• -Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 50 mg und wird abends innerhalb von 30 Minuten vor dem Schlafengehen eingenommen. Je nach klinischer Einschätzung können einige Patienten mit 25 mg einmal pro Nacht behandelt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Rubrik "Interaktionen" ).
• -Die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.
• +Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 50 mg und wird abends innerhalb von 30 Minuten vor dem Schlafengehen eingenommen. Je nach klinischer Einschätzung können einige Patienten mit 25 mg einmal pro Nacht behandelt werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Rubrik "Interaktionen" ).
• +Die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥ 10) wurde QUVIVIQ nicht untersucht und die Behandlung dieser Patienten wird nicht empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥10) wurde QUVIVIQ nicht untersucht und die Behandlung dieser Patienten wird nicht empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor. Für Patienten, die älter als 85 Jahre sind, liegen keine Daten vor.
• +Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor. Für Patienten, die älter als 85 Jahre sind, liegen keine Daten vor.
• -• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der oben genannten Hilfsstoffe.
• -• Narkolepsie
• -• Gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der oben genannten Hilfsstoffe.
• +-Narkolepsie
• +-Gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten über 75 Jahren ist QUVIVIQ mit Vorsicht anzuwenden, da nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für diese Patientengruppe vorliegen.
• +Bei Patienten über 75 Jahren ist QUVIVIQ mit Vorsicht anzuwenden, da nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für diese Patientengruppe vorliegen.
• -Es wurde von komplexen Schlafmustern unter Anwendung von Hypnotika berichtet (einschliesslich Orexin-Rezeptor-Antagonisten wie QUVIVIQ). Dieses Verhalten umfasst beispielsweise Schlafwandeln, Autofahren im Schlaf und die Beschäftigung mit anderen Aktivitäten, während man nicht vollständig wach ist (z.B. Zubereitung und Essen von Speisen, Führen von Telefongesprächen, sexuell aktiv sein). Die Patienten erinnern sich üblicherweise nicht an diese Ereignisse. Komplexes Schlafverhalten kann bei der erstmaligen oder jeder nachfolgenden Anwendung von Hypnotika, mit oder ohne begleitenden Konsum von Alkohol oder ZNSdämpfenden Arzneimitteln, auftreten. Die Behandlung mit QUVIVIQ sollte bei Auftreten von komplexem Schlafverhalten sofort beendet werden.
• +Es wurde von komplexen Schlafmustern unter Anwendung von Hypnotika berichtet (einschliesslich Orexin-Rezeptor-Antagonisten wie QUVIVIQ). Dieses Verhalten umfasst beispielsweise Schlafwandeln, Autofahren im Schlaf und die Beschäftigung mit anderen Aktivitäten, während man nicht voll- ständig wach ist (z.B. Zubereitung und Essen von Speisen, Führen von Telefongesprächen, sexuell aktiv sein). Die Patienten erinnern sich üblicherweise nicht an diese Ereignisse. Komplexes Schlafverhalten kann bei der erstmaligen oder jeder nachfolgenden Anwendung von Hypnotika, mit oder ohne begleitenden Konsum von Alkohol oder ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, auftreten. Die Behandlung mit QUVIVIQ sollte bei Auftreten von komplexem Schlafverhalten sofort beendet werden.
• -In klinischen Studien der Phase 3 wurde in einzelnen Fällen das Auftreten von Suizidgedanken beobachtet (1 Fall bei Daridorexant 10 mg, 1 Fall bei Daridorexant 25 mg, 1 Fall bei Daridorexant 50 mg sowie 1 Fall bei Placebo; die 3 bei Daridorexant beobachteten Ereignisse traten bei Studienteilnehmern mit bereits bestehenden psychischen Erkrankungen auf). Suizidgedanken können bei Patienten mit Depression auftreten und erfordern ggf. entsprechende Vorsichtsmassnahmen.
• +In klinischen Studien der Phase 3 wurde in einzelnen Fällen das Auftreten von Suizidgedanken beobachtet (1 Fall bei Daridorexant 10 mg, 1 Fall bei Daridorexant 25 mg, 1 Fall bei Daridorexant 50 mg sowie 1 Fall bei Placebo; die 3 bei Daridorexant beobachteten Ereignisse traten bei Studienteilnehmern mit bereits bestehenden psychischen Erkrankungen auf). Suizidgedanken können bei Patienten mit Depression auftreten und erfordern ggf. entsprechende Vorsichtsmassnahmen.
