CompositionPrincipe actif: Tetracosactidum (Beta- 1-24 -Corticotropinum) ut Tetracosactidi hexaacetas.
Excipients: Zinci chloridum, Dinatrii phosphas, Natrii chloridum, Conserv.: Alcohol benzylicus 10 mg, Aqua q.s. ad susp. pro 1 ml.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéSuspension pour injection: Ampoules à 1 mg.
Indications/Possibilités d’emploiAffections neurologiques: poussés aiguës de sclérose en plaques. Syndrome de West (encéphalopathie myoclonique infantile avec hypsarythmie).
Affections rhumatismales: en principe, indications des glucocorticoïdes lorsqu’un traitement de courte durée est envisagé.
Affections cutanées: thérapie à long terme de dermatoses réagissant aux glucocorticoïdes, par ex. pemphigus; eczéma chronique grave; formes érythrodermiques ou pustuleuses du psoriasis.
Affections du tractus gastro-intestinal: colite ulcéreuse; entérite régionale.
Oncologie: traitement adjuvant lors de carcinomes pour améliorer la tolérance de la chimiothérapie.
Exploration fonctionnelle lors de suspicion d’insuffisance corticosurrénalienne: Si le test de 30 min ne donne pas de résultats concluants ou si l’on veut déterminer la réserve fonctionnelle de la corticosurrénale, on peut avoir recours au test au Synacthen Depot de 5 h.
Posologie/Mode d’emploiTraitement
Le traitement débute par une administration quotidienne de Synacthen Depot et, après environ 3 j, se poursuit selon un régime intermittent.
Adultes: au début, 1 mg/j en i.m.; en urgence et en oncologie, on peut instituer le traitement en donnant 1 mg toutes les 12 h. Après disparition des manifestations aiguës, on continue en général par 1 mg tous les 2-3 j; chez les patients qui répondent bien au traitement, il est possible de réduire les doses jusqu’à 0.5 mg tous les 2-3 j ou 1 mg par semaine.
Enfants: En raison de sa teneur en alcool benzylique, Synacthen Depot est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés et son usage est déconseillé chez les enfants de moins de 3 ans.
Enfants (1 mois à deux ans): dose initiale 0.25 mg/j en i.m.; dose d’entretien 0.25 mg tous les 2-8 j.
Enfants (2 à 5 ans): dose initiale 0.25 mg-0.5 mg/j en i.m.; dose d’entretien 0.25 mg-0.5 mg tous les 2-8 j.
Enfants (5 ans à moins de 12 ans): dose initiale 0.25 mg-1 mg/jour en i.m.; dose d’entretien 0.25-1 mg tous les 2-8 j.
Diagnostic fonctionnel lors d’une suspicion d’insuffisance corticosurrénalienne:
On dose le cortisol plasmatique immédiatement avant l’injection i.m. de 1 mg de Synacthen Depot ainsi qu’après 0.5, 1, 2, 3, 4 et 5 h.
Si la fonction corticosurrénalienne est normale, la valeur de base (valeur normale: >200 nmol/l) double en 1 h, puis doit continuer à augmenter lentement comme suit:
1re heure: 600-1250 nmol/l.
2e heure: 750-1500 nmol/l.
3e heure: 800-1550 nmol/l.
4e heure: 950-1650 nmol/l.
5e heure: 1000-1800 nmol/l.
Si les valeurs du cortisol plasmatique s’élèvent trop lentement sur l’ensemble de cette période, par rapport aux données ci-dessus, l’une des causes suivantes doit être envisagée: maladie d’Addison, insuffisance corticosurrénalienne secondaire provenant d’un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire ou surdosage de corticoïdes.
Un test au Synacthen Depot de 3 j peut également être effectué pour différencier les insuffisances corticosurrénaliennes primaire et secondaire. Les échantillons de plasma doivent être conservés au réfrigérateur jusqu’à la détermination du cortisol plasmatique.
Emploi (cf. «Remarques particulières»).
Contre-indications·Antécédents d’hypersensibilité au tétracosactide et/ou à l’hormone adrénocorticotrophine (ACTH) d’origine animale.
·En raison de l’augmentation du risque de réaction anaphylactique, Synacthen Depot ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’asthme ou d’autres affections allergiques sous-jacentes.
·En raison de sa teneur en alcool benzylique, Synacthen Depot est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés.
