Composition

Principes actifs: Prasteroni enantas, Estradioli valeras.
Excipients: Benzylis benzoas, Ricini oleum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Seringues préremplies contenant, dans 1 ml de solution, 200 mg d'énantate de prastérone et 4 mg de valérate d'estradiol.

Indications/Possibilités d’emploi

Hormonothérapie substitutive (THS) pour le traitement des symptômes d'une carence estrogénique due à une ménopause naturelle ou chirurgicale, y compris des fluctuations de l'humeur allant de pair avec ces phénomènes, chez les patientes chez lesquelles l'estrogénothérapie substitutive orale ou transdermique usuelle ne peut être appliquée.
Lors du traitement de patientes non hystérectomisées, il faudra prévenir le risque d'hyperplasie de l'endomètre par l'administration supplémentaire d'un progestatif.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'emploi
Comme toutes les solutions huileuses, Gynodian Dépôt doit impérativement être injecté par voie intramusculaire. Les réactions de courte durée apparaissant dans de rares cas chez la patiente durant ou immédiatement après l'injection de solutions huileuses (envie de tousser, quintes de toux, gêne respiratoire) peuvent, comme l'expérience l'a montré, être évitées si l'injection est pratiquée avec une lenteur accusée. Toutefois, ces symptômes peuvent être aussi des signes d'une réaction d'hypersensibilité au produit.
Début du traitement
Chez les femmes ne recevant pas de traitement estrogénique par voie orale ou transdermique, le traitement par Gynodian Dépôt peut commencer n'importe quel jour.
Chez les femmes traitées préalablement par une autre préparation de THS, le traitement par Gynodian Dépôt doit commencer après la fin du cycle du traitement précédent.
Posologie
En général, on administre 1 ml de Gynodian Dépôt en injection i.m. toutes les 4 semaines.
Si l'absence de troubles se prolonge, les injections peuvent être espacées en conséquence.
Traitement combiné
Le progestatif nécessaire chez les patientes non hystérectomisées sera pris durant 12 à 14 jours par mois. Se référer aux informations professionnelles des préparations de progestatifs appropriées.
Durée du traitement
Dans toutes les indications, on utilisera toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque encouru par la patiente.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents:
Il n'existe aucune indication chez l'enfant et l'adolescent.
Patientes âgées
Aucune donnée n'indique qu'un ajustement posologique est nécessaire chez les patientes âgées.
Insuffisance hépatique
Gynodian Dépôt n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Comme toutes les hormones sexuelles, Gynodian Dépôt est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale
Gynodian Dépôt n'a pas été étudié chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale. Les données disponibles ne recommandent cependant pas d'ajustement posologique.

Contre-indications

·existence ou suspicion de cancer mammaire,
·existence ou suspicion de tumeurs hormonodépendantes,
·hyperplasie endométriale non traitée,
·saignements vaginaux non élucidés,
·existence ou antécédent de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes,
·affections hépatiques sévères ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques,
·existence ou antécédents d'événements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
·événements thromboemboliques artériels, aigus ou de survenue récente (infarctus cérébral, infarctus du myocarde),
·existence de facteurs de risque de thromboembolie artérielle ou veineuse (p.ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C),
·hypertriglycéridémie sévère,
·porphyrie,
·grossesse et allaitement,
·hypersensibilité à l'un des composants de Gynodian Dépôt.