• -Bei Studien in Patienten mit leichtem bis mässigem (5 bis < 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf) oder schwerem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSAS; ≥ 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf; im Mittel 51 und maximal 82 Ereignisse pro Stunde Schlaf) erhöhte Daridorexant nicht die Häufigkeit von Apnoe-/Hypopnoe-Ereignissen und führte nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut. Patienten mit CPAP waren nicht eingeschlossen.
• -In einer Studie in Patienten mit mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD [Verhältnis der Einsekundenkapazität (FEV1) zur forcierten Vitalkapazität (FVC) ≤ 70 % und 40 % ≤ FEV1 < 80 % vorhergesagt]) führte Daridorexant nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Bei Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 40 % vorhergesagt) wurde Daridorexant nicht untersucht.
• +Bei Studien in Patienten mit leichtem bis mässigem (5 bis < 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf) oder schwerem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSAS; ≥30 Ereignisse pro Stunde Schlaf; im Mittel 51 und maximal 82 Ereignisse pro Stunde Schlaf) erhöhte Daridorexant nicht die Häufigkeit von Apnoe-/Hypopnoe-Ereignissen und führte nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut. Patienten mit CPAP waren nicht eingeschlossen.
• +In einer Studie in Patienten mit mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD [Verhältnis der Einsekundenkapazität (FEV1) zur forcierten Vitalkapazität (FVC) ≤70 % und 40 % ≤ FEV1 < 80 % vorhergesagt]) führte Daridorexant nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Bei Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 40 % vorhergesagt) wurde Daridorexant nicht untersucht.
• -Bei der therapeutischen Dosis von 50 mg erhielt Daridorexant eine signifikant niedrigere "Substanzgefallen" -Einstufung als supratherapeutische Dosen von Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Bei den supratherapeutischen Dosisstärken 100 mg und 150 mg erhielt Daridorexant ähnliche "Substanzgefallen" -Einstufungen wie Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Im Vergleich zu Placebo erhielten sowohl Daridorexant als auch Zolpidem und Suvorexant eine höhere "Substanzgefallen" -Einstufung.
• -In Placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3, bei denen 1’232 Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit bis zu 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf das Potential eines Missbrauchs.
• +Bei der therapeutischen Dosis von 50 mg erhielt Daridorexant eine signifikant niedrigere "Substanzgefallen" -Einstufung als supratherapeutische Dosen von Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Bei den supratherapeutischen Dosisstärken 100 mg und 150 mg erhielt Daridorexant ähnliche "Substanzgefallen" -Einstufungen wie Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Im Vergleich zu Placebo erhielten sowohl Daridorexant als auch Zolpidem und Suvorexant eine höhere "Substanzgefallen" -Einstufung.
• +In Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase 3, bei denen 1'232 Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit bis zu 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf das Potential eines Missbrauchs.
• -In den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine Rebound-Insomnie oder Entzugssymptome nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant beobachtet. Rebound-Insomnie wurde einen Tag nach Beendigung der Behandlung mittels Polysomnografie sowie über 7 Tage nach Beendigung der Behandlung subjektiv mittels Schlaftagebuch untersucht. Mögliche Entzugssymptome wurden nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant über 7 Tage mit dem Fragebogen BWSQ und über 30 Tage anhand der Meldung von unerwünschter Ereignisse untersucht. Bislang liegen keine ausreichenden Informationen zu möglicherweise später auftretender Rebound-Insomnie oder zu verzögert auftretenden Entzugssymptomen jenseits der in den klinischen Phase-3-Studien erfassten Zeiträume vor.
• +In den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine Rebound-Insomnie oder Entzugssymptome nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant beobachtet. Rebound-Insomnie wurde einen Tag nach Beendigung der Behandlung mittels Polysomnografie sowie über 7 Tage nach Beendigung der Behandlung subjektiv mittels Schlaftagebuch untersucht. Mögliche Entzugssymptome wurden nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant über 7 Tage mit dem Fragebogen BWSQ und über 30 Tage anhand der Meldung von unerwünschter Ereignisse untersucht. Bislang liegen keine ausreichenden Informationen zu möglicherweise später auftretender Rebound-Insomnie oder zu verzögert auftretenden Entzugssymptomen jenseits der in den klinischen Phase-3-Studien erfassten Zeiträume vor.
• -QUVIVIQ enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu "natrium-frei" .
• +QUVIVIQ enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natrium-frei" .
