweit ein Monitoring der Vitalparameter/des EKGs auch bei nachfolgenden Gaben erfolgen muss (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die folgende Tabelle fasst die Massnahmen zur kardialen Überwachung nach Ersteinnahme von Fingolimod Sandoz zusammen (s. auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Fingolimod Sandoz – Tabellarische Zusammenfassung
• -sollte eine 6-stündige Überwachung auf Symptome einer Bradykardie sowie auf atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie folgt erfolgen: Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck EKG vor Behandlungsbeginn und nach der 6-stündigen Überwachung Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung Eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.
• -Bei Patienten mit Auffälligkeiten in den ersten 6 Stunden nach Ersteinnahme
• -Bei Auftreten von symptomatischen Bradyarrhythmien ist der Patient nach der 6-stündigen Überwachungsphase bis zum vollständigen Abklingen der Symptome weiter zu überwachen.
• -Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach Ersteinnahme den niedrigsten Wert erreicht, sollte das kardiale Monitoring bis zur Erholung der Herzfrequenz, mindestens jedoch um 2 Stunden verlängert werden.
• -Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis einer der folgenden Befunde vorliegt: Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block QTc-Intervall ≥500 ms Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Ersteinnahme vorliegt: neu aufgetretener AV-Block 3. Grades ist die Verlängerung des kardialen Monitorings mindestens über Nacht angezeigt.
• -Falls während der ersten Dosisgabe eine medikamentöse Behandlung Bradyarrhythmie-bedingter Symptome erforderlich ist, sollte der Patient bzw. die Patientin in einer medizinischen Einrichtung über Nacht beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten Dosis sollte die initiale Überwachungsstrategie angewendet werden.
• +sollte eine 6-stündige Überwachung auf
• +Symptome einer Bradykardie sowie auf
• +atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie
• +folgt erfolgen:Stündliche Messungen von Puls
• +und BlutdruckEKG vor Behandlungsbeginn und
• +nach der 6-stündigen ÜberwachungMöglichkeit
• +einer kardiologischen NotfallbehandlungEine
• +kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung
• +wird empfohlen.
• +Bei Patienten mit Auffälligkeiten in den
• +ersten 6 Stunden nach Ersteinnahme
• +Bei Auftreten von symptomatischen ist der Patient nach der 6-stündigen
• +Bradyarrhythmien Überwachungsphase bis zum vollständigen Abklingen
• + der Symptome weiter zu überwachen.
• +Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach sollte das kardiale Monitoring bis zur Erholung der
• +Ersteinnahme den niedrigsten Wert erreicht, Herzfrequenz, mindestens jedoch um 2 Stunden
• + verlängert werden.
• +Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis ist die Verlängerung des kardialen Monitorings
• +einer der folgenden Befunde vorliegt:Herzfreq mindestens über Nacht angezeigt.
• +uenz <45 Schläge pro MinutePersistierender
• +neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger
• +AV-BlockQTc-Intervall ≥500 msWenn folgender
• +EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der
• +Überwachungsphase nach Ersteinnahme
• +vorliegt:neu aufgetretener AV-Block 3. Grades
• +Falls während der ersten Dosisgabe eine
• +medikamentöse Behandlung Bradyarrhythmie-bedi
• +ngter Symptome erforderlich ist, sollte der
• +Patient bzw. die Patientin in einer
• +medizinischen Einrichtung über Nacht
• +beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten
• +Dosis sollte die initiale Überwachungsstrateg
• +ie angewendet werden.
• -Fingolimod Sandoz sollte für bestimmte Patientengruppen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt.
• -Für prädisponierte Patienten mit: bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris) Stauungsinsuffizienz zerebrovaskulärer Krankheit unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe Sowie bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte: Myokardinfarkt Herzstillstand Rezidivierende Synkopen Symptomatische Bradykardie sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt werden
• -Bei Patienten unter Herzfrequenz-verlangsamenden Therapie
• -Bei Patienten unter Betablockern Calciumkanalblockern (mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, oder Dilitiazem) anderen Substanzen, die die Herzfrequenz reduzieren (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin) sollte, vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden zwecks Prüfung, ob eine Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich ist. oder Falls eine Umstellung der Medikation nicht möglich ist, sollte das geeignete kardiale Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens über Nacht durchgeführt werden.
• +Fingolimod Sandoz sollte für bestimmte
• +Patientengruppen nur dann in Betracht
• +gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen
• +die potentiellen Risiken überwiegt.
• +Für prädisponierte Patienten mit:bekannter sollte vor Behandlungsbeginn:ein Kardiologe
• +ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich konsultiert werdendas geeignete kardiale Monitoring
• +Angina pectoris)Stauungsinsuffizienzzerebrova (mindestens über Nacht) festgelegt werden
• +skulärer Krankheitunkontrolliertem
• +Bluthochdruckschwerer unbehandelter
• +SchlafapnoeSowie bei Patienten mit folgenden
• +Erkrankungen in der Vorgeschichte:Myokardinfa
• +rktHerzstillstandRezidivierende
• +SynkopenSymptomatische Bradykardie
• +Bei Patienten unter Herzfrequenz-verlangsamen
• +den Therapie
• +Bei Patienten unterBetablockernCalciumkanalbl sollte, vor Behandlungsbeginn:ein Kardiologe
• +ockern (mit verlangsamender Wirkung auf die konsultiert werdenzwecks Prüfung, ob eine
• +Herzfrequenz wie Verapamil, oder Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne
• +Dilitiazem)anderen Substanzen, die die Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw.
• +Herzfrequenz reduzieren (z.B. Ivabradin, verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich
• +Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, ist.oderFalls eine Umstellung der Medikation nicht
• +Pilocarpin) möglich ist, sollte das geeignete kardiale
• + Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens
• + über Nacht durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit: signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden und das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festgelegt werden.
• +Bei Patienten mit:signifikanter sollte vor Behandlungsbeginn:ein Kardiologe
• +QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, konsultiert werden unddas geeignete kardiale
• +QTc >450 ms bei Männern) vor Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring
• +Behandlungsbeginnzusätzlichen Risikofaktoren mindestens über Nacht in einer medizinischen
• +für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie Einrichtung) festgelegt werden.
• +z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder
• +angeborenes Long-QT-Syndrom)
• + 
• -Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) sind keine Anpassungen der Fingolimod Sandoz-Dosis notwendig, jedoch sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Leberfunktion» und «Pharmakokinetik»). Bei mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) soll Fingolimod Sandoz nicht verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) sind keine Anpassungen der Fingolimod Sandoz-Dosis notwendig, jedoch sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Leberfunktion" und "Pharmakokinetik" ). Bei mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) soll Fingolimod Sandoz nicht verabreicht werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod Sandoz bei Kindern unter 10 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Fingolimod Sandoz soll bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre stehen nur limitierte Daten zur Verfügung (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod Sandoz bei Kindern unter 10 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Fingolimod Sandoz soll bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre stehen nur limitierte Daten zur Verfügung (s. "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Es sind keine Anpassungen der Fingolimod Sandoz-Dosis aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
• +Es sind keine Anpassungen der Fingolimod Sandoz-Dosis aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit notwendig (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Es sind keine Anpassungen der Fingolimod Sandoz-Dosis aufgrund des Geschlechts notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
• +Es sind keine Anpassungen der Fingolimod Sandoz-Dosis aufgrund des Geschlechts notwendig (s. "Pharmakokinetik" ).
• -·Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall/TIA, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationär behandlungspflichtig), oder Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV in den vorangehenden sechs Monaten.
• -·Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die einer antiarrhythmischen Behandlung mit Klasse Ia und III Antiarrhythmika bedürfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -·Patienten mit AV-Block 2. Grades vom Typ Mobitz II, oder AV-Block 3. Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, sofern nicht Schrittmacher-versorgt.
• -·Patienten mit QTc-Intervall ab 500 ms bei Baseline (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit einem bestehenden Immundefizienzsyndrom.
• -·Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind.
• -·Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen bakteriellen, mykotischen oder viralen Infektionen (z.B. Hepatitis, Tuberkulose).
• -·Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen, ausgenommen Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut.
• -·Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz/Leberzirrhose (entsprechend Child-Pugh-Klasse B und C).
• -·Patienten mit bestehendem Makulaödem.
• -·Fingolimod Sandoz ist bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption, sowie bei Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fingolimod oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall/TIA, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationär behandlungspflichtig), oder Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV in den vorangehenden sechs Monaten.
• +-Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die einer antiarrhythmischen Behandlung mit Klasse Ia und III Antiarrhythmika bedürfen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" ).
• +-Patienten mit AV-Block 2. Grades vom Typ Mobitz II, oder AV-Block 3. Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, sofern nicht Schrittmacher-versorgt.
• +-Patienten mit QTc-Intervall ab 500 ms bei Baseline (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Patienten mit einem bestehenden Immundefizienzsyndrom.
• +-Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschliesslich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie erhalten oder immungeschwächt sind.
• +-Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen bakteriellen, mykotischen oder viralen Infektionen (z.B. Hepatitis, Tuberkulose).
• +-Patienten mit bestehenden aktiven malignen Erkrankungen, ausgenommen Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut.
• +-Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz/Leberzirrhose (entsprechend Child-Pugh-Klasse B und C).
• +-Patienten mit bestehendem Makulaödem.
• +-Fingolimod Sandoz ist bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption, sowie bei Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.
• +-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fingolimod oder einem der Hilfsstoffe.
• -Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Sandoz bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod Sandoz alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik», Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der erwachsenen Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod Sandoz sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• -Kardiale Überwachungsmassnahmen bei Erstgabe (s. auch «Tabellarische Zusammenfassung unter Dosierung/Anwendung»)
• +Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Sandoz bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakodynamik" ). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod Sandoz alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. "Pharmakodynamik" , Unterabschnitt "Herzfrequenz und Herzrhythmus" ). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• +Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der erwachsenen Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod Sandoz sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakodynamik" ).
