Composition

Principe actif: nortriptyline sous forme de chlorhydrate de nortriptyline.
Excipients: amidon de maïs, lactose monohydraté, copolyvidone, glycérol (85%), cellulose microcristalline, talc, magnésium stéarate.
Pelliculage: hypromellose 5, polyéthylène glycol 6000.
Couleur: dioxyde de titane (E 171).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé à 10 mg ou 25 mg de nortriptyline.

Indications/Possibilités d’emploi

Dépressions endogènes, dépressions d’involution, dépressions névrotiques, dépressions symptomatiques, dépressions agitées réfractaires au traitement, éventuellement en association à Truxal® (chlorprothixène), états d’apathie et d’inhibition chez la personne âgée.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie sera fonction du type et de la gravité du cas, ainsi que de l’âge et de l’état clinique du patient. Les patients âgés et affaiblis doivent par principe recevoir la dose la plus faible encore efficace. Une posologie supérieure à 150 mg/jour sera administrée de préférence uniquement aux patients hospitalisés.
La dose journalière doit être atteinte progressivement. La dose principale doit toujours être administrée le matin. La dose journalière totale peut également être administrée en une prise unique le matin.
Posologie usuelle
Initialement 50 mg le matin ou 25 mg 2–3 fois par jour, à augmenter si nécessaire de 25 mg tous les deux jours jusqu’à 100–150 mg par jour ou 50 mg 2–3 fois par jour. Dans les cas particulièrement graves et situés en milieu hospitalier, le dosage peut être augmenté jusqu’à 225 mg/jour.
L’effet antidépresseur se manifeste normalement après 2 à 4 semaines. Parce que le traitement par antidépresseurs est symptomatique, il doit être poursuivi pendant un certain temps, normalement jusqu’à 6 mois après la disparition des symptômes dépressifs. Un traitement plus long peut éviter l’apparition de phases dépressives à répétition.
L’arrêt du traitement aura lieu en réduisant progressivement les doses.
Patients âgés (de plus de 60 ans)
Débuter avec 25 mg le matin ou avec 10 mg 2–3 fois par jour. Si nécessaire, cette dose journalière de 20–30 mg peut être augmentée lentement jusqu’à un maximum de 150 mg par jour.
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent jusqu’à 18 ans
L’administration de Nortrilen aux patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée et ne peut donc être recommandée.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients avec troubles de la fonction hépatique: En cas de troubles hépatiques, un dosage prudent est nécessaire, en raison du ralentissement éventuel du métabolisme.
Patients avec troubles de la fonction rénale: la nortriptyline peut être administrée à la dose recommandée en cas de troubles de la fonction rénale.

Contre-indications

Hypersensibilité à la nortriptyline ou à l’un des excipients. Phase de guérison suivant immédiatement un infarctus du myocarde. Bloc cardiaque (tous les degrés), troubles de la conduction de l’excitation du faisceau de His ainsi qu’insuffisance coronarienne. Intoxications aiguës à l’alcool, aux barbituriques et aux opiacés.
Nortrilen est contre-indiqué en cas de rétention urinaire aiguë, de délires aigus, de glaucome à angle étroit non traité, d’hypertrophie de la prostate avec volume urinaire résiduel, de sténose pylorique, d’iléus paralytique.
Comme d’autres antidépresseurs tricycliques, Nortrilen ne doit pas être associé aux inhibiteurs de la MAO. Le traitement par Nortrilen débutera uniquement 14 jours après l’arrêt d’un traitement par inhibiteurs non sélectifs de la MAO et au plus tôt un jour après l’arrêt d’un traitement par moclobémide ou sélégiline.
Le début d’un traitement par des inhibiteurs de la MAO débutera uniquement 14 jours après l’arrêt d’un traitement par Nortrilen.