• -Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Inhibitors Diltiazem (240 mg einmal täglich) zusätzlich zu Daridorexant 25 mg den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um das 2,4-Fache und den Expositionsparameter Cmax um das 1,4-Fache. Bei Patienten, die mittelstark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Ciclosporin) anwenden, ist die empfohlene Dosis von QUVIVIQ 25 mg.
• -Studien zu stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Die begleitende Anwendung von stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir) zusätzlich zu QUVIVIQ ist kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• +Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Inhibitors Diltiazem (240 mg einmal täglich) zusätzlich zu Daridorexant 25 mg den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um das 2,4-Fache und den Expositionsparameter Cmax um das 1,4-Fache. Bei Patienten, die mittelstark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Ciclosporin) anwenden, ist die empfohlene Dosis von QUVIVIQ 25 mg.
• +Studien zu stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Die begleitende Anwendung von stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir) zusätzlich zu QUVIVIQ ist kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -In einer klinischen Studie bei gesunden Studienteilnehmern, die Daridorexant und das sensitive CYP3A4-Substrat Midazolam erhielten, hatte Daridorexant 25 mg (steady-state) keinen Einfluss auf die PK von Midazolam (Abnahme von Cmax und AUC0-24 um 6 % bzw. 2 %). Dies weist darauf hin, dass bei dieser Dosisstärke keine CYP3A4-Induktion oder CYP3A4-Inhibition vorliegt. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Midazolam erhielten, erhöhte sich die Exposition (AUC) gegenüber Midazolam um 42 %, was auf eine leichte CYP3A4-Inhibition hinweist. Die gleichzeitigen Gabe von 50 mg QUVIVIQ und sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. hochdosiertes Simvastatin, Tacrolimus) sollte mit Vorsicht erfolgen. In derselben Studie wurden bei 7-tägiger Verabreichung von Daridorexant keine Anzeichen für eine CYP3A4-Induktion festgestellt.
• +In einer klinischen Studie bei gesunden Studienteilnehmern, die Daridorexant und das sensitive CYP3A4-Substrat Midazolam erhielten, hatte Daridorexant 25 mg (steady-state) keinen Einfluss auf die PK von Midazolam (Abnahme von Cmax und AUC0-24 um 6 % bzw. 2 %). Dies weist darauf hin, dass bei dieser Dosisstärke keine CYP3A4-Induktion oder CYP3A4-Inhibition vorliegt. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Midazolam erhielten, erhöhte sich die Exposition (AUC) gegenüber Midazolam um 42 %, was auf eine leichte CYP3A4-Inhibition hinweist. Die gleichzeitigen Gabe von 50 mg QUVIVIQ und sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. hochdosiertes Simvastatin, Tacrolimus) sollte mit Vorsicht erfolgen. In derselben Studie wurden bei 7-tägiger Verabreichung von Daridorexant keine Anzeichen für eine CYP3A4-Induktion festgestellt.
• -Gemäss In-vitro-Studien hemmt Daridorexant mehrere Arzneimittel-Transportproteine, wobei die stärkste Hemmung bei BCRP beobachtet wurde, mit einem IC50-Wert von 3,0 µM. Die Hemmung von anderen Arzneimittel-Transportproteinen, einschliesslich OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K und MATE1 sowie Pgp/MDR1 war weniger ausgeprägt, mit IC50-Werten im Bereich von 8,4–71 µM. Es wurde keine Hemmung von OAT1 und OCT2 beobachtet.
• +Gemäss In-vitro-Studien hemmt Daridorexant mehrere Arzneimittel-Transportproteine, wobei die stärkste Hemmung bei BCRP beobachtet wurde, mit einem IC50-Wert von 3,0 µM. Die Hemmung von anderen Arzneimittel-Transportproteinen, einschliesslich OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K und MATE1 sowie P-gp/MDR1 war weniger ausgeprägt, mit IC50-Werten im Bereich von 8,4–71 µM. Es wurde keine Hemmung von OAT1 und OCT2 beobachtet.
• -In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Dabigatranetexilat, ein sensitives Pgp-Substrat, erhielten, erhöhte sich die AUC und die Cmax von Dabigatran um 42 % bzw. 29 %, was auf eine leichte Pgp-Inhibition hinweist. Die gleichzeitige Gabe von QUVIVIQ mit Pgp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Dabigatranetexilat, ein sensitives P-gp-Substrat, erhielten, erhöhte sich die AUC und die Cmax von Dabigatran um 42 % bzw. 29 %, was auf eine leichte P-gp-Inhibition hinweist. Die gleichzeitige Gabe von QUVIVIQ mit Pgp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Daridorexant wird in sehr geringen Konzentrationen (siehe "Pharmakokinetik" ) in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Daridorexant Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.