• +Kardiale Überwachungsmassnahmen bei Erstgabe (s. auch "Tabellarische Zusammenfassung unter Dosierung/Anwendung" )
• -Wenn bei Kindern und Jugendlichen die Tagesdosis von 0.25 mg auf 0.5 mg umgestellt wird, sollten dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe ergriffen werden.
• +Wenn bei Kindern und Jugendlichen die Tagesdosis von 0.25 mg auf 0.5 mg umgestellt wird, sollten dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe ergriffen werden.
• -·neu aufgetretener AV-Block 3. Grades zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Therapiebeginn
• -·Zum Zeitpunkt von 6 Stunden nach Therapiebeginn das Vorhandensein von:
• -·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, < 55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder < 60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist
• -·persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block
• -·QTc-Intervall ≥500 ms.
• -Fingolimod Sandoz sollte in bestimmten Patientenpopulationen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt. Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris), Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Stauungsinsuffizienz und zerebrovaskulärer Krankheit können eine Bradykardie gegebenenfalls schlecht tolerieren. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Sandoz in Betracht gezogen wird, sollte vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festzulegen. (s. «Interaktionen»).
• +neu aufgetretener AV-Block 3. Grades zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Therapiebeginn
• +-Zum Zeitpunkt von 6 Stunden nach Therapiebeginn das Vorhandensein von:
• +-Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, < 55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder < 60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist
• +persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block
• +-QTc-Intervall ≥500 ms.
• +Fingolimod Sandoz sollte in bestimmten Patientenpopulationen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt. Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris), Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Stauungsinsuffizienz und zerebrovaskulärer Krankheit können eine Bradykardie gegebenenfalls schlecht tolerieren. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Sandoz in Betracht gezogen wird, sollte vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festzulegen. (s. "Interaktionen" ).
• -Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern, Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Fingolimod Sandoz begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Sandoz ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. «Bradyarrhythmie»), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Fingolimod Sandoz zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Sandoz in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• +Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern, Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Fingolimod Sandoz begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Sandoz ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. "Bradyarrhythmie" ), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Fingolimod Sandoz zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Sandoz in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. "Interaktionen" ).
• -·einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Wochen der Behandlung
• -·mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche
• -·mehr als zwei Wochen nach dem ersten Monat der Behandlung
• -·Ist der Zeitraum der Behandlungsunterbrechung kürzer, als oben genannt, sollte die Behandlung wie geplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.
• +einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Wochen der Behandlung
• +mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche
• +mehr als zwei Wochen nach dem ersten Monat der Behandlung
• +-Ist der Zeitraum der Behandlungsunterbrechung kürzer, als oben genannt, sollte die Behandlung wie geplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.
• -Bei einigen Patienten wurden unter Fingolimod Sandoz-Exposition Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet (Einzelne Patienten mit QTcF-Verlängerung zwischen 30 und 60 ms, keine QTcF-Verlängerung >60 ms und keine individuellen Werte von >500 ms). Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.
• -Da die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz die Herzfrequenz verringert und das QT-Intervall verlängert, ist die Behandlung mit Fingolimod Sandoz bei Patienten mit Baseline-QTc-Intervall ab 500 ms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei einigen Patienten wurden unter Fingolimod Sandoz-Exposition Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet (Einzelne Patienten mit QTcF-Verlängerung zwischen 30 und 60 ms, keine QTcF-Verlängerung >60 ms und keine individuellen Werte von >500 ms). Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.
• +Da die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz die Herzfrequenz verringert und das QT-Intervall verlängert, ist die Behandlung mit Fingolimod Sandoz bei Patienten mit Baseline-QTc-Intervall ab 500 ms kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -·Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei erwachsenen Frauen, QTc >460 ms bei Mädchen, QTc >450 ms bei erwachsenen Männern und bei Jungen) vor Behandlungsbeginn.
• -·Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) (s. «Pharmakodynamik» und «Interaktionen»).
• -Eine Verlängerung des kardialen Monitorings ist mindestens über Nacht angezeigt bei Patienten mit einem QTc-Intervall ≥500 ms am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Therapiebeginn (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Fingolimod Sandoz wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und Klasse III sind unter anderem bei Bradykardie-Patienten mit Fällen von Torsades de Pointes in Zusammenhang gebracht worden. Da der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz die Herzfrequenz verringert, darf Fingolimod Sandoz nicht gemeinsam mit solchen Arzneimitteln verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).
• +-Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei erwachsenen Frauen, QTc >460 ms bei Mädchen, QTc >450 ms bei erwachsenen Männern und bei Jungen) vor Behandlungsbeginn.
• +-Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) (s. "Pharmakodynamik" und "Interaktionen" ).
• +Eine Verlängerung des kardialen Monitorings ist mindestens über Nacht angezeigt bei Patienten mit einem QTc-Intervall ≥500 ms am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Therapiebeginn (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Fingolimod Sandoz wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und Klasse III sind unter anderem bei Bradykardie-Patienten mit Fällen von Torsades de Pointes in Zusammenhang gebracht worden. Da der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz die Herzfrequenz verringert, darf Fingolimod Sandoz nicht gemeinsam mit solchen Arzneimitteln verabreicht werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Fingolimod Sandoz ist eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20-30% des Baseline-Wertes infolge der reversiblen Speicherung von Lymphozyten in den lymphatischen Geweben (s. «Pharmakokinetik»).
• -Aufgrund der Auswirkungen von Fingolimod Sandoz auf das Immunsystem (s. «Pharmakokinetik») kann sich das Infektionsrisiko (einschliesslich opportunistischer Infekte) erhöhen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Fingolimod Sandoz ist eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20-30% des Baseline-Wertes infolge der reversiblen Speicherung von Lymphozyten in den lymphatischen Geweben (s. "Pharmakokinetik" ).
• +Aufgrund der Auswirkungen von Fingolimod Sandoz auf das Immunsystem (s. "Pharmakokinetik" ) kann sich das Infektionsrisiko (einschliesslich opportunistischer Infekte) erhöhen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.1x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2x109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• -Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen Infektionen sollte keine Therapie mit Fingolimod Sandoz begonnen (s. «Kontraindikationen») bzw. mit einer Einleitung der Therapie bis zum Abklingen der Infektion abgewartet werden.
• -Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe (u.a. Herpes simplex (HSV) und Varizella Zoster (VZV)) (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate andauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»). Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte keine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Kortikosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Fingolimod Sandoz kurze Kortikosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).
• +Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.1x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2x109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• +Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen Infektionen sollte keine Therapie mit Fingolimod Sandoz begonnen (s. "Kontraindikationen" ) bzw. mit einer Einleitung der Therapie bis zum Abklingen der Infektion abgewartet werden.
• +Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe (u.a. Herpes simplex (HSV) und Varizella Zoster (VZV)) (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate andauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: "Absetzen der Therapie" ). Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte keine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Kortikosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Fingolimod Sandoz kurze Kortikosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Interaktionen" ).
• -Vor der Behandlung mit Fingolimod Sandoz sind die Patienten hinsichtlich ihrer Immunität gegenüber Varizella (Windpocken) zu beurteilen. Es wird empfohlen, bei Patienten ohne ärztlich bestätigte Windpocken in der Krankengeschichte oder Nachweis eines vollen Impfzyklus mit einem Varizella-Impfstoff vor Einleitung der Fingolimod Sandoz-Therapie einen Test auf Antikörper gegen den Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchzuführen. Bei antikörpernegativen Patienten wird vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Sandoz ein vollständiger Immunisierungszyklus mit Varizella-Impfstoff empfohlen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Fingolimod Sandoz soll erst einen Monat nach der Impfung begonnen werden, um eine volle Wirkung der Impfung zu gewährleisten.
• +Vor der Behandlung mit Fingolimod Sandoz sind die Patienten hinsichtlich ihrer Immunität gegenüber Varizella (Windpocken) zu beurteilen. Es wird empfohlen, bei Patienten ohne ärztlich bestätigte Windpocken in der Krankengeschichte oder Nachweis eines vollen Impfzyklus mit einem Varizella-Impfstoff vor Einleitung der Fingolimod Sandoz-Therapie einen Test auf Antikörper gegen den Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchzuführen. Bei antikörpernegativen Patienten wird vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Sandoz ein vollständiger Immunisierungszyklus mit Varizella-Impfstoff empfohlen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung mit Fingolimod Sandoz soll erst einen Monat nach der Impfung begonnen werden, um eine volle Wirkung der Impfung zu gewährleisten.
• -Seit Markteinführung wurden Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) dokumentiert (s. «Unerwünschte Wirkungen»). PML ist eine opportunistische Infektion, die vom JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• +Seit Markteinführung wurden Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) dokumentiert (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). PML ist eine opportunistische Infektion, die vom JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• -Seit Markteinführung sind Fälle von Kryptokokkeninfektionen einschliesslich Kryptokokkenmeningitis berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten nach einer Behandlung von ungefähr 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist jedoch nicht bekannt. Kryptokokkenmeningitis kann tödlich verlaufen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die einer Kryptokokkenmeningitis entsprechen (Kopfschmerzen begleitet von Nackenstarre, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit) umgehend diagnostisch beurteilt werden. Wird eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• +Seit Markteinführung sind Fälle von Kryptokokkeninfektionen einschliesslich Kryptokokkenmeningitis berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die meisten Fälle traten nach einer Behandlung von ungefähr 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist jedoch nicht bekannt. Kryptokokkenmeningitis kann tödlich verlaufen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die einer Kryptokokkenmeningitis entsprechen (Kopfschmerzen begleitet von Nackenstarre, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit) umgehend diagnostisch beurteilt werden. Wird eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingter Krebserkrankungen, wurden bei mit Fingolimod Sandoz behandelten Patienten nach der Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Sandoz eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge einschliesslich Pap-Test wird gemäss Versorgungsstandard empfohlen.