·Psychoses aiguës,
·Maladies infectieuses,
·Ulcères gastrique et duodénal,
·Insuffisance cardiaque résistante à la thérapie,
·Syndrome de Waterhouse-Friderichsen,
·Insuffisance rénale,
·Néphrosclérose,
·Néphrite chronique,
·Phéochromocytome,
·Amyloïdose,
·Thrombophlébite,
·Ulcères de décubitus,
·Ostéoporose grave,
·Syndrome de Cushing,
·Traitement de l’insuffisance corticosurrénalienne,
·Syndrome génito-surrénal,
·Grossesse/Allaitement.
Mises en garde et précautionsEn raison de sa teneur en alcool benzylique, Synacthen Depot est déconseillé chez les nourrissons et les enfants de moins de 3 ans, car il peut entraîner des intoxications et des réactions allergiques. Synacthen Depot ne doit pas être administré par voie i.v.
Synacthen Depot ne doit être administré que sous surveillance médicale.
Emploi diagnostique et thérapeutique
Chez les patients qui, outre l’affection de base à traiter par le tétracosactide, sont sujets aux allergies ou souffrent d’une maladie d’origine allergique - asthme en particulier - le traitement par Synacthen Depot n’est indiqué que si d’autres mesures ont échoué et si le degré de gravité de l’affection le justifie. De même, le test au Synacthen ne peut être effectué chez de tels patients que s’ils n’ont jamais reçu aucun produit contenant de l’ACTH. Mais dans tous les cas, le médecin doit être prêt à agir immédiatement si une réaction anaphylactique devait se produire après l’injection de Synacthen Depot.
Avant d’administrer Synacthen Depot, le médecin doit demander au patient s’il souffre d’une atteinte allergique - notamment d’un asthme - ou s’il a de manière générale tendance à présenter des réactions allergiques. Il devrait s’informer au sujet de traitements antérieurs par des préparations d’ACTH, et s’assurer, le cas échéant, qu’aucune réaction d’hypersensibilité ne s’est manifestée (cf. «Contre-indications»).
S’il apparaît, pendant ou après une injection, des réactions d’hypersensibilité locales ou systémiques telles que rougeurs intenses et douleurs au lieu d’injection, urticaire, prurit, bouffées de chaleur, malaise prononcé, dyspnée, il faut arrêter le tétracosactide et renoncer à tout emploi ultérieur de préparations d’ACTH. Ces réactions se produisent le plus souvent dans les 30 min qui suivent l’injection; c’est pourquoi le patient devrait rester sous surveillance pendant cette période. S’il survient malgré tout une réaction anaphylactique grave, il faut d’urgence administrer de l’adrénaline (0.4-1 ml d’une solution à 1‰ en i.m. ou 0.1-0.2 ml d’une solution à 1‰ dans 10 ml de solution saline physiologique en injection i.v. lente) et de fortes doses de corticoïdes en i.v.
Emploi diagnostique
Manque de précision diagnostique
Lors du test au Synacthen, un taux de transcortine modifié (CBG) peut mimer une modification du taux de cortisol plasmatique dans certaines situations cliniques spécifiques. Ceci peut entre autres se produire chez les patientes sous contraceptifs oraux, après une opération, chez les patients dont l’état général est critique, chez les patients présentant une maladie hépatique sévère et chez les patients présentant un syndrome néphrotique. Dans ces cas, des paramètres alternatifs peuvent être utilisés pour évaluer l’intégrité de l’axe hypophyso-surrénalien (par exemple le cortisol salivaire, l’index de cortisol libre ou le cortisol plasmatique libre).
Emploi thérapeutique
Il est important d’évaluer les risques du traitement par Synacthen Depot par rapport à son intérêt éventuel dans les cas suivants: colite ulcéreuse non spécifique, diverticulite, anastomose intestinale récemment créée, hypertension, risque thromboembolique, ostéoporose, myasthénie grave.
Un arrêt subit ou rapide du médicament après un traitement au long cours, peut entraîner une insuffisance corticosurrénalienne mettant en danger le pronostic vital dans des situations de stress (cf. «Effets indésirables»).
La prudence est en outre de rigueur lors d’une administration concomitante de Synacthen Depot et de salicylés, d’anticoagulants oraux ou de diurétiques favorisant la kaliurie (cf. «Interactions»).
En cas d’interventions chirurgicales ou de situations de stress liées à une blessure pendant le traitement oudans l’année qui suit, il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la dose de Synacthen Depot respectivement de reprendre le traitement. Il peut être nécessaire d’administrer en plus des corticostéroïdes d’action rapide. Il faut utiliser la plus faible dose efficace de corticostéroïdes. Si l’on doit réduire cette dose, il faut veiller à procéder par paliers. Une administration prolongée provoque une insuffisance relative de l’axe hypophyso-surrénalien qui peut persister pendant quelques mois après l’arrêt du traitement. C’est pourquoi un traitement corticosurrénalien approprié doit être envisagé.