• +Daridorexant wird in sehr geringen Konzentrationen (siehe "Pharmakokinetik" ) in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Daridorexant Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.
• -Die Sicherheit von Daridorexant wurde im Rahmen von drei Placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 untersucht (zwei 3 monatige konfirmatorische Studien mit identischem Design [Studie 1 und Studie 2] sowie eine 9 monatige Verlängerungsstudie [Studie 3]). Studie 1 umfasste Daridorexant in den Dosisstärken 50 mg sowie 25 mg, Studie 2 Daridorexant in den Dosisstärken 25 mg sowie 10 mg. Insgesamt erhielten 1’847 Studienteilnehmer (darunter etwa 40 % ältere Studienteilnehmer [≥ 65 Jahre alt]) Daridorexant 50 mg (n = 308), Daridorexant 25 mg (n = 618), Daridorexant 10 mg (n = 306) oder Placebo (n = 615). Insgesamt wurden 576 Studienteilnehmer mindestens 6 Monate lang und 331 Studienteilnehmer mindestens 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt.
• +Die Sicherheit von Daridorexant wurde im Rahmen von drei Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 untersucht (zwei 3 monatige konfirmatorische Studien mit identischem Design [Studie 1 und Studie 2] sowie eine 9 monatige Verlängerungsstudie [Studie 3]). Studie 1 umfasste Daridorexant in den Dosisstärken 50 mg sowie 25 mg, Studie 2 Daridorexant in den Dosisstärken 25 mg sowie 10 mg. Insgesamt erhielten 1'847 Studienteilnehmer (darunter etwa 40 % ältere Studienteilnehmer [≥65 Jahre alt]) Daridorexant 50 mg (n = 308), Daridorexant 25 mg (n = 618), Daridorexant 10 mg (n = 306) oder Placebo (n = 615). Insgesamt wurden 576 Studienteilnehmer mindestens 6 Monate lang und 331 Studienteilnehmer mindestens 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt.
• -Die am häufigsten (bei mindestens 2 % der Studienteilnehmer und mit einem Unterschied > 1 % zu Placebo) gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der doppelblinden Behandlung in Studie 1 und Studie 2 waren Kopfschmerzen (6 % bei Daridorexant 50 mg, 5 % bei Daridorexant 25 mg und 4 % bei Placebo) sowie Somnolenz (2 % bei Daridorexant 50 mg, 3 % bei Daridorexant 25 mg und 2 % bei Placebo).
• +Die am häufigsten (bei mindestens 2 % der Studienteilnehmer und mit einem Unterschied > 1 % zu Placebo) gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der doppelblinden Behandlung in Studie 1 und Studie 2 waren Kopfschmerzen (6 % bei Daridorexant 50 mg, 5 % bei Daridorexant 25 mg und 4 % bei Placebo) sowie Somnolenz (2 % bei Daridorexant 50 mg, 3 % bei Daridorexant 25 mg und 2 % bei Placebo).
• -Tabelle 1 enthält unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2 % der mit Daridorexant behandelten Studienteilnehmern von Studie 1 und Studie 2 und zudem häufiger (≥ 1 %) aufgetreten sind als bei Studienteilnehmern von Studie 1 und Studie 2, die Placebo erhalten haben.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention des Medizinischen Wörterbuchs für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) geordnet: "sehr häufig" (≥ 1/10), "häufig" (≥ 1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥ 1/1’000, < 1/100), "selten" (≥ 1/10’000, < 1/1’000), "sehr selten (< 1/10’000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 1 enthält unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2 % der mit Daridorexant behandelten Studienteilnehmern von Studie 1 und Studie 2 und zudem häufiger (≥1 %) aufgetreten sind als bei Studienteilnehmern von Studie 1 und Studie 2, die Placebo erhalten haben.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention des Medizinischen Wörterbuchs für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) geordnet: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, < 1/100), "selten" (≥1/10'000, < 1/1'000), "sehr selten (< 1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (wie z. B. Gelegentlich
• - Ausschlag, Urtikaria)*
• + Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (einschliesslich Gelegentlich
• + Angioödem, Ausschlag, Urtikaria)*
• - 
• -Wirkstoffgruppe: Psycholeptika, Orexin-Rezeptor-Antagonisten, ATC-Code: N05CJ03.