• +Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingter Krebserkrankungen, wurden bei mit Fingolimod Sandoz behandelten Patienten nach der Markteinführung berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Sandoz eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge einschliesslich Pap-Test wird gemäss Versorgungsstandard empfohlen.
• -Während der Einnahme von Fingolimod Sandoz und bis zu zwei Monate lang nach Absetzen der Behandlung kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»). Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist in den ersten zwei Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Fingolimod Sandoz zu vermeiden.
• -Zu Kinder und Jugendlichen beachten Sie bitte auch den Unterabschnitt «Kinder und Jugendliche».
• +Während der Einnahme von Fingolimod Sandoz und bis zu zwei Monate lang nach Absetzen der Behandlung kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein (s. nachstehenden Unterabschnitt: "Absetzen der Therapie" ). Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist in den ersten zwei Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Fingolimod Sandoz zu vermeiden.
• +Zu Kinder und Jugendlichen beachten Sie bitte auch den Unterabschnitt "Kinder und Jugendliche" .
• -Bei 0.5% der mit 0.5 mg Fingolimod Sandoz behandelten Patienten wurde über Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, das hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten auftrat. Vor Beginn und 3-4 Monate nach Beginn einer Therapie mit Fingolimod Sandoz muss eine augenärztliche Untersuchung mit Beurteilung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden. Alle 6 Monate sollte eine Visusuntersuchung durch den behandelnden Neurologen erfolgen. Wenn die Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Fingolimod Sandoz-Therapie über Sehstörungen klagen, sollte eine Untersuchung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, erfolgen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Krankengeschichte sowie Patienten mit einem Makulaödem in der Krankengeschichte sollten während ihrer Therapie mit Fingolimod Sandoz regelmässig ophthalmologisch untersucht werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei 0.5% der mit 0.5 mg Fingolimod Sandoz behandelten Patienten wurde über Makulaödem (s. "Unerwünschte Wirkungen" ) mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, das hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten auftrat. Vor Beginn und 3-4 Monate nach Beginn einer Therapie mit Fingolimod Sandoz muss eine augenärztliche Untersuchung mit Beurteilung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden. Alle 6 Monate sollte eine Visusuntersuchung durch den behandelnden Neurologen erfolgen. Wenn die Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Fingolimod Sandoz-Therapie über Sehstörungen klagen, sollte eine Untersuchung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, erfolgen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Krankengeschichte sowie Patienten mit einem Makulaödem in der Krankengeschichte sollten während ihrer Therapie mit Fingolimod Sandoz regelmässig ophthalmologisch untersucht werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT), aber auch der Gamma-Glutamyltransferase (γGT) und der Aspartat-Transaminase (AST), trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. So kam es in klinischen Studien bei erwachsenen MS Patienten in 8% (Placebo 1.9%) zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%). Die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen ursächlichen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Auch seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod Sandoz behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet. So wurde über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet.
• +Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT), aber auch der Gamma-Glutamyltransferase (γGT) und der Aspartat-Transaminase (AST), trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. So kam es in klinischen Studien bei erwachsenen MS Patienten in 8% (Placebo 1.9%) zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%). Die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen ursächlichen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Auch seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod Sandoz behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet. So wurde über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet.
• -Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod Sandoz soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod Sandoz unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen. Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod Sandoz behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. «Kontraindikationen»).
• +Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod Sandoz soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod Sandoz unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen. Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod Sandoz behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. "Kontraindikationen" ).
• -In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0.5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg des diastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war und während der Behandlung anhielt. Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Fingolimod Sandoz regelmässig kontrolliert werden.
• +In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0.5 mg behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg des diastolischen Drucks, der erstmals ca. 1 Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war und während der Behandlung anhielt. Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Fingolimod Sandoz regelmässig kontrolliert werden.
• -In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod Sandoz nicht weiter angewendet werden.
• +In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod Sandoz nicht weiter angewendet werden.
• -Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Fingolimod Sandoz beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkte Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0.5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Fingolimod Sandoz aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Fingolimod Sandoz wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• +Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Fingolimod Sandoz beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkte Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0.5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Fingolimod Sandoz aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Fingolimod Sandoz wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• -Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien wie malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom wurden bei Patienten berichtet, die mit Fingolimod Sandoz behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien wie malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom wurden bei Patienten berichtet, die mit Fingolimod Sandoz behandelt wurden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sind in der Regel einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an einem Lymphom oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphom berichtet. Die berichteten Fälle waren heterogener Natur, es handelte sich vor allem um Non-Hodgkin-Lymphome, einschliesslich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Auch Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sind in der Regel einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an einem Lymphom oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphom berichtet. Die berichteten Fälle waren heterogener Natur, es handelte sich vor allem um Non-Hodgkin-Lymphome, einschliesslich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Auch Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) wurden beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Basierend auf dem Wirkungsmechanismus führen 0.5 mg Fingolimod Sandoz zur reversiblen Reduktion der Lymphozytenzahl um 70% des Steady-State-Wertes. Es sollten regelmässig Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
• +Basierend auf dem Wirkungsmechanismus führen 0.5 mg Fingolimod Sandoz zur reversiblen Reduktion der Lymphozytenzahl um 70% des Steady-State-Wertes. Es sollten regelmässig Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Exazerbation der Krankheit mit zum Teil fulminant verlaufenden Schubereignissen nach dem Absetzen von Fingolimod Sandoz berichtet. Dies wurde in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod Sandoz beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod Sandoz und darüber hinaus berichtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Fingolimod Sandoz abgesetzt wird (s. unten «Absetzen der Therapie»). Nach Absetzen von Fingolimod Sandoz müssen die Patienten auf relevante Anzeichen und Symptome einer verstärkten Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• -Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Fingolimod Sandoz auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (siehe Warnhinweis «Progressive multifokale Leukoenzephalopathie»).
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Exazerbation der Krankheit mit zum Teil fulminant verlaufenden Schubereignissen nach dem Absetzen von Fingolimod Sandoz berichtet. Dies wurde in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod Sandoz beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod Sandoz und darüber hinaus berichtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Fingolimod Sandoz abgesetzt wird (s. unten "Absetzen der Therapie" ). Nach Absetzen von Fingolimod Sandoz müssen die Patienten auf relevante Anzeichen und Symptome einer verstärkten Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• +Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Fingolimod Sandoz auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (siehe Warnhinweis "Progressive multifokale Leukoenzephalopathie" ).
• -Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Fingolimod Sandoz abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. «Pharmakokinetik»). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod Sandoz kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten (s. auch «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod Sandoz»). Auch die Kontrolle der Transaminasen und des Bilirubins soll bis einschliesslich 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod Sandoz fortgeführt werden
• +Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Fingolimod Sandoz abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. "Pharmakokinetik" ). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod Sandoz kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten (s. auch "Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod Sandoz" ). Auch die Kontrolle der Transaminasen und des Bilirubins soll bis einschliesslich 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod Sandoz fortgeführt werden
• -·Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe «Bradyarrhythmie»). Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• -·In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe «Kinder und Jugendliche» in «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Bei Kindern und Jugendlichen unter Fingolimod Sandoz wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.
• -·Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen erst dann mit der Behandlung mit Fingolimod Sandoz zu beginnen, wenn alle vorgesehenen Impfungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfrichtlinien durchgeführt wurden.
• -·Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 – 12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium < 2 vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
• -·Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• +-Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe "Bradyarrhythmie" ). Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• +-In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe "Kinder und Jugendliche" in "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +-Bei Kindern und Jugendlichen unter Fingolimod Sandoz wurden leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte festgestellt.
• +-Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen erst dann mit der Behandlung mit Fingolimod Sandoz zu beginnen, wenn alle vorgesehenen Impfungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfrichtlinien durchgeführt wurden.
• +-Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 – 12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium < 2 vor (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Klinische Wirksamkeit" ). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
• +-Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• -Fingolimod Sandoz ist während der Schwangerschaft, bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Aufgrund des potenziellen hohen Risikos für den Fetus sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Sandoz ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und negativ sein. Es sollte eine ärztliche Beratung bezüglich des Risikos schädlicher Auswirkungen auf den Fetus im Zusammenhang mit der Behandlung stattfinden. Während der Behandlung mit Fingolimod Sandoz sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung ist während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung durchzuführen. (s. «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit» sowie den Abschnitt oben: «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod Sandoz»).
• +Fingolimod Sandoz ist während der Schwangerschaft, bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption und in der Stillzeit kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ). Aufgrund des potenziellen hohen Risikos für den Fetus sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Sandoz ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und negativ sein. Es sollte eine ärztliche Beratung bezüglich des Risikos schädlicher Auswirkungen auf den Fetus im Zusammenhang mit der Behandlung stattfinden. Während der Behandlung mit Fingolimod Sandoz sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung ist während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung durchzuführen. (s. "Kontraindikationen" , "Schwangerschaft/Stillzeit" sowie den Abschnitt oben: "Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod Sandoz" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von 0.5 mg/Tag Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) bewirkte keine Veränderung der Exposition gegenüber den oralen Kontrazeptiva. Die Exposition gegenüber Fingolimod und Fingolimodphosphat stimmte mit den in früheren Studien gemessenen Werten überein. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; eine Wirkung von Fingolimod auf die Exposition gegenüber diesen Substanzen wird jedoch nicht erwartet.