Mises en garde et précautions

Tout THS sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devra être répété au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement pesé chez chaque patiente. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
Motifs imposant l'arrêt immédiat du traitement
Il convient de ne plus administrer de nouvelles injections de Gynodian Dépôt si l'une des contre-indications susmentionnées ou l'une des situations suivantes surviennent au cours du traitement:
·symptômes d'une affection thromboembolique veineuse ou artérielle, avérée ou suspectée; en font aussi partie:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses;
·perte soudaine de la vision, partielle ou complète;
·troubles soudains de l'audition;
·augmentation de la pression artérielle cliniquement pertinente;
·altération de la fonction hépatique ou survenue d'une hépatite, d'un ictère ou d'un prurit cholestatique;
·croissance manifeste de myomes;
·augmentation de crises épileptiques;
·grossesse.
Circonstances nécessitant une surveillance particulière
La patiente doit être étroitement surveillée si les symptômes suivants sont présents, sont apparus récemment et/ou se sont aggravés pendant une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur. Il faut tenir compte du fait que ces symptômes peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par Gynodian Dépôt:
·modifications mammaires bénignes;
·hyperplasie de l'endomètre (aussi dans les antécédents);
·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré);
·léiomyomes ou endométriose;
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir également «Maladies thromboemboliques»);
·hypertension;
·migraine;
·diabète sucré;
·hypertriglycéridémie;
·affections du foie ou de la vésicule biliaire;
·asthme;
·épilepsie;
·chorée de Sydenham;
·lupus érythémateux disséminé;
·otosclérose.
En cas d'aggravation ou de première apparition des situations ou facteurs de risque ci-après, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risque individuel et le cas échéant, d'arrêter le traitement.
Affections tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré un risque accru de cancer du sein chez les femmes ayant utilisé un THS pendant plusieurs années. Un examen médical des seins doit donc être réalisé chez toutes les femmes avant le début d'un THS puis tous les ans, et un auto-examen des seins doit être effectué tous les mois. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie peut en outre être indiquée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1,35 (intervalle de confiance (IC) à 95% 1,21-1,49) chez les femmes ayant utilisé un THS pendant 5 ans ou plus.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans) sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe estrogènes/progestatifs (RR de 1,24 [IC à 95% 1,02-1,50]). On ignore s'il existe un risque comparable pour d'autres préparations combinées de THS. En revanche, aucune augmentation du risque n'a été observée sous monothérapie estrogénique (RR de 0,77 [IC à 95% 0,59-1,01]).
La Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1'084'110 femmes. La moyenne d'âge des femmes à l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de l'inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais été traitées par un THS. 9'364 cas de carcinome mammaire invasif et 637 décès par cancer du sein ont été enregistrés après une durée moyenne d'observation respectivement de 2,6 et 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont présenté un risque plus élevé de morbidité (RR 1,66 [IC à 95% 1,58-1,75]) et éventuellement aussi, dans une plus faible mesure, de mortalité par cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95% 1,00-1,48]), par rapport aux femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné par estrogènes/progestatifs (RR 2,00 [IC à 95% 1,88-2,12]). Le risque relatif associé à une monothérapie estrogénique a été de 1,30 (IC à 95% 1,21-1,40). Les résultats ont été similaires pour les différents estrogènes et progestatifs, les différentes posologies et voies d'administration, ainsi que pour les traitements continus et séquentiels. Pour tous les types de THS, le risque a augmenté avec la durée du traitement. Le risque a régressé après l'arrêt du traitement (dernière utilisation remontant à >5 ans: RR de 1,04 [IC à 95%: 0,95–1,12]).
Cancer de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un cancer de l'endomètre. Le risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes, et le risque le plus élevé semble être associé à une utilisation prolongée. Des études indiquent que l'administration supplémentaire d'un progestatif permet de réduire largement ce risque.
Une surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un THS est nécessaire. Tous les cas de saignements anormaux (saignements irréguliers, intenses ou persistants, y compris spotting) doivent faire l'objet d'investigations au moyen de méthodes diagnostiques adéquates (comprenant le cas échéant un examen histologique de l'endomètre), afin d'exclure une cause organique ou une origine maligne.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (RR 1,41 [IC à 95%: 0,75 à 2,66]).
Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Gynodian Dépôt, on a observé dans de rares cas des tumeurs hépatiques bénignes, plus rarement malignes, qui ont conduit dans des cas isolés à des hémorragies intra-abdominales potentiellement létales. Si des troubles épigastriques intenses, une hépatomégalie ou les signes d'une hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faudra inclure I'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel et, le cas échéant, arrêter la préparation et instituer un traitement approprié.
Maladies thromboemboliques
Cardiopathies coronariennes et accident vasculaire cérébral