• +N05CJ03
• +Wirkstoffgruppe: Psycholeptika, Orexin-Rezeptor-Antagonisten
• -Die Wirksamkeit von Daridorexant wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebokontrollierten konfirmatorischen Parallelgruppenstudien der Phase 3 (Studie 1 und Studie 2) mit identischem Design untersucht.
• -Insgesamt bekamen 1’854 randomisierte Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit gemäss DSM-5 eine 3-monatige Gabe von Daridorexant oder Placebo einmal täglich am Abend. In Studie 1 bekamen 930 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 50 mg (n = 310), Daridorexant 25 mg (n = 310) oder Placebo (n = 310). In Studie 2 bekamen 924 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 25 mg (n = 309), Daridorexant 10 mg (n = 307) oder Placebo (n = 308).
• -An das Ende des 3-monatigen Behandlungszeitraums schloss sich in beiden konfirmatorischen Studien ein 7-tägiger Placebo-Runout-Zeitraum an. Danach erhielten die Studienteilnehmer die Möglichkeit, an einer 9-monatigen, doppelblinden, Placebokontrollierten Langzeitstudie (Studie 3) teilzunehmen. Insgesamt wurden 576 Studienteilnehmer über einen kumulativen Behandlungszeitraum von mindestens 6 Monaten mit Daridorexant behandelt und davon 331 mindestens 12 Monate.
• -In Studie 1 wiesen die Studienteilnehmer ein mittleres Alter von 55,4 Jahren auf (18 bis 88 Jahre). 39,1 % dieser Studienteilnehmern waren ≥ 65 Jahre alt und davon wiederum 5,8 % ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (67,1 %) mit weisser Hautfarbe (90,2 %).
• -In Studie 2 wiesen die Studienteilnehmern ein mittleres Alter von 56,7 Jahren auf (Bereich: 19 bis 85 Jahre). 39,3 % dieser Studienteilnehmern waren ≥ 65 Jahre alt und davon wiederum 6,1 % ≥ 75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (69,0 %) mit weisser Hautfarbe (87,8 %).
• +Die Wirksamkeit von Daridorexant wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten konfirmatorischen Parallelgruppenstudien der Phase 3 (Studie 1 und Studie 2) mit identischem Design untersucht.
• +Insgesamt bekamen 1'854 randomisierte Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit gemäss DSM-5 eine 3-monatige Gabe von Daridorexant oder Placebo einmal täglich am Abend. In Studie 1 bekamen 930 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 50 mg (n = 310), Daridorexant 25 mg (n = 310) oder Placebo (n = 310). In Studie 2 bekamen 924 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 25 mg (n = 309), Daridorexant 10 mg (n = 307) oder Placebo (n = 308).
• +An das Ende des 3-monatigen Behandlungszeitraums schloss sich in beiden konfirmatorischen Studien ein 7-tägiger Placebo-Runout-Zeitraum an. Danach erhielten die Studienteilnehmer die Möglichkeit, an einer 9-monatigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Langzeitstudie (Studie 3) teilzunehmen. Insgesamt wurden 576 Studienteilnehmer über einen kumulativen Behandlungszeitraum von mindestens 6 Monaten mit Daridorexant behandelt und davon 331 mindestens 12 Monate.
• +In Studie 1 wiesen die Studienteilnehmer ein mittleres Alter von 55,4 Jahren auf (18 bis 88 Jahre). 39,1 % dieser Studienteilnehmern waren ≥65 Jahre alt und davon wiederum 5,8 % ≥75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (67,1 %) mit weisser Hautfarbe (90,2 %).
• +In Studie 2 wiesen die Studienteilnehmern ein mittleres Alter von 56,7 Jahren auf (Bereich: 19 bis 85 Jahre). 39,3 % dieser Studienteilnehmern waren ≥65 Jahre alt und davon wiederum 6,1 % ≥75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (69,0 %) mit weisser Hautfarbe (87,8 %).