On peut prévenir ou supprimer une rétention hydrosodée par un régime pauvre en sel. Un traitement à long terme peut parfois nécessiter une substitution du potassium.
Les effets du tétracosactide peuvent être accrus chez les patients atteints d’hypothyroïdie ou de cirrhose hépatique.
Un traitement prolongé par le tétracosactide peut favoriser le développement d’une cataracte sous-capsulaire postérieure et d’un glaucome.
Le tétracosactide peut être à l’origine de troubles psychologiques (par ex. euphorie, insomnie, sautes d’humeur, troubles de la personnalité et dépression sévère ou même manifestations psychotiques franches). Une instabilité émotionnelle ou une tendance psychotique peuvent être aggravées.
On utilisera Synacthen Depot avec précaution en présence d’une kérato-conjonctivite herpétique à cause d’un risque de perforation de la cornée.
Synacthen Depot peut réactiver une amibiase latente, c’est pourquoi il est recommandé d’exclure cette maladie, qu’elle soit latente ou en phase d’activité, avant d’instaurer le traitement.
Lorsque l’emploi de Synacthen Depot est indiqué chez des patients porteurs d’une tuberculose latente ou présentant une réaction tuberculinique positive, il est indispensable de les soumettre à une surveillance étroite car une réactivation de la maladie est possible. Lors d’un traitement prolongé, une chimiothérapie préventive s’impose.
Aucune immunisation avec un virus vivant ne doit être effectuée sous Synacthen car la réaction immunitaire humorale est affaiblie.
En cas de diabète sucré et d’hypertension modérée ou grave, il faut réajuster le traitement de l’affection de fond.
Une inhibition de la croissance chez l’enfant est peu probable si la posologie est individualisée avec soin et respectée. Cependant, en cas de traitement prolongé, la croissance devrait être surveillée.
Chez les nourrissons et les enfants en bas âge, il convient d’effectuer des échocardiographies régulières car un traitement au long cours à hautes doses peut entraîner une hypertrophie myocardique réversible (cf. «Effets indésirables»).
InteractionsUtilisation simultanée non recommandée d’autres médicaments
Lors de l’utilisation simultanée de Synacthen et de valproate dans la population pédiatrique, des cas de lésions hépatiques sévères avec ictère ont été observés. L’utilisation simultanée de Synacthen et de valproate doit par conséquent être évitée.
Interactions attendues à prendre en compte lors du traitement par Synacthen
Des atteintes hépatiques sont possibles en cas d’utilisation simultanée de Synacthen et d’anticonvulsivants (par ex. phénytoïne, clonazépam, nitrazépam, phénobarbital, primidone). Synacthen doit être administré avec prudence, à la dose la plus faible possible et pendant une durée aussi courte que possible lors d’un traitement simultané. Les enzymes hépatiques doivent être contrôlées.
Les œstrogènes des contraceptifs oraux peuvent entraîner une augmentation du taux de cortisol. Il est par conséquent approprié d’utiliser des méthodes alternatives (par ex. cortisol salivaire, index de cortisol libre ou cortisol plasmatique libre) pour l’interprétation des résultats des examens de l’axe hypophyso-surrénalien (cf. «Mises en garde et précautions»).
Augmentation de l’effet des glycosides cardiaques, kaliurie accrue avec les salidiurétiques, diminution de l’effet des antidiabétiques et des dérivés coumariniques, par sécrétion surrénalienne accrue de gluco- et de minéralocorticoïdes.
Rifampicine, phénytoïne, barbituriques et autres inducteurs des enzymes hépatiques: diminution éventuelle de l’effet des glucocorticoïdes sécrétés.
Salicylés et anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l’indométacine: risque accru d’hémorragies gastro-intestinales.
Méthylxantines (théophylline par ex.) et propranolol: renforcement des effets stéroïdiens de l’ACTH.
Oméprazole et dexaméthasone: diminution de la cortisolémie.
Les oestrogènes peuvent augmenter les effets de la cortisone, c’est pourquoi il sera peut-être nécessaire d’adapter la posologie de Synacthen Depot si on lui adjoint un traitement œstrogénique ou si on arrête ce dernier.
L’effet kaliurétique de Synacthen Depot est augmenté par les diurétiques qui favorisent l’excrétion du potassium comme les thiazidiques, le furosémide ou l’acide éthacrynique, et d’autres substances ayant la même action comme l’amphotéricine B.
La corticotropine (ACTH) peut accroître la coagulabilité du sang, c’est pourquoi la posologie des anticoagulants oraux devra éventuellement être augmentée. On ignore pour le moment si le tétracosactide (bêta- 1-24 corticotropine N-terminale) possède les mêmes propriétés.