• +Die gleichzeitige Anwendung von 0.5 mg/Tag Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) bewirkte keine Veränderung der Exposition gegenüber den oralen Kontrazeptiva. Die Exposition gegenüber Fingolimod und Fingolimodphosphat stimmte mit den in früheren Studien gemessenen Werten überein. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; eine Wirkung von Fingolimod auf die Exposition gegenüber diesen Substanzen wird jedoch nicht erwartet.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod-Einzeldosis von 5 mg führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Fingolimod und von Fingolimodphosphat (Anstieg um das 1.7-Fache) durch die Inhibition von CYP4F2.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod-Einzeldosis von 5 mg führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Fingolimod und von Fingolimodphosphat (Anstieg um das 1.7-Fache) durch die Inhibition von CYP4F2.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod- Einzeldosis von 2 mg, führte zu einem schwachen Effekt auf die AUC-Werte von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat (bei beiden eine Abnahme von ca. 40%), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin die Wirksamkeit von Fingolimod reduzieren kann.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod- Einzeldosis von 2 mg, führte zu einem schwachen Effekt auf die AUC-Werte von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat (bei beiden eine Abnahme von ca. 40%), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Einnahme von Carbamazepin die Wirksamkeit von Fingolimod reduzieren kann.
• -Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der Umstellung der Patienten von lang wirkenden Therapien mit Immun-Effekten wie Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron auf Fingolimod Sandoz ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien»).
• +Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei der Umstellung der Patienten von lang wirkenden Therapien mit Immun-Effekten wie Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron auf Fingolimod Sandoz ist Vorsicht geboten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien" ).
• -Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Fingolimod Sandoz eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Sandoz in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können, sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichen EKG überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Fingolimod Sandoz kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Fingolimod Sandoz kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Fingolimod Sandoz und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Fingolimod Sandoz zu vermeiden. (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Fingolimod Sandoz eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Sandoz in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können, sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichen EKG überwacht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Dosierung/Anwendung" ). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Fingolimod Sandoz kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• +Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Fingolimod Sandoz kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Fingolimod Sandoz und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Fingolimod Sandoz zu vermeiden. (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Fingolimod ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Daher muss bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen. Eine Aufklärung über die möglicherweise schwerwiegenden Folgen für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Fingolimod Sandoz muss erfolgen. Da die Elimination von Fingolimod Sandoz aus dem Körper nach Abbruch der Behandlung etwa 2 Monate dauert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kann das Risikopotenzial für den Fetus andauern. Daher muss während dieses Zeitraums die Empfängnisverhütung fortgesetzt werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Wird die Behandlung mit Fingolimod Sandoz wegen einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft abgebrochen siehe Abschnitte («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Unterabschnitte «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod Sandoz» und «Absetzen der Therapie»).
• +Fingolimod ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ). Daher muss bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen. Eine Aufklärung über die möglicherweise schwerwiegenden Folgen für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Fingolimod Sandoz muss erfolgen. Da die Elimination von Fingolimod Sandoz aus dem Körper nach Abbruch der Behandlung etwa 2 Monate dauert (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), kann das Risikopotenzial für den Fetus andauern. Daher muss während dieses Zeitraums die Empfängnisverhütung fortgesetzt werden (s. "Kontraindikationen" ).
• +Wird die Behandlung mit Fingolimod Sandoz wegen einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft abgebrochen siehe Abschnitte ( "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Unterabschnitte "Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod Sandoz" und "Absetzen der Therapie" ).
• -Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung muss angewandt werden (s. «Kontraindikationen»). Wenn eine Frau während der Einnahme von Fingolimod Sandoz schwanger wird, soll Fingolimod Sandoz nicht mehr eingenommen werden. In tierexperimentellen Studien zeigte sich Reproduktionstoxizität, einschliesslich Verlust und Organdefekte des Fetus, d.h. persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (s. «Präklinische Daten»). Darüber hinaus ist der von Fingolimod beeinflusste Rezeptor (Sphingosin1-Phosphat-Rezeptor) bekanntermassen an der Gefässbildung während der Embryogenese beteiligt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob beim Menschen kardiovaskuläre Fehlbildungen auftreten.
• +Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung muss angewandt werden (s. "Kontraindikationen" ). Wenn eine Frau während der Einnahme von Fingolimod Sandoz schwanger wird, soll Fingolimod Sandoz nicht mehr eingenommen werden. In tierexperimentellen Studien zeigte sich Reproduktionstoxizität, einschliesslich Verlust und Organdefekte des Fetus, d.h. persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (s. "Präklinische Daten" ). Darüber hinaus ist der von Fingolimod beeinflusste Rezeptor (Sphingosin1-Phosphat-Rezeptor) bekanntermassen an der Gefässbildung während der Embryogenese beteiligt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob beim Menschen kardiovaskuläre Fehlbildungen auftreten.
• -Die verfügbaren Daten für die Anwendung beim Menschen (Daten nach der Markteinführung und Informationen aus dem Schwangerschaftsregister) deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fingolimod Sandoz mit einer erhöhten Prävalenz schwerer angeborener Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden ist. Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung wird empfohlen. Sollte eine Frau während der Einnahme von Fingolimod Sandoz schwanger werden, muss die Behandlung mit Fingolimod Sandoz beendet werden. Die Patientinnen müssen über die schädlichen Wirkungen auf den Fetus aufgeklärt werden und eine ärztliche Nachsorgeuntersuchung sollte durchgeführt werden (z.B. Ultraschall). Dabei sollte auch die Möglichkeit einer schwerwiegenden Exazerbation der Erkrankung berücksichtigt werden, wenn Patientinnen die Behandlung mit Fingolimod Sandoz aufgrund einer Schwangerschaft oder einer geplanten Schwangerschaft abbrechen. Die betroffenen Patientinnen sollten den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin bezüglich möglicher alternativer Behandlungen um Rat fragen (s. «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
• +Die verfügbaren Daten für die Anwendung beim Menschen (Daten nach der Markteinführung und Informationen aus dem Schwangerschaftsregister) deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fingolimod Sandoz mit einer erhöhten Prävalenz schwerer angeborener Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden ist. Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung wird empfohlen. Sollte eine Frau während der Einnahme von Fingolimod Sandoz schwanger werden, muss die Behandlung mit Fingolimod Sandoz beendet werden. Die Patientinnen müssen über die schädlichen Wirkungen auf den Fetus aufgeklärt werden und eine ärztliche Nachsorgeuntersuchung sollte durchgeführt werden (z.B. Ultraschall). Dabei sollte auch die Möglichkeit einer schwerwiegenden Exazerbation der Erkrankung berücksichtigt werden, wenn Patientinnen die Behandlung mit Fingolimod Sandoz aufgrund einer Schwangerschaft oder einer geplanten Schwangerschaft abbrechen. Die betroffenen Patientinnen sollten den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin bezüglich möglicher alternativer Behandlungen um Rat fragen (s. "Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise" ).
• -·Angeborene Herzerkrankungen wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie
• -·Nierenanomalien
• -·Anomalien des Bewegungsapparates
• +-Angeborene Herzerkrankungen wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie
• +-Nierenanomalien
• +-Anomalien des Bewegungsapparates
• -Fingolimod ist während der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Fingolimod geht während der Laktation in die Milch behandelter Tiere über. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Fingolimod Sandoz auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktion vor. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen beim gestillten Kind infolge der Fingolimodexposition dürfen Frauen, die mit Fingolimod Sandoz behandelt werden, nicht stillen.
• +Fingolimod ist während der Stillzeit kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ). Fingolimod geht während der Laktation in die Milch behandelter Tiere über. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Fingolimod Sandoz auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktion vor. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen beim gestillten Kind infolge der Fingolimodexposition dürfen Frauen, die mit Fingolimod Sandoz behandelt werden, nicht stillen.
• -Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fruchtbarkeit verbunden wäre (siehe «Präklinische Daten»)
• +Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fruchtbarkeit verbunden wäre (siehe "Präklinische Daten" )
• -Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Fingolimod Sandoz herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Fingolimod Sandoz (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Fingolimod Sandoz mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• +Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Fingolimod Sandoz herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Fingolimod Sandoz (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Fingolimod Sandoz mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• -Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); "sehr selten" (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Schwere Exazerbation der Krankheit nach Absetzen von Fingolimod Sandoz (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwere Exazerbation der Krankheit nach Absetzen von Fingolimod Sandoz (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose (MS) war die Gesamthäufigkeit von Infektionen (65.1%) bei Gabe der Dosis zu 0.5 mg ähnlich wie bei Placebogabe. Bronchitis, Herpes Zoster und Pneumonie traten jedoch bei mit Fingolimod Sandoz behandelten Patienten häufiger auf. Schwerwiegende Infektionen traten in der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Gruppe mit einer Häufigkeit von 1.6% und in der Placebogruppe mit einer Häufigkeit von 1.4% auf.
• -In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod angewendeter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage gemäss Studienprotokollen) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Infektionen mit dem humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasien, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fingolimod Sandoz nach der Markteinführung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen Erregern mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Neben viralen Infektionen (z.B. PML durch das JC-Virus, Meningitis/Enzephalitis durch Viren der Herpes-Gruppe (v.a. Herpes-simplex-Virus (HSV) und Varizella-Zoster-Virus (VZV), Kaposi-Sarkom durch humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV8)) wurden mykotische (z.B. Meningitis/Enzephalitis durch Kryptokokken) und bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mycobakterien) berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien bei Multipler Sklerose (MS) war die Gesamthäufigkeit von Infektionen (65.1%) bei Gabe der Dosis zu 0.5 mg ähnlich wie bei Placebogabe. Bronchitis, Herpes Zoster und Pneumonie traten jedoch bei mit Fingolimod Sandoz behandelten Patienten häufiger auf. Schwerwiegende Infektionen traten in der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Gruppe mit einer Häufigkeit von 1.6% und in der Placebogruppe mit einer Häufigkeit von 1.4% auf.