Un THS ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardio-vasculaires.
De grandes études cliniques n'ont montré aucun effet favorable dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) des maladies cardio-vasculaires.
L'étude WHI, a montré chez des femmes ménopausées qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'acétate de AMP pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10'000 années-patient). Le risque était le plus élevé dans la première année du THS (RR 1,81 [IC à 95% 1,09-3,01]). Le risque a augmenté avec le temps écoulé depuis la ménopause (ménopause remontant à <10 ans: RR 0,89; ménopause remontant à 10-19 ans: RR 1,22; ménopause remontant à ≥20 ans: RR 1,71).
Dans le bras traité par la monothérapie estrogénique, aucune influence significative sur le risque cardio-vasculaire n'a été observée (RR 0,91 [IC à 95% 0,75-1,12]).
Dans l'étude WHI, le risque cérébro-vasculaire était augmenté non seulement sous monothérapie estrogénique (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]), mais aussi sous traitement estro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo a montré, chez plus de 1300 femmes ménopausées souffrant déjà d'une cardiopathie coronarienne (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans) qui avaient reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et du MPA pendant 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) en moyenne, qu'il n'y avait aucune réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95% 0,84-1,17). Le risque était le plus élevé dans la première année du THS (RR 1,52 [IC à 95% 1,01-2,29]).
On ne dispose que de données limitées concernant le THS débuté à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS chez les patientes plus jeunes ménopausées depuis peu pourrait être plus faible que dans la population (généralement plus âgée) étudiée dans le cadre des études mentionnées ci-dessus. Cela n'est toutefois pas le cas pour les événements cérébro-vasculaires.
Le risque relatif d'accidents cérébro-vasculaires est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Le risque de base d'AVC étant cependant fortement corrélé à l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS à mesure qu'elles avancent en âge.
Chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque d'événements cardio-vasculaires ou cérébro-vasculaires, d'autres traitements doivent être envisagés.
Thromboembolie veineuse (TEV)
Le THS est associé à un risque accru de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Deux études contrôlées et randomisées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes ayant utilisé un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a notamment montré une incidence accrue d'embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par un THS a été de 8 cas pour 10'000 personne-années (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC à 95% 1,39-3,25).
L'augmentation du risque n'a été observée que chez les femmes sous THS et ne concernait pas les utilisatrices antérieures. Le risque semble être plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
Dans le bras de l'étude WHI ayant reçu la monothérapie estrogénique, le risque de thromboembolie veineuse a aussi eu tendance à être plus élevé. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde a été de 1,47 (IC à 95% 0,87-2,47) et celui d'embolie pulmonaire, de 1,34 (IC à 95% 0,70-2,55)].
Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 femmes sur 1000 dans le groupe d'âge des 50-59 ans et à 8 femmes sur 1000 dans le groupe d'âge des 60-69 ans. Chez les femmes saines suivant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires se situe entre 2 et 6 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge des 50 à 59 ans et entre 5 et 15 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge des 60 à 69 ans.
En cas de survenue de symptômes correspondants ou de suspicion de TEV, le traitement doit être immédiatement arrêté. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué chez ces femmes et d'autres traitements doivent être envisagés dans la mesure du possible. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent des antécédents personnels ou familiaux positifs (c.-à-d. la survenue de TEV chez un parent proche à un âge relativement jeune), un tabagisme, une obésité, un lupus érythémateux disséminé et des affections malignes. Par ailleurs, le risque de TEV augmente avec l'âge.
En cas d'antécédents d'avortements spontanés répétés, un bilan doit être effectué afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. L'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez les femmes porteuses de ce diagnostic.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité élevé d'un seul facteur de risque, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au THS.
Le risque de survenue d'un événement thromboembolique veineux peut temporairement s'accroître lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des thromboembolies veineuses postopératoires. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une interruption temporaire du THS, si possible quelques semaines (4 à 6 semaines) avant l'intervention en cas d'opération élective. Le traitement ne sera repris qu'une fois que la patiente aura retrouvé une mobilité complète.
Phénomènes de virilisation
Une pilosité accrue sur le visage et les jambes ou des altérations de la voix sont possibles. L'expérience montre que de tels phénomènes de virilisation peuvent aussi apparaître spontanément à la ménopause. Cependant, on rendra la patiente attentive aux effets androgéniques de la DHEA, principe actif de Gynodian Dépôt. Les patientes qui seraient handicapées par une atteinte de leur voix dont elles font un usage parlé ou chanté dans l'exercice de leur profession devront être particulièrement surveillées pendant le traitement. A l'apparition des premiers signes d'altération de la voix (légère fatigabilité vocale, raucité de la voix, enrouement), il est recommandé d'arrêter le traitement.