• -Tabelle 2: Wirksamkeit in Bezug auf Schlafvariablen und die Tagesaktivität – Studie 1
• - 50 mg N = 310 25 mg N = 310 Placebo N = 310
• +Tabelle 2: Wirksamkeit in Bezug auf Schlafvariablen und die Tagesaktivität – Studie 1
• + 50 mg N = 310 25 mg N = 310 Placebo N = 310
• -Domäne "Schläfrigke
• -it (Tagesaktivität)"
• - : subjektive
• -Patientenangabe
• +Domäne "Schläfrigkei
• +t (Tagesaktivität)"
• +: subjektive Patient
• +enangabe
• -KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)
• - 
• -
• +KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)
• - 25 mg N = 309 Placebo N = 308
• + 25 mg N = 309 Placebo N = 308
• -IDSIQ-Wert zur Domäne
• +IDSIQ-Wert zur Domäne
• -KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)
• - 
• -
• +KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)
• -Die Wirkung von Daridorexant auf die Sicherheit während der Nacht wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie bei 18 gesunden Erwachsenen (< 65 Jahre) und 18 gesunden älteren Patienten (≥ 65 Jahre) untersucht. Die Patienten wurden 4 Stunden nach der Gabe von 25 mg oder 50 mg Daridorexant planmässig aufgeweckt, und es wurden das Erwachen auf einen akustischen Reiz hin, die posturale Stabilität sowie die kognitive Funktion (Gedächtnis) getestet.
• -Die Fähigkeit während der Nacht auf ein Geräusch hin zu erwachen, wurde mit 1000-Hz-Tönen aus einem Audiometer getestet. Zur Bestimmung der akustischen Weckschwelle wurden nacheinander Töne in Lautstärken von 35 dB bis hin zu 100 dB abgegeben. Es ergaben sich keine Unterschiede zwischen Daridorexant (25 mg oder 50 mg) und Placebo bezüglich der Fähigkeit, auf ein akustisches Signal hin zu erwachen.
• -Die posturale Stabilität wurde durch Messung der Körperschwankungen mit einem Posturographiegerät ca. 5 min nach dem Erwachen bestimmt. Bei gesunden Erwachsenen nahmen die Körperschwankungen nach Dosierung von 25 mg oder 50 mg Daridorexant gegenüber Placebo zu (343 mm, 375 mm bzw. 278 mm unter 25 mg und 50 mg Daridorexant bzw. Placebo). Bei den gesunden Älteren ergab sich bezüglich der Körperschwankungen kein Unterschied zwischen Daridorexant und Placebo.
• -Zur Beurteilung der kognitiven Funktion (Gedächtnis) nach dem Erwachen während der Nacht (4 Stunden nach Dosierung) bei mit Daridorexant 25 mg oder 50 mg behandelten Patienten wurde ein Visueller Verbaler Lern Test (VVLT) durchgeführt. Dabei wurden keine relevanten Unterschiede bezüglich der kognitiven Funktion zwischen Daridorexant und Placebo festgestellt.
• +Die Wirkung von Daridorexant auf die Sicherheit während der Nacht wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie bei 18 gesunden Erwachsenen (< 65 Jahre) und 18 gesunden älteren Patienten (≥65 Jahre) untersucht. Die Patienten wurden 4 Stunden nach der Gabe von 25 mg oder 50 mg Daridorexant planmässig aufgeweckt, und es wurden das Erwachen auf einen akustischen Reiz hin, die posturale Stabilität sowie die kognitive Funktion (Gedächtnis) getestet.
• +Die Fähigkeit während der Nacht auf ein Geräusch hin zu erwachen, wurde mit 1000-Hz-Tönen aus einem Audiometer getestet. Zur Bestimmung der akustischen Weckschwelle wurden nacheinander Töne in Lautstärken von 35 dB bis hin zu 100 dB abgegeben. Es ergaben sich keine Unterschiede zwischen Daridorexant (25 mg oder 50 mg) und Placebo bezüglich der Fähigkeit, auf ein akustisches Signal hin zu erwachen.
• +Die posturale Stabilität wurde durch Messung der Körperschwankungen mit einem Posturographiegerät ca. 5 min nach dem Erwachen bestimmt. Bei gesunden Erwachsenen nahmen die Körperschwankungen nach Dosierung von 25 mg oder 50 mg Daridorexant gegenüber Placebo zu (343 mm, 375 mm bzw. 278 mm unter 25 mg und 50 mg Daridorexant bzw. Placebo). Bei den gesunden Älteren ergab sich bezüglich der Körperschwankungen kein Unterschied zwischen Daridorexant und Placebo.
• +Zur Beurteilung der kognitiven Funktion (Gedächtnis) nach dem Erwachen während der Nacht (4 Stunden nach Dosierung) bei mit Daridorexant 25 mg oder 50 mg behandelten Patienten wurde ein Visueller Verbaler Lern Test (VVLT) durchgeführt. Dabei wurden keine relevanten Unterschiede bezüglich der kognitiven Funktion zwischen Daridorexant und Placebo festgestellt.