• +In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod angewendeter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage gemäss Studienprotokollen) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Infektionen mit dem humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasien, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fingolimod Sandoz nach der Markteinführung berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen Erregern mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Neben viralen Infektionen (z.B. PML durch das JC-Virus, Meningitis/Enzephalitis durch Viren der Herpes-Gruppe (v.a. Herpes-simplex-Virus (HSV) und Varizella-Zoster-Virus (VZV), Kaposi-Sarkom durch humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV8)) wurden mykotische (z.B. Meningitis/Enzephalitis durch Kryptokokken) und bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mycobakterien) berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0.5% der Patienten mit der empfohlenen Fingolimod Sandoz-Dosis von 0.5 mg auf und bei 1.1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1.25 mg erhielten.
• +In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0.5% der Patienten mit der empfohlenen Fingolimod Sandoz-Dosis von 0.5 mg auf und bei 1.1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1.25 mg erhielten.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz führt zu einer vorübergehenden Verlangsamung der Herzfrequenz und kann darüber hinaus mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung einhergehen (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose erreichte die mittlere maximale Verlangsamung der Herzfrequenz innert 6 Stunden nach Gabe der ersten Dosis einen Höchstwert, wobei sich bei Gabe von 0.5 mg Fingolimod Sandoz die mittlere Herzfrequenz um 8 Schläge pro Minute verlangsamte. Nach der zweiten Dosis kann eine weitere schwächere Verlangsamung eintreten. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen/Minute waren bei Patienten, die Fingolimod Sandoz 0.5 mg erhielten, selten. Innerhalb des ersten Monats unter konstanter Dosisgabe kehrte die Herzfrequenz wieder auf den Ausgangswert zurück.
• -In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4.7% der Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz erhielten, bei 2.8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1.6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0.2% der mit 0.5 mg Fingolimod Sandoz behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Fingolimod Sandoz berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0.5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.
• +Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz führt zu einer vorübergehenden Verlangsamung der Herzfrequenz und kann darüber hinaus mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung einhergehen (s. "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakodynamik" ).
• +In klinischen Studien bei Multipler Sklerose erreichte die mittlere maximale Verlangsamung der Herzfrequenz innert 6 Stunden nach Gabe der ersten Dosis einen Höchstwert, wobei sich bei Gabe von 0.5 mg Fingolimod Sandoz die mittlere Herzfrequenz um 8 Schläge pro Minute verlangsamte. Nach der zweiten Dosis kann eine weitere schwächere Verlangsamung eintreten. Herzfrequenzen unter 40 Schlägen/Minute waren bei Patienten, die Fingolimod Sandoz 0.5 mg erhielten, selten. Innerhalb des ersten Monats unter konstanter Dosisgabe kehrte die Herzfrequenz wieder auf den Ausgangswert zurück.
• +In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4.7% der Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz erhielten, bei 2.8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1.6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0.2% der mit 0.5 mg Fingolimod Sandoz behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Fingolimod Sandoz berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0.5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0.5 mg Fingolimod Sandoz mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlung persistierte. Hypertonie wurde bei 6.5% der mit 0.5 mg Fingolimod Sandoz behandelten Patienten und bei 3.3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.
• +In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0.5 mg Fingolimod Sandoz mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlung persistierte. Hypertonie wurde bei 6.5% der mit 0.5 mg Fingolimod Sandoz behandelten Patienten und bei 3.3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.
• -Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Fingolimod Sandoz behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils der Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0.5 mg Fingolimod Sandoz behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Fingolimod Sandoz kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Fingolimod Sandoz 1.25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5x ONG anstiegen und welche die Fingolimod Sandoz-Therapie fortsetzten, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten.
• -Auch nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod Sandoz behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet. Es wurde auch über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde.
• +Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Fingolimod Sandoz behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils der Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0.5 mg Fingolimod Sandoz behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Fingolimod Sandoz kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Fingolimod Sandoz 1.25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5x ONG anstiegen und welche die Fingolimod Sandoz-Therapie fortsetzten, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten.
• +Auch nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod Sandoz behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet. Es wurde auch über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde.
• -Unter der Therapie mit Fingolimod Sandoz wurde eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Unter der Therapie mit Fingolimod Sandoz wurde eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) beobachtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -In klinischen Phase-III-Studien traten bei Patienten, die mit höheren Fingolimod Sandoz-Dosen (1.25 oder 5.0 mg) behandelt wurden, seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf. Ausserdem wurden in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung unter 0.5 mg Fingolimod Sandoz seltene Fälle ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfälle beobachtet; ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.
• +In klinischen Phase-III-Studien traten bei Patienten, die mit höheren Fingolimod Sandoz-Dosen (1.25 oder 5.0 mg) behandelt wurden, seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf. Ausserdem wurden in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung unter 0.5 mg Fingolimod Sandoz seltene Fälle ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfälle beobachtet; ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.
• -In den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten klinischen Studien sind Basalzellkarzinome bei 14/783 (1.8%) unter Fingolimod 0.5 mg und bei 5/773 (0.6%) unter Placebo aufgetreten. Daneben sind andere Fälle von malignen, kutanen Neoplasien (z.B. Melanome, Kaposi-Sarkome) bei Patienten aufgetreten, die Fingolimod Sandoz in klinischen Studien und nach der Markteinführung eingenommen haben. Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollten vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Sandoz und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• +In den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten klinischen Studien sind Basalzellkarzinome bei 14/783 (1.8%) unter Fingolimod 0.5 mg und bei 5/773 (0.6%) unter Placebo aufgetreten. Daneben sind andere Fälle von malignen, kutanen Neoplasien (z.B. Melanome, Kaposi-Sarkome) bei Patienten aufgetreten, die Fingolimod Sandoz in klinischen Studien und nach der Markteinführung eingenommen haben. Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollten vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Sandoz und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• -Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Dosen (0.5 mg) wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Unter 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über ein leichtes Engegefühl oder Beschwerden im Brustkorb, die klinisch mit einer Reaktivität der kleinen Luftwege übereinstimmten.
• -Fingolimod kann eine Bradykardie hervorrufen und die AV-Überleitung verlangsamen. In der Regel beginnt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde nach der ersten Dosis und erreicht meist innerhalb von 6 Stunden ein Maximum. Im weiteren Verlauf kehrt bei kontinuierlicher Behandlung die Herzfrequenz in der Regel innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen Berichte über verlangsamte atrioventrikuläre Überleitung mit isolierten Berichten eines transienten, spontan abklingenden kompletten AV-Blocks vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Dosen (0.5 mg) wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Unter 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden über ein leichtes Engegefühl oder Beschwerden im Brustkorb, die klinisch mit einer Reaktivität der kleinen Luftwege übereinstimmten.
• +Fingolimod kann eine Bradykardie hervorrufen und die AV-Überleitung verlangsamen. In der Regel beginnt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde nach der ersten Dosis und erreicht meist innerhalb von 6 Stunden ein Maximum. Im weiteren Verlauf kehrt bei kontinuierlicher Behandlung die Herzfrequenz in der Regel innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es liegen Berichte über verlangsamte atrioventrikuläre Überleitung mit isolierten Berichten eines transienten, spontan abklingenden kompletten AV-Blocks vor (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Wenn eine Überdosierung mit Fingolimod Sandoz erfolgt, ist es wichtig, auch auf Symptome einer Bradykardie/-arrhythmie zu achten. Erfolgte die Überdosierung zu Therapiebeginn ist es wichtig, die Patienten mindestens während der ersten sechs Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-) EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen, wobei die gleichen Massnahmen wie bei einer Erstdosisüberwachung gelten (s. «Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Fingolimod Sandoz, Rubrik Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn eine Überdosierung mit Fingolimod Sandoz erfolgt, ist es wichtig, auch auf Symptome einer Bradykardie/-arrhythmie zu achten. Erfolgte die Überdosierung zu Therapiebeginn ist es wichtig, die Patienten mindestens während der ersten sechs Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-) EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen, wobei die gleichen Massnahmen wie bei einer Erstdosisüberwachung gelten (s. "Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Fingolimod Sandoz, Rubrik Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Auswirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut. Innerhalb von 4-6 Stunden nach der ersten Fingolimod-Dosis von 0.5 mg verringert sich die Anzahl der Lymphozyten auf etwa 75% des Baseline-Werts. Wird die tägliche Dosisgabe fortgesetzt, fällt der Lymphozytenwert über einen Zeitraum von zwei Wochen weiter ab und erreicht schliesslich einen Tiefstwert von etwa 500 Zellen/µl bzw. etwa 30% des Baseline-Werts. Achtzehn Prozent der Patienten erreichten mindestens einmal einen Tiefstwert von unter 200 Zellen/µl. Bei anhaltender täglicher Dosisapplikation bleiben die niedrigen Lymphozytenwerte bestehen. Die meisten T- und B-Lymphozyten wandern regelmässig durch lymphoide Organe, sodass Fingolimod auf diese Zellen die stärksten Auswirkungen hat. Etwa 15-20% der T-Lymphozyten haben einen Effektor-Gedächtniszellen-Phänotyp, d.h. diese Zellen sind für die periphere Immunüberwachung wichtig. Da diese Lymphozyten-Untergruppe nicht durch lymphoide Organe wandert, wird sie von Fingolimod auch nicht beeinflusst. Nach dem Absetzen von Fingolimod kommt es innerhalb einiger Tage zu einem Anstieg der Anzahl der peripheren Lymphozyten, und üblicherweise ist innerhalb von ein bis zwei Monaten wieder der Normwert erreicht. Anhaltende Dosisapplikation von Fingolimod führt zu einer leichten Abnahme des Neutrophilenwerts auf etwa 80% des Baseline-Werts. Fingolimod hat keinen Einfluss auf Monozyten.