Démence
Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée contre placebo de WHI, 2229 femmes âgées de >65 ans (distribution de l'âge: 65-69 ans: 47%; 70-74 ans: 35%; >75 ans: 18%) ont été traitées par voie orale par des estrogènes équins conjugués (EEC) et de l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées uniquement par des estrogènes équins conjugués par voie orale et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement par les estrogènes conjugués plus l'acétate de médroxyprogestérone, ni la monothérapie estrogénique n'ont eu un effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales a été augmenté pour le THS combiné (RR 2,05 [IC à 95% 1,21-3,48]). En chiffres absolus, cela signifie par an 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées. Une tendance similaire a également été observée dans le bras ayant reçu la monothérapie d'EEC (RR 1,49 [IC à 95%: 0,83-2,66]).
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes atteintes d'affections susceptibles de s'aggraver lors d'une rétention liquidienne (telles qu'insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie ou migraine) doivent donc être étroitement surveillées.
Les femmes présentant des troubles de la fonction hépatique, y compris une hyperbilirubinémie telle qu'un syndrome de Dubin-Johnson ou un syndrome de Rotor, doivent être étroitement surveillées. La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Le THS doit être arrêté en cas de détérioration des paramètres hépatiques.
Chez les femmes ayant des antécédents d'affections hépatiques, le THS ne peut être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque. Après la disparition d'une hépatite virale (c.-à-d. normalisation des paramètres hépatiques), il faut attendre environ six mois avant d'utiliser des préparations telles que Gynodian Dépôt.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Chez certaines femmes, le risque de maladies vésiculaires (surtout cholélithiase) est de ce fait augmenté sous une estrogénothérapie.
Chez les femmes ayant un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite est requise (y compris un dosage régulier du taux de prolactine), car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous estrogénothérapie.
Il n'existe aucun lien avéré entre l'utilisation d'un THS et la survenue d'une hypertension clinique. Une légère élévation de la pression artérielle a été observée chez des femmes utilisant un THS, mais une élévation cliniquement significative est rare. L'arrêt du THS doit être envisagé en cas d'augmentation persistante des valeurs de la pression artérielle au cours d'un THS.
Des études cliniques ont montré que le THS a une influence sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Néanmoins, il n'est généralement pas nécessaire d'ajuster le traitement antidiabétique. Une surveillance étroite de la glycémie est cependant nécessaire chez les femmes diabétiques recevant un THS.
Les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant un THS, car une forte augmentation des triglycérides, accompagnée d'un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas en relation avec une estrogénothérapie.
Des effets indésirables dus à la stimulation estrogénique, tels que des saignements inhabituellement abondants, peuvent survenir chez certaines patientes au cours d'un THS. Des saignements irréguliers fréquents ou persistants constituent des signes d'activité endométriale et doivent faire l'objet d'investigations au moyen de méthodes diagnostiques adéquates afin d'exclure des pathologies organiques.
Les myomes utérins peuvent augmenter de volume sous une estrogénothérapie. Dans un tel cas, le traitement doit être arrêté.
L'arrêt du traitement est recommandé si une endométriose est réactivée au cours d'un THS. Une exposition à la monothérapie estrogénique peut entraîner des modifications précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers endométriosiques résiduels. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et soupçonnées de présenter des foyers endométriosiques résiduels, l'association de l'estrogénothérapie à un progestatif doit donc être envisagée.
Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire, l'administration d'œstrogènes exogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l'angio-œdème.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma doivent éviter de s'exposer au soleil ou à un autre rayonnement ultraviolet pendant le traitement par Gynodian Dépôt.
Les risques susmentionnés du THS ont été décrits en majeure partie lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur l'applicabilité de ces données aux patientes ayant une ménopause précoce (c.-à-d. arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocriniennes/génétiques, une ovariectomie, un traitement de tumeurs malignes, etc.) jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation spéciale du rapport bénéfice/risque doit être réalisée, en tenant compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale versus autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause précoce, le diagnostic et l'instauration du traitement doivent dans la mesure du possible être réalisés dans un centre spécialisé, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.
Gynodian Dépôt n'a pas d'effet contraceptif. Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.
Les sportives doivent être informées que ce médicament contient un principe actif (prastérone) susceptible de provoquer une réaction positive aux contrôles anti-dopage.