• -Nach oraler Gabe wird Daridorexant (einmal täglich 25 mg oder 50 mg) rasch absorbiert und erreicht die maximale Konzentration im Plasma nach 1–2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 100 mg Daridorexant beträgt 62 %. Studienübergreifend betragen die Expositionsparameter Cmax und AUC0-24 für die 50-mg-Dosis etwa 1100 ng/ml bzw. 6700 ng/ml h.
• +Nach oraler Gabe wird Daridorexant (einmal täglich 25 mg oder 50 mg) rasch absorbiert und erreicht die maximale Konzentration im Plasma nach 1–2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 100 mg Daridorexant beträgt 62 %. Studienübergreifend betragen die Expositionsparameter Cmax und AUC0-24 für die 50-mg-Dosis etwa 1100 ng/ml bzw. 6700 ng/ml h.
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Gesamtexposition von Daridorexant. Nach Einnahme einer sehr fetthaltigen und kalorienreichen Mahlzeit verzögerte sich der Zeitpunkt der maximalen Konzentration von Daridorexant 50 mg um 1,3 Stunden, während Cmax um 16 % sank.
• +Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Gesamtexposition von Daridorexant. Nach Einnahme einer sehr fetthaltigen und kalorienreichen Mahlzeit verzögerte sich der Zeitpunkt der maximalen Konzentration von Daridorexant 50 mg um 1,3 Stunden, während Cmax um 16 % sank.
• -Die mittlere in menschlicher Muttermilch gefundene Menge Daridorexant betrug nach maternaler Dosierung von 50 mg 0,009 mg (0,005–0,015 mg pro Tag). Dementsprechend tritt nur ein sehr geringer Anteil der mütterlichen Dosis Daridorexant in die Muttermilch über (0.02 %).
• +Die mittlere in menschlicher Muttermilch gefundene Menge Daridorexant betrug nach maternaler Dosierung von 50 mg 0,009 mg (0,005–0,015 mg pro Tag). Dementsprechend tritt nur ein sehr geringer Anteil der mütterlichen Dosis Daridorexant in die Muttermilch über (0.02 %).
• -Daridorexant wird extensiv und primär (zu 89 %) von CYP3A4 Enzymen metabolisiert. Sonstige CYP-Enzyme sind ohne klinische Relevanz und einzeln jeweils zu weniger als 3 % an der metabolischen Clearance beteiligt. Im menschlichen Plasma betrug der Anteil der Muttersubstanz Daridorexant 20,9 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials, der Anteil der drei Hauptmetaboliten 28,9 % (M3), 12,7 % (M1) bzw. 9,0 % (M10). Keiner der wesentlichen Metaboliten beim Menschen M1, M3 und M10 hat einen Anteil an der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels.
• +Daridorexant wird extensiv und primär (zu 89 %) von CYP3A4 Enzymen metabolisiert. Sonstige CYP-Enzyme sind ohne klinische Relevanz und einzeln jeweils zu weniger als 3 % an der metabolischen Clearance beteiligt. Im menschlichen Plasma betrug der Anteil der Muttersubstanz Daridorexant 20,9 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials, der Anteil der drei Hauptmetaboliten 28,9 % (M3), 12,7 % (M1) bzw. 9,0 % (M10). Keiner der wesentlichen Metaboliten beim Menschen M1, M3 und M10 hat einen Anteil an der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥ 10) wurde Daridorexant nicht untersucht und wird die Behandlung nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥10) wurde Daridorexant nicht untersucht und wird die Behandlung nicht empfohlen.
• -Bei Ratten und Hunden durchgeführte Studien zur Toxizität wurde bei wiederholter Gabe mit Expositionen, die 61 Mal bzw. 14 Mal über der beim Menschen maximal empfohlenen Dosierung von 50 mg/Tag liegen, keine unerwünschte Effekte beobachtet, basierend auf die freie Plasmaexposition (AUC0-24h ungebunden).
• -Bei Hunden, die mittels Spielens positiv stimuliert wurden, traten ab Woche 7 Episoden plötzlicher muskulärer Schwäche auf, die einer Kataplexie ähnelten. Nach Absetzen der Behandlung trat dies nicht mehr auf. Eine allgemeine höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung (No-Observed-Effect Level, NOEL) von 20 mg/kg/Tag wurde bei Expositionen ermittelt, basierend auf die freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden), die 31 Mal (bei weiblichen Tieren) bzw. 54 Mal (bei männlichen Tieren) über der beim Menschen angewandten Dosierung von 50 mg/Tag liegen.