• +Auswirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut. Innerhalb von 4-6 Stunden nach der ersten Fingolimod-Dosis von 0.5 mg verringert sich die Anzahl der Lymphozyten auf etwa 75% des Baseline-Werts. Wird die tägliche Dosisgabe fortgesetzt, fällt der Lymphozytenwert über einen Zeitraum von zwei Wochen weiter ab und erreicht schliesslich einen Tiefstwert von etwa 500 Zellen/µl bzw. etwa 30% des Baseline-Werts. Achtzehn Prozent der Patienten erreichten mindestens einmal einen Tiefstwert von unter 200 Zellen/µl. Bei anhaltender täglicher Dosisapplikation bleiben die niedrigen Lymphozytenwerte bestehen. Die meisten T- und B-Lymphozyten wandern regelmässig durch lymphoide Organe, sodass Fingolimod auf diese Zellen die stärksten Auswirkungen hat. Etwa 15-20% der T-Lymphozyten haben einen Effektor-Gedächtniszellen-Phänotyp, d.h. diese Zellen sind für die periphere Immunüberwachung wichtig. Da diese Lymphozyten-Untergruppe nicht durch lymphoide Organe wandert, wird sie von Fingolimod auch nicht beeinflusst. Nach dem Absetzen von Fingolimod kommt es innerhalb einiger Tage zu einem Anstieg der Anzahl der peripheren Lymphozyten, und üblicherweise ist innerhalb von ein bis zwei Monaten wieder der Normwert erreicht. Anhaltende Dosisapplikation von Fingolimod führt zu einer leichten Abnahme des Neutrophilenwerts auf etwa 80% des Baseline-Werts. Fingolimod hat keinen Einfluss auf Monozyten.
• -Fingolimod verursacht zu Beginn der Behandlung eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verlangsamung der Herzfrequenz ist 4-5 Stunden nach Dosisgabe am stärksten ausgeprägt, wobei der negative chronotrope Effekt am ersten Tag zu 70% ausgeprägt ist. Die Herzfrequenz kehrt bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats meist wieder zum Baseline-Wert zurück.
• +Fingolimod verursacht zu Beginn der Behandlung eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und der atrioventrikulären Überleitung (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Verlangsamung der Herzfrequenz ist 4-5 Stunden nach Dosisgabe am stärksten ausgeprägt, wobei der negative chronotrope Effekt am ersten Tag zu 70% ausgeprägt ist. Die Herzfrequenz kehrt bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats meist wieder zum Baseline-Wert zurück.
• -In einer eingehenden Studie zum QT-Intervall mit Fingolimoddosen von 1.25 oder 2.5 mg im Steady-State, als der negative chronotrope Effekt von Fingolimod noch vorhanden war, führte die Behandlung mit Fingolimod zu einer Verlängerung des QTcI mit einer Obergrenze des 90% CI von ≤13.0 ms. Es gibt keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und einer QTcI-Verlängerung, und kein einheitliches Signal für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreissern, weder absolut noch als Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert, in Zusammenhang mit der Fingolimod-Behandlung. Jedoch sind in Studie 1 im Rahmen der Erstabgabe von 0.5 mg Fingolimod bei 6.6% (Placebo 2.4%) und im weiteren Verlauf bei 13.9% (Placebo 6.7%) der Patienten QTcF-Verlängerungen zwischen 30-60 ms aufgetreten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
• +In einer eingehenden Studie zum QT-Intervall mit Fingolimoddosen von 1.25 oder 2.5 mg im Steady-State, als der negative chronotrope Effekt von Fingolimod noch vorhanden war, führte die Behandlung mit Fingolimod zu einer Verlängerung des QTcI mit einer Obergrenze des 90% CI von ≤13.0 ms. Es gibt keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und einer QTcI-Verlängerung, und kein einheitliches Signal für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreissern, weder absolut noch als Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert, in Zusammenhang mit der Fingolimod-Behandlung. Jedoch sind in Studie 1 im Rahmen der Erstabgabe von 0.5 mg Fingolimod bei 6.6% (Placebo 2.4%) und im weiteren Verlauf bei 13.9% (Placebo 6.7%) der Patienten QTcF-Verlängerungen zwischen 30-60 ms aufgetreten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
• -Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen ist nicht assoziiert mit einer nachweisbaren Erhöhung des Atemwiderstands, gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von ≥5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholin zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare Beta-Agonisten.
• +Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen ist nicht assoziiert mit einer nachweisbaren Erhöhung des Atemwiderstands, gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von ≥5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholin zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare Beta-Agonisten.
• -Die Wirksamkeit von Fingolimod Sandoz wurde in zwei Studien mit einmal täglicher Gabe von 0.5 mg und 1.25 mg Fingolimod Sandoz an erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose aufgezeigt. Bei den Teilnehmern beider Studien handelte es sich um Patienten mit mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder mindestens 1 klinischen Schub in dem einen Jahr vor der Randomisierung und mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Score zwischen 0 und 5.5. Eine dritte Studie mit der gleichen Art von Patienten, wurde nach der Registrierung von Fingolimod Sandoz abgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit von Fingolimod Sandoz wurde in zwei Studien mit einmal täglicher Gabe von 0.5 mg und 1.25 mg Fingolimod Sandoz an erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose aufgezeigt. Bei den Teilnehmern beider Studien handelte es sich um Patienten mit mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder mindestens 1 klinischen Schub in dem einen Jahr vor der Randomisierung und mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Score zwischen 0 und 5.5. Eine dritte Studie mit der gleichen Art von Patienten, wurde nach der Registrierung von Fingolimod Sandoz abgeschlossen.
• -Der Medianwert des Alters war 37 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer war 6.7 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 24 Monate lang 0.5 mg Fingolimod Sandoz (n=425) oder 1.25 mg Fingolimod Sandoz (n=429) oder ein Placebo (n=418). Die mittlere Dauer der Behandlung mit der 0.5-mg-Dosis betrug 717 Tage, mit der 1.25-mg-Dosis betrug sie 715 Tage und die mittlere Dauer der Placebogabe war 718.5 Tage.
• +Der Medianwert des Alters war 37 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer war 6.7 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 24 Monate lang 0.5 mg Fingolimod Sandoz (n=425) oder 1.25 mg Fingolimod Sandoz (n=429) oder ein Placebo (n=418). Die mittlere Dauer der Behandlung mit der 0.5-mg-Dosis betrug 717 Tage, mit der 1.25-mg-Dosis betrug sie 715 Tage und die mittlere Dauer der Placebogabe war 718.5 Tage.
• -Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Fingolimod Sandoz behandelten Patienten statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz im Placebovergleich statistisch signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis von 1.25 mg.
• +Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Fingolimod Sandoz behandelten Patienten statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Fingolimod Sandoz im Placebovergleich statistisch signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis von 1.25 mg.
• -Tabelle 2 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnis in FREEDOMS Studie
• - Fingolimod Sandoz 0.5 mg Placebo
• -Klinische Endpunkte N=425 N=418
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.18 (p<0.001*) 0.40
• -Relative Reduktion (%) 54
• -Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 24-Monats-Zeitpunkt (%) 70.4 (p<0.001*) 45.6
• +Tabelle 2 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnis in FREEDOMS Studie
• + Fingolimod Sandoz 0.5 mg Placebo
• +Klinische Endpunkte N=425 N=418
• +Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer 0.18(p<0.001*) 0.40
• +Endpunkt)
• +Relative Reduktion (%) 54
• +Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 70.4(p<0.001*) 45.6
• +24-Monats-Zeitpunkt (%)
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.70 (0.52, 0.96) (p=0.024*)
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 6 Monate) 0.63 (0.44, 0.90) (p=0.012*)
• +Hazard Ratio (95% CI)(bestätigt, 3 Monate) 0.70 (0.52, 0.96)(p=0.024*)
• +Hazard Ratio (95% CI)(bestätigt, 6 Monate) 0.63 (0.44, 0.90)(p=0.012*)
• -Anzahl der neuen oder neu vergrösserten T2-Läsionen n=370 n=339
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 24 Monate 0.0 (2.5) (p<0.001*) 5.0 (9.8)
• -Anzahl der Gd-verstärkten Läsionen n=369 (Monat 24) n=332 (Monat 24)
• +Anzahl der neuen oder neu vergrösserten n=370 n=339
• +T2-Läsionen
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 24 0.0 (2.5)(p<0.001*) 5.0 (9.8)
• +Monate
• +Anzahl der Gd-verstärkten Läsionen n=369(Monat 24) n=332(Monat 24)
• -Monat 6 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• -Monat 12 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• -Monat 24 0.0 (0.2) (p<0.001* an jedem Zeitpunkt) 0.0 (1.1)
• -Prozentuale Veränderung des Gesamtvolumens der T2-Läsionen n=368 n=339
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % -1.7 (10.6) (p<0.001*) 8.6 (33.8)
• -Veränderung des Volumens der T1 hypointensen Läsionen n=346 n=305
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % 0.0 (8.8) (p=0.012*) 1.6 (50.7)
• -Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens n=357 n=331
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % -0.7 (-0.8) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +Monat 6 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• +Monat 12 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• +Monat 24 0.0 (0.2)(p<0.001* anjedem 0.0 (1.1)
• + Zeitpunkt)
• +Prozentuale Veränderung des Gesamtvolumens der n=368 n=339
• +T2-Läsionen
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung -1.7 (10.6)(p<0.001*) 8.6 (33.8)
• +über 24 Monate in %
• +Veränderung des Volumens der T1 hypointensen n=346 n=305
• +Läsionen
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung 0.0 (8.8)(p=0.012*) 1.6 (50.7)
• +über 24 Monate in %
• +Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens n=357 n=331
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung -0.7 (-0.8)(p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +über 24 Monate in %
• + 
• +
• -Patienten, welche die Studie FREEDOMS (D2301) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie D2301E1. In diese Verlängerungsstudie wurden 920 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen, die alle mit Fingolimod behandelt wurden (n=331 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 289 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 155 wechselten von Placebo zur Dosis von 0.5 mg und 145 von Placebo zur Dosis von 1.25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93%) eingeschlossen. Von insgesamt 811 Patienten (88.2%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 18 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• -In Monat 24 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie der Placebo-Gruppe angehörten und dann auf 0.5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die jährliche Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) um 55% reduziert (ARR-Verhältnis 0.45, 95% KI 0.32 bis 0.62, p<0.001). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0.5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR während der Verlängerungsphase niedrig (ARR=0.10).