Mises en garde et précautions

Une dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilations et de suicide. Une aggravation des pensées et des comportements suicidaires peut survenir pendant un traitement antidépresseur. L’analyse d’études contrôlées montre en outre que ce risque est le plus élevé au début du traitement et en général chez les enfants et les adolescents.
Une méta-analyse regroupant des études randomisées contre placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez des adultes atteints de troubles psychiatriques a montré que les patients de moins de 25 ans sous antidépresseurs présentaient un risque de comportement suicidaire plus élevé que ceux sous placebo.
Les patients traités avec des antidépresseurs doivent donc faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les signes d’une aggravation de la dépression, en particulier du comportement suicidaire, ainsi que de l’inquiétude ou de l’agitation psychomotrice; ces symptômes surviennent surtout en début de traitement et lors des changements de doses. Cette surveillance doit cependant être maintenue même après l’arrêt du traitement, car de tels symptômes peuvent être le signe d’un manque lié au sevrage ou du début d’une rechute.
II convient par ailleurs de rendre les proches de ces patients attentifs à ce risque et de leur indiquer quel comportement adopter en cas de survenue de symptômes suspects.
Un traitement antidépresseur n’est pas indiqué pour éviter une hospitalisation pour cause de mise en danger du patient par lui-même.
Au début du traitement en particulier, il convient de prescrire le médicament dans le plus petit conditionnement disponible, afin de diminuer le risqué de mise en danger du patient par lui-même.
Outre la dépression, d’autres diagnostiques psychiatriques peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et il convient d’observer les mêmes mesures de précaution que dans le cadre du traitement d’une dépression.
Nortrilen doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de lésions cardiovasculaires, d’hyperthyroïdie, de limitation de la fonction hépatique, d’épilepsie, de glaucome à angle fermé non traité, d’antécédents de rétention urinaire, d’hypertrophie de la prostate, ainsi que d’états paranoïdes ou prédélirants.
Lorsqu’une dépression évolue vers une phase maniaque, Nortrilen doit être remplacé par un neuroleptique approprié, par ex. par Clopixol® (zuclopentixol).
L’administration de Nortrilen aux patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée et ne peut donc être recommandée.
En raison de la cardiotoxicité potentielle de Nortrilen à hautes doses, la prudence est recommandée concernant la quantité de Nortrilen lors de la remise du produit.
Nortrilen devrait être arrêté si possible quelques jours avant la date prévue d’une intervention chirurgicale.
L’interruption soudaine du traitement après une administration de longue durée peut provoquer nausées, céphalées, insomnie et irritabilité. Toutefois, ces symptômes n’indiquent pas une dépendance.

Interactions

Nortrilen peut renforcer l’effet sédatif d’autres substances pharmaceutiques à action centrale. Parce que Nortrilen peut accentuer l’effet de l’alcool, le patient devra renoncer à la consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement.
L’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques et des médicaments suivants peut avoir les répercussions suivantes:

Médicament                Effet de l’association    
Adrénergiques – action    Renforcement de l’action  
de stimulation directe    adrénergique              
des récepteurs alpha                                
(par ex. noradrénaline,                             
adrénaline)                                         
Adrénergiques – action    Risque accru d’arythmie   
de stimulation directe                              
des récepteurs bêta                                 
(par ex. isoprénaline,                              
adrénaline)                                         
Adrénergiques – action    Baisse de l’effet de      
indirecte (éphédrine)     l’éphédrine               
Anesthésiques généraux    Chute tensionnelle,       
                          arythmie. Accentuation    
                          de l’effet anesthésique   
Barbituriques (à titre    Baisse de l’effet des     
de somnifères)            antidépresseurs           
Bétanidine, guanéthi-     Baisse de l’effet anti-   
dine, clonidine           hypertenseur              
Inhibiteurs de la MAO     Crise hypertensive et     
                          hyperthermie              
Antihistaminiques         Accentuation de l’effet   
                          antihistaminique          
Anticholinergiques        Accentuation de l’effet   
                          anticholinergique         
L-dopa                    Dans certains cas baisse  
                          de l’effet de la L-dopa,  
                          dans d’autres risque      
                          d’effets secondaires      
                          cardiaques                
Cimétidine                Renforcement des effets   
                          secondaires des antidé-   
                          presseurs                 
Neuroleptiques            Inhibition réciproque du  
                          métabolisme. Renforcement 
                          des effets secondaires des
                          antidépresseurs/neuro-    
                          leptiques. La littérature 
                          mentionne des convulsions 
                          dues à cette association  

Grossesse/Allaitement

Les observations effectuées à ce jour n’ont montré aucun indice parlant pour un effet tératogène de la nortriptyline à des doses thérapeutiques. Toutefois, la nortriptyline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et notamment durant le premier et le dernier trimestre.
La nortriptyline ne doit pas être administrée pendant l’allaitement car elle passe dans le lait maternel en faibles quantités. En cas d’indication stricte, la mère devra sevrer son enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bien que Nortrilen ne possède en général aucun effet sédatif, il peut, comme d’autres psychotropes, exercer une forte influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines, particulièrement sous l’influence simultanée de l’alcool.