• +Bei Ratten und Hunden durchgeführte Studien zur Toxizität wurde bei wiederholter Gabe mit Expositionen, die 61 Mal bzw. 14 Mal über der beim Menschen maximal empfohlenen Dosierung von 50 mg/Tag liegen, keine unerwünschte Effekte beobachtet, basierend auf die freie Plasmaexposition (AUC0-24h ungebunden).
• +Bei Hunden, die mittels Spielens positiv stimuliert wurden, traten ab Woche 7 Episoden plötzlicher muskulärer Schwäche auf, die einer Kataplexie ähnelten. Nach Absetzen der Behandlung trat dies nicht mehr auf. Eine allgemeine höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung (No-Observed-Effect Level, NOEL) von 20 mg/kg/Tag wurde bei Expositionen ermittelt, basierend auf die freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden), die 31 Mal (bei weiblichen Tieren) bzw. 54 Mal (bei männlichen Tieren) über der beim Menschen angewandten Dosierung von 50 mg/Tag liegen.
• -Daridorexant zeigte bei Ratten keine Wirkung auf die juvenile Entwicklung. Juvenile Ratten wurden ab der Entwöhnung (PND21) bis zum adulten Alter (PND84) einmal täglich mit Daridorexant Dosen bis zu 450 mg/kg/Tag über eine Magensonde behandelt, was klinische Studien an Kindern ab 2 Jahren unterstützt. Es wurden keine relevanten Effekte hinsichtlich Entwicklung, Verhalten, Lernen, Gedächtnis oder Histopathologie beobachtet. Eine Sicherheitsspanne von 73 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden).
• +Daridorexant zeigte bei Ratten keine Wirkung auf die juvenile Entwicklung. Juvenile Ratten wurden ab der Entwöhnung (PND21) bis zum adulten Alter (PND84) einmal täglich mit Daridorexant Dosen bis zu 450 mg/kg/Tag über eine Magensonde behandelt, was klinische Studien an Kindern ab 2 Jahren unterstützt. Es wurden keine relevanten Effekte hinsichtlich Entwicklung, Verhalten, Lernen, Gedächtnis oder Histopathologie beobachtet. Eine Sicherheitsspanne von 73 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden).
• -Bei Ratten führte Daridorexant nicht zu Anzeichen eines Missbrauchspotentials oder einer physischen Abhängigkeit. Daridorexant in einer oralen Dosierung von 0 (Vehikel), 20 und 200 mg/kg/Tag induzierte nach 4-wöchiger Behandlung keine wahrnehmbaren Veränderungen hinsichtlich der physiologischen, neurobehavioralen oder lokomotorischen Aktivitätsparameter, die mit der Entwicklung eines Entzugssyndroms assoziiert werden. Daridorexant führte nicht zu einer Selbstverabreichung bei Ratten die vorher auf Kokain-Selbstverabreichung trainiert wurden und es bestand bei keiner der geprüften Dosierungen eine Ähnlichkeit zwischen den verschiedenen Effekten von Zolpidem und den durch Daridorexant induzierten Effekten. Eine Sicherheitsspanne von 18–27 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (Cmax ungebunden).
• +Bei Ratten führte Daridorexant nicht zu Anzeichen eines Missbrauchspotentials oder einer physischen Abhängigkeit. Daridorexant in einer oralen Dosierung von 0 (Vehikel), 20 und 200 mg/kg/Tag induzierte nach 4-wöchiger Behandlung keine wahrnehmbaren Veränderungen hinsichtlich der physiologischen, neurobehavioralen oder lokomotorischen Aktivitätsparameter, die mit der Entwicklung eines Entzugssyndroms assoziiert werden. Daridorexant führte nicht zu einer Selbstverabreichung bei Ratten die vorher auf Kokain-Selbstverabreichung trainiert wurden und es bestand bei keiner der geprüften Dosierungen eine Ähnlichkeit zwischen den verschiedenen Effekten von Zolpidem und den durch Daridorexant induzierten Effekten. Eine Sicherheitsspanne von 18–27 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (Cmax ungebunden).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -68481
• +68481 (Swissmedic)
• -Juli 2024
• +Juni 2026