• -Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR) 0.17 für Patienten unter 0.5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0.5 mg einnahmen (0.21 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0.5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.22 (0.42 in der Hauptstudie).
• +Patienten, welche die Studie FREEDOMS (D2301) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie D2301E1. In diese Verlängerungsstudie wurden 920 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen, die alle mit Fingolimod behandelt wurden (n=331 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 289 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 155 wechselten von Placebo zur Dosis von 0.5 mg und 145 von Placebo zur Dosis von 1.25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93%) eingeschlossen. Von insgesamt 811 Patienten (88.2%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 18 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• +In Monat 24 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie der Placebo-Gruppe angehörten und dann auf 0.5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die jährliche Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) um 55% reduziert (ARR-Verhältnis 0.45, 95% KI 0.32 bis 0.62, p<0.001). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0.5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR während der Verlängerungsphase niedrig (ARR=0.10).
• +Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR) 0.17 für Patienten unter 0.5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0.5 mg einnahmen (0.21 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0.5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.22 (0.42 in der Hauptstudie).
• -Tabelle 3 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse aus der Studie FREEDOMS II
• - 0.5 mg Fingolimod Sandoz Placebo
• -Klinische Endpunkte N=358 N=355
• -Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• -Relative Verringerung (in %) 48
• -Anteil der nach 24 Monaten schubfreien Patienten (in %) 71.5 (p<0.001*) 52.7
• +Tabelle 3 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse aus der Studie FREEDOMS II
• + 0.5 mg Fingolimod Sandoz Placebo
• +Klinische Endpunkte N=358 N=355
• +Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0.21(p<0.001*) 0.40
• +Relative Verringerung (in %) 48
• +Anteil der nach 24 Monaten schubfreien 71.5(p<0.001*) 52.7
• +Patienten (in %)
• +
• -Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.83 (0.61, 1.12) (p=0.227)
• -Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.72 (0.48, 1.07) (p=0.113)
• +Hazard Ratio (95% KI)(bestätigt über 3 0.83 (0.61, 1.12)(p=0.227)
• +Monate)
• +Hazard Ratio (95% KI)(bestätigt über 6 0.72 (0.48, 1.07)(p=0.113)
• +Monate)
• -Veränderung des Hirnvolumens (in %) n=266 n=249
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -0.7 (-0.9) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• -Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder T2-Läsionen n=264 n=251
• -Mediane (durchschnittliche) Anzahl über 24 Monate 0.0 (2.3) (p<0.001*) 4.0 (8.9)
• -Anzahl der Gd-anreichernden Läsionen n=269 (Monat 24) n=256 (Monat 24)
• +Veränderung des Hirnvolumens (in %) n=266 n=249
• +Mediane (durchschnittliche) % Veränderung -0.7 (-0.9)(p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +über 24 Monate
• +Anzahl neuer oder sich neu vergrössernder n=264 n=251
• +T2-Läsionen
• +Mediane (durchschnittliche) Anzahl über 24 0.0 (2.3)(p<0.001*) 4.0 (8.9)
• +Monate
• +Anzahl der Gd-anreichernden Läsionen n=269(Monat 24) n=256(Monat 24)
• -Monat 6 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• -Monat 12 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• -Monat 24 0.0 (0.4) (p<0.001* zu jedem Zeitpunkt) 0.0 (1.2)
• -Veränderung des Gesamtvolumens an T2-Läsionen (in %) n=262 n=247
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -7.1 (13.7) (p<0.001*) 0.8 (25.1)
• -Veränderung des Volumens an T1-hypointensen Läsionen n=225 n=209
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -9.9 (12.6) (p=0.372) -8.5 (26.4)
• +Monat 6 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• +Monat 12 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• +Monat 24 0.0 (0.4)(p<0.001* zu jedem 0.0 (1.2)
• + Zeitpunkt)
• +Veränderung des Gesamtvolumens an n=262 n=247
• +T2-Läsionen (in %)
• +Mediane (durchschnittliche) % Veränderung -7.1 (13.7)(p<0.001*) 0.8 (25.1)
• +über 24 Monate
• +Veränderung des Volumens an n=225 n=209
• +T1-hypointensen Läsionen
• +Mediane (durchschnittliche) % Veränderung -9.9 (12.6)(p=0.372) -8.5 (26.4)
• +über 24 Monate
• + 
• +
• -Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 – Studie FREEDOMS II (ITT-Kollektiv)
• +Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 – Studie FREEDOMS II (ITT-Kollektiv)
• -Bei keinem der Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen der 0.5 mg- und der 1.25 mg-Dosis festgestellt.
• +Bei keinem der Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen der 0.5 mg- und der 1.25 mg-Dosis festgestellt.
• -Der Medianwert des Alters betrug 36 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer betrug 5.9 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 12 Monate lang 0.5 mg Fingolimod Sandoz (n=431) oder 1.25 mg Fingolimod Sandoz (n=426) oder 30 Mikrogramm Interferon beta-1a intramuskulär einmal wöchentlich (n=435). Der Medianwert der Dauer der Behandlung mit dem Prüfmedikament war 365 Tage (0.5 mg Fingolimod Sandoz), 354 Tage (1.25 mg Fingolimod Sandoz) und 361 Tage (Interferon beta-1a).
• +Der Medianwert des Alters betrug 36 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer betrug 5.9 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 12 Monate lang 0.5 mg Fingolimod Sandoz (n=431) oder 1.25 mg Fingolimod Sandoz (n=426) oder 30 Mikrogramm Interferon beta-1a intramuskulär einmal wöchentlich (n=435). Der Medianwert der Dauer der Behandlung mit dem Prüfmedikament war 365 Tage (0.5 mg Fingolimod Sandoz), 354 Tage (1.25 mg Fingolimod Sandoz) und 361 Tage (Interferon beta-1a).
• -Tabelle 4 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse aus TRANSFORMS Studie
• - Fingolimod Sandoz 0.5 mg Interferon beta-1a, 30 μg
• -Klinische Endpunkte N=429 N=431
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.16 (p<0.001*) 0.33
• -Relative Reduktion (%) 52
• -Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 12-Monats-Zeitpunkt (%) 82.5 (p<0.001*) 70.1
• +Tabelle 4 Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse aus TRANSFORMS Studie
• + Fingolimod Sandoz Interferonbeta-1a,
• + 0.5 mg 30 μg
• +Klinische Endpunkte N=429 N=431
• +Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.16(p<0.001*) 0.33
• +Relative Reduktion (%) 52
• +Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 82.5(p<0.001*) 70.1
• +12-Monats-Zeitpunkt (%)
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.71 (0.42, 1.21) (p=0.209)
• +Hazard Ratio (95% CI)(bestätigt, 3 Monate) 0.71 (0.42, 1.21)(p=
• + 0.209)
• -Anzahl der neuen oder neu vergrösserten T2-Läsionen n=380 n=365
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 12 Monate 0.0 (1.7) (p=0.004*) 1.0 (2.6)
• -Anzahl der Gd-verstärkten Läsionen n=374 n=354
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl nach 12 Monaten 0.0 (0.2) (p<0.001*) 0.0 (0.5)
• -Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens n=368 n=359
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 12 Monate in % -0.2 (-0.3) (p<0.001*) -0.4 (-0.5)
• +Anzahl der neuen oder neu vergrösserten T2-Läsionen n=380 n=365
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 12 Monate 0.0 (1.7)(p=0.004*) 1.0 (2.6)
• +Anzahl der Gd-verstärkten Läsionen n=374 n=354
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl nach 12 Monaten 0.0 (0.2)(p<0.001*) 0.0 (0.5)
• +Prozentuale Veränderung des Gehirnvolumens n=368 n=359
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 12 -0.2 (-0.3)(p<0.001* -0.4 (-0.5)
• +Monate in % )
• + 
• +
• -Abbildung 3 Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 12 - TRANSFORMS Studie (ITT-Population)
• +Abbildung 3 Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 12 - TRANSFORMS Studie (ITT-Population)
• -Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis 1.25 mg.
• -Patienten, die die Studie TRANSFORMS (D2302) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1). Insgesamt wurden 1'030 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen und mit Fingolimod behandelt (n=357 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 330 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 167 wechselten von Interferon beta-1a zur Dosis von 0.5 mg und 176 von Interferon beta-1a zur Dosis von 1.25 mg). Von 882 dieser Patienten (85.9%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 12 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• -In Monat 12 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie Interferon beta-1a i.m. erhalten hatten und dann auf 0.5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die ARR relativ um 30% reduziert (ARR-Verhältnis=0.70, p=0.06). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0.5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR über die Haupt- und Verlängerungsphase hinweg niedrig (ARR=0.18 bis Monat 24).
• -Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter 0.5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0.5 mg einnahmen 0.20 (0.19 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Interferon beta-1a auf 0.5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.33 (0.48 in der Hauptstudie).
• +Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis 1.25 mg.
• +Patienten, die die Studie TRANSFORMS (D2302) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1). Insgesamt wurden 1'030 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen und mit Fingolimod behandelt (n=357 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 330 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 167 wechselten von Interferon beta-1a zur Dosis von 0.5 mg und 176 von Interferon beta-1a zur Dosis von 1.25 mg). Von 882 dieser Patienten (85.9%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 12 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• +In Monat 12 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie Interferon beta-1a i.m. erhalten hatten und dann auf 0.5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die ARR relativ um 30% reduziert (ARR-Verhältnis=0.70, p=0.06). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0.5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR über die Haupt- und Verlängerungsphase hinweg niedrig (ARR=0.18 bis Monat 24).