Effets indésirables

Très fréquent: (>1/10), fréquent: (>1/100, <1/10), occasionnel: (>1/1000, <1/100), rare: (>1/10000, <1/1000).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rare: thrombopénie, dépression médullaire (agranulocytose, leucopénie, éosinophilie).
Troubles métaboliques et nutritionnels
Fréquent: prise de poids.
Rare: gynécomastie, perte de poids.
Troubles psychiatriques
Fréquent: confusion mentale, difficultés de concentration, diminution de la libido.
Occasionnel: hypomanie, manie, anxiété, insomnie, cauchemars.
Rare: anorexie, délire (patients âgés), hallucinations (patients schizophréniques).
Troubles du système nerveux
Très fréquent: céphalée, vertiges, tremblements.
Occasionnel: paresthésie, ataxie.
Rare: convulsions.
Troubles oculaires
Très fréquent: troubles de l’accommodation.
Fréquent: mydriase.
Occasionnel: augmentation de la pression intraoculaire.
Oreille et conduit auditif
Occasionnel: acouphène.
Troubles cardiaques
Très fréquent: tachycardie, palpitations cardiaques.
Fréquent: hypotension orthostatique, modifications de l’ECG (prolongement de l’intervalle QT, élargissement du complexe QRS), bloc AV, troubles de la conduction myocardique
Occasionnel: hypertension.
Rare: arythmie.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: sécheresse buccale, constipation, nausée.
Fréquent: modification du goût.
Occasionnel: diarrhée, vomissements.
Rare: augmentation du volume des glandes salivaires, iléus paralytique.
Troubles hépato-biliaires
Rare: troubles de la fonction hépatique (élévation de transaminases et de phosphatase alcaline dans le sérum), ictère.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquent: sudation accrue.
Occasionnel: éruption cutanée, urticaire, oedème facial, oedème de la langue.
Rare: alopécie, réactions de photosensibilité.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: rétention urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquent: impuissance.
Troubles généraux
Très fréquent: fatigue.
Rare: fièvre.
Certains des effets indésirables mentionnés ci-dessus, par ex. sécheresse buccale, constipation, céphalée, tremblements, modifications de la libido, peuvent également faire partie des symptômes d’une dépression. Généralement, ces symptômes disparaissent lorsque l’état dépressif s’améliore.
Effet de classe
Des études épidémiologiques incluant essentiellement des patients de 50 ans ou plus âgés ont révélé un risque accru de fractures sous ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et sous ATC (antidépresseurs tricycliques). Le mécanisme à l’origine de ce risque est inconnu.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes peuvent se manifester lentement et de manière insidieuse, ou également de manière soudaine. Pendant les premières heures, somnolence ou excitation, état d’inquiétude et hallucinations, mydriase, tachycardie, rétention urinaire, sécheresse des muqueuses, diminution de la motilité intestinale, crampes et fièvre. Plus tard, dépression subite du CNS, obnubilation allant jusqu’à un état comateux profond avec dépression respiratoire.
Symptômes cardiaques: Arythmies (tachyarythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire), insuffisance cardiaque, chute de la pression sanguine, choc cardiogène. Des troubles du rythme cardiaque se manifestent par des enregistrements d’ECC pathologiques, avec un complexe QRS élargi. Acidose métabolique, hypokaliémie. Pendant le réveil, éventuellement renouvellement de l’état de confusion mentale, inquiétude, hallucinations et ataxie.
Traitement
Lors d’une intoxication par des doses élevées d’antidépresseurs tricycliques, une décontamination primaire au charbon activé ou une vidange gastrique sont indiquées dans l’espace de la première heure après la prise de préparations à effet non retardé.
En raison du potentiel convulsif élevé, le charbon activé est préférable au lavage gastrique. Lors d’intoxications sévères ou d’une altération des réflexes protecteurs, le patient sera intubé au préalable.
Pour accélérer l’élimination (décontamination secondaire), des administrations répétées par voie orale de charbon activé peuvent éventuellement être efficaces en cas de surdosage de certains antidépresseurs tricycliques. L’hémodialyse est inefficace lorsqu’elle est utilisée à des fins de décontamination secondaire.
En cas d’hypotension artérielle et/ou d’arythmies ventriculaires avec élargissement du complexe QRS dans l’ECG (>100 msec), un traitement par bicarbonate de sodium (1 mmol/kg) sous forme de bolus ou de perfusion brève (5 min.) est indiqué. Ce traitement peut être répété jusqu’à ce que la pression artérielle augmente et que les modifications de l’ECG s’améliorent, mais au maximum jusqu’à un pH artériel de 7,55. L’administration supplémentaire de lidocaïne par voie intraveineuse peut éventuellement être indiquée. La pose d’un stimulateur cardiaque provisoire est indiquée en cas de brady-arythmie. Lors de tachycardie ventriculaire polymorphe du type torsades de pointe: administration de 0,5 à 1,5 g de sulfate de magnésium par voie intraveineuse sous forme d’injection unique.
En cas de crises convulsives: traitement par des benzodiazépines par voie i.v.
En cas de coma et/ou insuffisance respiratoire: intubation et assistance respiratoire.
L’hyperventilation pour augmenter le pH artériel n’est indiquée que si du bicarbonate n’est pas administré en même temps (risque d’alcalose massive).
L’administration de pyridostigmine ou de physostigmine pour le traitement de symptômes périphériques et centraux anticholinergiques est contre-indiquée en raison des effets cardiaques.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06AA10
Mécanisme d’action et pharmacodynamie
La nortriptyline est identique à la desméthylamitriptyline, qui se forme également lors de la métabolisation par l’organisme de l’amitriptyline. La nortriptyline inhibe plus fortement que l’amitriptyline la captation de la noradrénaline, alors qu’elle inhibe plus faiblement la captation de la sérotonine. Les propriétés sédatives et anticholinergiques sont moins prononcées que celles de l’amitriptyline; par contre, les propriétés stimulantes centrales sont plus prononcées. L’effet antagoniste de l’histamine est plus fort que celui de la diphenhydramine.
Nortrilen exerce une influence favorable sur l’humeur pathologiquement détériorée. Chez les patients dépressifs présentant de l’inhibition, de l’apathie et de l’angoisse, son effet activant peut être important. Alors que son effet activant est en règle générale rapidement perceptible, son effet antidépresseur se manifeste dans un délai de 2–4 semaines au plus tard. L’atténuation de la souffrance psychologique du patient ne doit cependant pas inciter à une interruption prématurée du traitement; en règle générale, un traitement de plusieurs semaines et mois s’avère indispensable. En raison de la puissance anticholinergique relativement faible de la nortriptyline et parce qu’au contraire des autres antidépresseurs tricycliques, la nortriptyline ne provoque qu’une légère baisse de la pression sanguine orthostatique, Nortrilen est souvent le produit de prédilection pour les patients âgés.