Synacthen Depot contient un principe actif qui figure sur la liste des substances interdites lors des contrôles usuels de dopage chez les sportifs.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Il n’existe pas d’expérimentations animales suffisantes concernant l’incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement postnatal. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
Le risque fœtotoxique ne pouvant être défini clairement, Synacthen Depot est contre-indiqué chez la femme enceinte (cf. «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable lors d’un traitement par Synacthen Depot.
Allaitement
On ne sait pas si le tétracosactide passe dans le lait maternel ni s’il peut avoir des effets indésirables chez le nourrisson. C’est le cas en revanche des glucocorticoïdes dont la sécrétion est accrue sous l’action du principe actif. C’est pourquoi Synacthen Depot est également contre-indiqué pendant l’allaitement car le risque pour le nourrisson ne peut être clairement évalué.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesSynacthen Depot peut avoir des effets sur le système nerveux central qui pourraient altérer l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. C’est pourquoi la prudence s’impose pour les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables peuvent être dus au tétracosactide, à la présence d’alcool benzylique ou à la stimulation des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes pendant l’utilisation de Synacthen Depot.
Effets indésirables dus au tétracosactide
Le tétracosactide peut provoquer des réactions d’hypersensibilité qui, chez les patients sujets aux allergies (à un asthme en particulier), ont tendance à prendre une forme plus grave (choc anaphylactique) (cf. «Mises en garde et précautions»). Les réactions d’hypersensibilité suivantes ont notamment été observées: réactions cutanées au point d’injection, vertiges, nausées, vomissements, urticaire, prurit, bouffées de chaleur, malaise, dyspnée et œdème angioneurotique (œdème de Quincke).
Des cas isolés d’hémorragie surrénalienne ont été rapportés sous Synacthen Depot.
Effets indésirables dus à l’alcool benzylique
L’alcool benzylique présent dans Synacthen Depot à titre d’excipient peut entraîner des intoxications et des réactions allergiques chez les enfants de moins de 3 ans.
Effets indésirables dus aux effets des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes
Les effets indésirables dus aux glucocorticoïdes et aux minéralocorticoïdes sont improbables lors d’une utilisation brève de Synacthen Depot à des fins diagnostiques, mais peuvent être observés lorsque Synacthen Depot est utilisé à titre thérapeutique.
Infections
Susceptibilité accrue aux infections, abcès, activation ou réactivation d’infections latentes, telles que tuberculose ou amibiase.
Circulation sanguine et lymphatique
Leucocytose.
Troubles endocriniens
Menstruations irrégulières, syndrome de Cushing, inhibition de la croissance chez l’enfant, signes de mise au repos de l’axe hypophyso-surrénalien, en particulier dans des situations de stress notamment lors de traumatisme, d’intervention chirurgicale ou de maladie; diminution de la tolérance aux hydrates de carbone, hyperglycémie, manifestations d’un diabète sucré latent, hirsutisme et symptômes de virilisation chez les femmes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Augmentation de l’appétit, prise de poids, perte de potassium, alcalose hypokaliémique et perte calcique, rétention sodique, rétention hydrique.
Troubles psychiatriques
Troubles psychologiques (cf. «Mises en garde et précautions»), une instabilité émotionnelle ou des tendances psychiques peuvent être aggravées.
Système nerveux
Céphalées, vertiges, convulsions.
Hypertension intracrânienne avec œdème papillaire (syndrome de pseudotumeur cérébrale) (observée habituellement après le traitement).
Troubles oculaires
Cataracte sous-capsulaire postérieure, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome, exophtalmie, dégénérescence maculaire, perforation de la cornée en présence d’une kératoconjonctivite herpétique.
Troubles cardiaques
Insuffisance cardiaque, élévation de la tension artérielle.
Hypertrophie myocardique réversible chez les nourrissons et les enfants en bas âge traités sur une période prolongée par de fortes doses.
Troubles vasculaires
Thromboembolie, angéite nécrosante.
Troubles gastro-intestinaux
Ulcère peptique avec possibilité de perforation et d’hémorragie, pancréatite, distension abdominale, œsophagite ulcéreuse.
Troubles cutanés
Peau amincie et fragile, pétéchies et ecchymoses, érythème facial, sudation accrue, acné stéroïdien et pigmentation cutanée.
Troubles musculosquelettiques
Ostéoporose, faiblesse musculaire, myopathie stéroïdienne, atrophie musculaire, fractures-tassements vertébraux, nécrose aseptique des têtes fémorales et humérales, fractures spontanées des os longs, ruptures tendineuses.