• +Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter 0.5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0.5 mg einnahmen 0.20 (0.19 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Interferon beta-1a auf 0.5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.33 (0.48 in der Hauptstudie).
• -Tabelle 5 Klinische und MRT-Ergebnisse der PARADIGMS-Studie
• - Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg Interferon beta-1a 30 µg
• -Klinische Endpunkte N=107 N=107#
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• -Relative Reduzierung (in Prozent) 81.9
• -Anteil der bis Monat 24 schubfrei gebliebenen Patienten (in %) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• +Tabelle 5 Klinische und MRT-Ergebnisse der PARADIGMS-Studie
• + Fingolimod0.25 mg Interferonbeta-1a
• + oder 0.5 mg 30 µg
• +Klinische Endpunkte N=107 N=107#
• +Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.122(p<0.001*) 0.675
• +Relative Reduzierung (in Prozent) 81.9
• +Anteil der bis Monat 24 schubfrei gebliebenen Patienten 85.7(p<0.001*) 38.8
• +(in %)
• +
• -Hazard-Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.23 (0.08,0.66) (p=0.007*)
• -Hazard Ratio (95%KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• +Hazard-Ratio (95% KI)(bestätigt über 3 Monate) 0.23 (0.08,0.66)(p=0
• + .007*)
• +Hazard Ratio (95%KI)(bestätigt über 6 Monate) 0.20 (0.04; 0.93)(p=
• + 0.040**)
• -Auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen n=106 n=102
• -Bereinigter Mittelwert 4.393 (p<0.001*) 9.269
• -Relative Reduzierung (Prozent) 52.6
• -Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24 n=106 n=101
• -Bereinigter Mittelwert 0.436 (p<0.001*) 1.282
• -Relative Reduzierung (Prozent) 66.0
• -Auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate von der Baseline bis Monat 24 n=96 n=89
• -Kleinste-Quadrate-Mittelwert -0.48 (p=0.014*) -0.80
• +Auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen n=106 n=102
• +bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen
• +Bereinigter Mittelwert 4.393(p<0.001*) 9.269
• +Relative Reduzierung (Prozent) 52.6
• +Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis n=106 n=101
• +Monat 24
• +Bereinigter Mittelwert 0.436(p<0.001*) 1.282
• +Relative Reduzierung (Prozent) 66.0
• +Auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate von der n=96 n=89
• +Baseline bis Monat 24
• +Kleinste-Quadrate-Mittelwert -0.48(p=0.014*) -0.80
• -Alle Analysen der klinischen Endpunkte erfolgten am vollständigen Analyseset. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz verwendet.# Ein Patient wurde für die Behandlung mit Interferon beta-1a IM, 30 µg wöchentlich randomisiert, war aber nicht in der Lage, die im Rahmen des Double-Dummy-Verfahrens erforderliche zusätzliche Dosis Placebo zu schlucken und wurde aus der Studie herausgenommen. Dieser Patient wurde aus dem vollständigen Analyse- und Sicherheitsset ausgeschlossen.
• + 
• +Alle Analysen der klinischen Endpunkte erfolgten am vollständigen Analyseset. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz verwendet.# Ein Patient wurde für die Behandlung mit Interferon beta-1a IM, 30 µg wöchentlich randomisiert, war aber nicht in der Lage, die im Rahmen des Double-Dummy-Verfahrens erforderliche zusätzliche Dosis Placebo zu schlucken und wurde aus der Studie herausgenommen. Dieser Patient wurde aus dem vollständigen Analyse- und Sicherheitsset ausgeschlossen.
• -Abb. 5 Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zur 6-monatigen bestätigten Progression der Behinderung - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset
• +Abb. 5 Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zur 6-monatigen bestätigten Progression der Behinderung - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset
• -Nahrungsmittelaufnahme verändert weder den Cmax noch den Expositionswert (AUC) von Fingolimod, Fingolimod Sandoz kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Nahrungsmittelaufnahme verändert weder den Cmax noch den Expositionswert (AUC) von Fingolimod, Fingolimod Sandoz kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0.5 mg).
• +Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0.5 mg Fingolimod Sandoz pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0.5 mg).
• -Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit(t1/2) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• +Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit(t1/2) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• -Nach mehrmaliger einmal täglicher Applikation einer Fingolimod-Dosis von 0.5 mg oder 1.25 mg steigen die Konzentrationen von Fingolimod und Fingolimodphosphat scheinbar proportional zur Dosis an.
• +Nach mehrmaliger einmal täglicher Applikation einer Fingolimod-Dosis von 0.5 mg oder 1.25 mg steigen die Konzentrationen von Fingolimod und Fingolimodphosphat scheinbar proportional zur Dosis an.
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Fingolimod (1 oder 5 mg) war bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A, B und C) hinsichtlich des Cmax-Werts von Fingolimod unverändert, jedoch erhöhte sich der AUC-Wert um 12%, 44% bzw. 103%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bleibt bei leichter Leberinsuffizienz unverändert, verlängert sich aber bei moderater und schwerer Leberinsuffizienz um 49-50%. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde von Fingolimodphosphat der Cmax um 22% reduziert und der AUC-Wert um 38% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht bestimmt.
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Fingolimod (1 oder 5 mg) war bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A, B und C) hinsichtlich des Cmax-Werts von Fingolimod unverändert, jedoch erhöhte sich der AUC-Wert um 12%, 44% bzw. 103%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bleibt bei leichter Leberinsuffizienz unverändert, verlängert sich aber bei moderater und schwerer Leberinsuffizienz um 49-50%. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde von Fingolimodphosphat der Cmax um 22% reduziert und der AUC-Wert um 38% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht bestimmt.
• -Fingolimod war in einem Ames-Test und in einer L5178Y-Mauslymphomzelllinie in vitro nicht mutagen. In V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters ergaben sich in vitro keine klastogenen Effekte. In V79-Zellen induzierte Fingolimod bei Konzentrationen von 3.7 µg/ml und höher numerische chromosomale Aberrationen (Polyploidie). Im Mikrokerntest bei Mäusen und Ratten in vivo war Fingolimod nicht klastogen.
• -In einem 2-jährigen Bioassay bei der Ratte mit oralen Fingolimoddosen bis zur maximal verträglichen Dosis von 2.5 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 50-fach höheren Grenze entspricht, ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer über 2 Jahre laufenden Studie bei Mäusen wurde in einer Dosis ab 0.25 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei täglicher Gabe einer 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 6-fach höheren Grenze entspricht, ein Anstieg der Inzidenz maligner Lymphome festgestellt.
• +Fingolimod war in einem Ames-Test und in einer L5178Y-Mauslymphomzelllinie in vitro nicht mutagen. In V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters ergaben sich in vitro keine klastogenen Effekte. In V79-Zellen induzierte Fingolimod bei Konzentrationen von 3.7 µg/ml und höher numerische chromosomale Aberrationen (Polyploidie). Im Mikrokerntest bei Mäusen und Ratten in vivo war Fingolimod nicht klastogen.
• +In einem 2-jährigen Bioassay bei der Ratte mit oralen Fingolimoddosen bis zur maximal verträglichen Dosis von 2.5 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 50-fach höheren Grenze entspricht, ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer über 2 Jahre laufenden Studie bei Mäusen wurde in einer Dosis ab 0.25 mg/kg, was ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei täglicher Gabe einer 0.5-mg-Dosis einer ungefähr 6-fach höheren Grenze entspricht, ein Anstieg der Inzidenz maligner Lymphome festgestellt.
• -Fingolimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (10 mg/kg) (ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis entspricht dieser Wert einer ungefähr 150-fach höheren Grenze) weder Auswirkungen auf die Spermienzahl/-motilität noch auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten.
• -Bei Applikation in einer Dosis von 0.1 mg/kg oder höher war Fingolimod bei Ratten teratogen. Zu den häufigsten viszeralen Fehlbildungen beim Fetus zählten persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt. Bei Dosen von 1 mg/kg und höher wurde ein Anstieg der Häufigkeit des Verlusts von Feten nach der Implantation beobachtet. Bei Dosen von 3 mg/kg wurde ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten festgestellt. Bei Kaninchen war Fingolimod nicht teratogen, wobei sich bei Dosen von 1.5 mg/kg und höher ein Anstieg der embryofetalen Mortalität einstellte sowie bei 5 mg/kg ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten und ein verzögertes Wachstum der Feten.
• +Fingolimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (10 mg/kg) (ausgehend von dem AUC-Wert der systemischen Exposition des Menschen bei Gabe der 0.5-mg-Dosis entspricht dieser Wert einer ungefähr 150-fach höheren Grenze) weder Auswirkungen auf die Spermienzahl/-motilität noch auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten.
• +Bei Applikation in einer Dosis von 0.1 mg/kg oder höher war Fingolimod bei Ratten teratogen. Zu den häufigsten viszeralen Fehlbildungen beim Fetus zählten persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt. Bei Dosen von 1 mg/kg und höher wurde ein Anstieg der Häufigkeit des Verlusts von Feten nach der Implantation beobachtet. Bei Dosen von 3 mg/kg wurde ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten festgestellt. Bei Kaninchen war Fingolimod nicht teratogen, wobei sich bei Dosen von 1.5 mg/kg und höher ein Anstieg der embryofetalen Mortalität einstellte sowie bei 5 mg/kg ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten und ein verzögertes Wachstum der Feten.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Kapseln zu 0.25 mg: Blisterpackung 7 oder 28.
• -Kapseln zu 0.5 mg: Blisterpackung 28 oder 98. [B]
• +Kapseln zu 0.25 mg: Blisterpackung 7 oder 28.
• +Kapseln zu 0.5 mg: Blisterpackung 28 oder 98. [B]