Pharmacocinétique

Absorption
L’absorption de la nortriptyline se fait relativement lentement, et la concentration sérique maximale est atteinte environ 5 heures après administration orale. L’absorption est complète. La disponibilité biologique après administration orale est d’environ 51 (±5)% (métabolisme de premier passage).
Chez la plupart des patients, la concentration à l’état d’équilibre de la nortriptyline est atteinte en l’espace de 7–10 jours.
Distribution
En cas de dépression endogène, la concentration plasmatique thérapeutique de la nortriptyline se situe à 50–140 ng/ml (190–530 nmol/l). Des concentrations supérieures à 170–200 ng/ml peuvent provoquer une accentuation des troubles de la conduction cardiaque sous forme d’allongement des complexes QRS ou de blocs AV.
Le volume de distribution théorique se situe à environ 24,1 l/kg (intervalle 19–47,5 l/kg). La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 92 (±2)%. Des concentrations élevées de la substance active et de ses métabolites se trouvent au niveau du foie, des intestins, des poumons et du cerveau. Des concentrations basses se retrouvent dans le coeur, les reins, la rate et spécialement basses dans le sang. La nortriptyline franchit la barrière placentaire. La nortriptyline est éliminée dans le lait maternel; le rapport entre les concentrations lactique et sérique est de 1:2.
Métabolisme
Le métabolisme est pratiquement complet. La métabolisation principale s’effectue par déméthylation et hydrolyse et est soumise à un polymorphisme génétique. La variation entre individus est faible. Le principal métabolite actif est la 10-hydroxynortriptyline. Elle possède le même profil d’efficacité, mais est moins puissante. Elle existe sous deux formes stéréo-isomères, soit cis et trans, qui se retrouvent ensemble sous une concentration plus élevée dans le plasma que la nortriptyline. La plupart des métabolites sont liés.
Elimination
L’élimination de la nortriptyline et de ses métabolites a lieu principalement par la voie urinaire. La demi-vie biologique de la nortriptyline après administration orale atteint 31 (±13) heures. La clairance systémique est de 7,2 (±1,8) ml × min–1 × kg–1. L’élimination rénale de la nortriptyline inchangée est insignifiante (2 [±1]%). Chez les personnes saines, la fraction extrarénale de la dose Q0 est égale à 1.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une limitation de la fonction hépatique peut provoquer des concentrations plasmatiques accrues, alors qu’une défaillance rénale n’a guère d’influence sur la cinétique de la nortriptyline.
En raison d’une baisse du taux de métabolisation chez les patients âgés (>65 ans), un allongement des demi-vies et une baisse des valeurs de clairance ont été constatés pour ce groupe de patients.

Données précliniques

Toxicité chronique
Les études sur la toxicité chronique n’ont montré aucun signe d’effet toxique.
Carcinogénicité
Des études sur la cancérogénicité n’ont pas été effectuées.
Mutagénicité
Aucune étude sur la mutagénicité n’est disponible.
Toxicité sur la reproduction
Les doses extrêmement hautes induisent des effets tératogènes et fétotoxiques chez diverses espèces animales. L’expérience chez l’être humain n’est pas suffisante.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à un endroit sec et à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

30986 (Swissmedic).

Présentation

Nortrilen cpr pell 10 mg 50. (B)
Nortrilen cpr pell 25 mg 50. (B)

Titulaire de l’autorisation

Lundbeck (Suisse) SA, Opfikon.

Mise à jour de l’information

Septembre 2010.
20110210FI