Troubles rénaux et urinaires
Lésions rénales dans des cas isolés.
Affections générales et symptômes au site d’administration
Réactions d’hypersensibilité, mauvaise cicatrisation des plaies.
Investigations
Balance azotée négative par catabolisme protéique, inhibition des réactions aux tests cutanés.
SurdosageS’il apparaît des signes de rétention hydrique (prise de poids) ou d’activité accrue de la corticosurrénale (syndrome de Cushing), le traitement par Synacthen Depot sera interrompu pendant un certain temps ou poursuivi à doses plus faibles, soit en ne donnant que la moitié de la dose, soit en prolongeant l’intervalle entre les injections à 5-7 jours par ex.
Il n’existe pas d’antidote. Un traitement symptomatique est indiqué.
Propriétés/EffetsCode ATC: H01AA02
Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
Le tétracosactide, substance active de Synacthen Depot, contient les 24 premiers des 39 acides aminés de l’hormone adrénocorticotrophine naturelle (ACTH) et possède les mêmes propriétés physiologiques: il stimule dans la corticosurrénale, si elle fonctionne normalement, la biosynthèse des gluco- et des minéralocorticoïdes ainsi que, dans une moindre mesure, celle des androgènes. De cette action découle son effet thérapeutique dans les indications qui relèvent d’un traitement par glucocorticoïdes. Une augmentation de la dose de Synacthen Depot de 1 mg à 2 mg n’augmente pas la réaction pharmacodynamique maximale mais la durée d’action. Lors d’une utilisation prolongée de Synacthen, une suppression minime de l’axe hypothalamohypophyso-surrénalien a été rapportée par rapport à l’effet correspondant sous un traitement au long cours par des corticostéroïdes.
En revanche, son activité pharmacologique n’est pas comparable à celle des corticostéroïdes, car avec l’ACTH – contrairement au traitement par un seul glucocorticoïde – les tissus sont exposés à l’action de l’ensemble des corticostéroïdes physiologiques.
L’ACTH agit au niveau de la membrane plasmique des cellules corticosurrénaliennes, où l’hormone se lie à un récepteur spécifique. Le complexe hormone-récepteur active l’adénylcyclase, ce qui stimule la production d’AMP (adénosinemonophosphate) cyclique. L’AMP cyclique active la protéine kinase qui favorise la synthèse de la pregnénolone à partir du cholestérol. Divers corticoïdes sont produits, par différents processus enzymatiques, à partir de la prégnénolone.
La libération du tétracosactide à partir de Synacthen Depot s’effectue de façon prolongée, ce qui lui assure une plus longue durée d’action. Après une injection i.m. de 1 mg, la concentration de cortisol plasmatique reste élevée pendant 24-32 h.
PharmacocinétiqueAbsorption
L’adsorption du tétracosactide sur le phosphate de zinc assure la libération prolongée de la substance active. Après injection i.m. de 1 mg de Synacthen Depot, les concentrations plasmatiques du tétracosactide déterminées par procédé radio-immunologique se situent entre 200 et 300 pg/ml pendant 12 h.
Distribution
Le volume apparent de distribution du tétracosactide est d’environ 0.4 l/kg.
Dans le sérum, le tétracosactide est transformé tout d’abord en oligopeptides inactifs par des endopeptidases (telles que trypsine, plasmine, thrombine et kallicréine), puis en acides aminés libres par des aminopeptidases.
Elimination
95-100% de l’isotope sont éliminés dans les urines dans les 24 h suivant l’administration d’une dose i.v. de 131 I-bêta- 1-24 –corticotrophine.
Données précliniquesAucune étude n’a été effectuée pour déterminer le potentiel mutagène ou carcinogène ou une altération de la fertilité. Aucune étude standardisée n’a été conduite avec le tétracosactide chez l’animal au sujet de la fertilité et de la toxicité pour la reproduction. Synacthen Depot ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement (cf. «Contre-indications»).
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune étude de tolérance n’ayant été effectuée, Synacthen Depot ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant l’entreposage
·Conserver le médicament hors de portée des enfants.
·Conserver à l’abri de la lumière, dans l’emballage d’origine, au réfrigérateur (2-8°C).
Remarques concernant la manipulation
·Agiter l’ampoule avant l’emploi.
·Les ampoules une fois ouvertes, ne doivent pas être conservées.
Numéro d’autorisation33801 (Swissmedic)
PrésentationSuspension pour injection 1 mg ampoules 1 x 1 ml. [B]
Titulaire de l’autorisationCuratis AG, 4410 Liestal.
Mise à jour de l’informationMai 2012
|