Interactions

Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.
Interactions pharmacocinétiques
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Gynodian Depot
Inducteurs enzymatiques
Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à une induction des enzymes hépatiques peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'estrogènes, ce qui diminue l'efficacité clinique et provoque éventuellement des saignements intermittents. Ces substances comprennent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale intervient généralement après quelques semaines.
Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazol, voriconazol, flucinazol), les macrolides (clarithromycin, érythromycin), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
Substances actives ayant une influence variable sur la clairance des hormones sexuelles
Divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. ritonavir, nelfinavir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase invserse (p.ex. peuvent augmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques d'estrogènes s'ils sont utilisés en concomitance avec un THS. Dans certains cas, ces modifications peuvent être cliniquement significatives.
L'effet de premier passage hépatique est contourné lors de l'administration intramusculaire des hormones. Les inducteurs enzymatiques pourraient donc avoir une influence moins importante sur le métabolisme de Gynodian Dépôt que les préparations prises per os.
Interférence avec le métabolisme entéro-hépatique
En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Dans ce cas, une réduction des taux de substances actives due une action sur le cycle entéro-hépatique n'est pas à exclure.
Influence de Gynodian Depot sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les hormones sexuelles peuvent également influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent donc être soit augmentées (p.ex. cyclosporine) soit diminuées (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
Une étude d'interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante de la concentration plasmatique de lamotrigine, lors d'une administration concomitante de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises.
Aucun autre contraceptif hormonal ou THS n'a été évalué. On s'attend cependant à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Gynodian Dépôt est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
Il faut notamment tenir compte du fait que la concentration de lamotrigine peut augmenter (le cas échéant dans la fourchette toxique) à l'arrêt du traitement par Gynodian Dépôt.
L'action d'anticoagulants oraux administrés simultanément peut se trouver renforcée.
Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
Dans les études cliniques, la co-administration de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, utilisée dans le traitement des infections par le VHC, a entraîné nettement plus souvent une augmentation cliniquement significative des ALAT (pouvant atteindre cinq fois la limite supérieure de la normale dans certains cas) par rapport aux patientes traitées exclusivement par des antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'augmentation des transaminases n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir.

Grossesse/Allaitement

Un THS est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement. En cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant l'utilisation de Gynodian Dépôt, le médicament doit être immédiatement arrêté et la patiente doit consulter un médecin.
Les expérimentations animales indiquent l'existence de risques fœtaux. La plupart des études épidémiologiques effectuées jusqu'ici n'ont toutefois pas clairement mis en évidence d'effet embryotoxique ou tératogène, lors de l'administration accidentelle d'estrogènes, d'associations d'estrogènes ou d'associations d'hormones sexuelles pendant la grossesse.
L'estradiol et ses métabolites peuvent passer en faibles quantités dans le lait maternel.
On ne possède pas d'informations sur le passage de l'énantate de prastérone dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On ne s'attend cependant à aucun effet défavorable de Gynodian Dépôt à cet égard (voir toutefois «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l'administration d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
Les effets indésirables observés dans le cadre des études cliniques et de la surveillance postcommercialisation sont résumés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 et <1/10; occasionnels ≥1/1000 et <1/100; rares ≥1/10'000 et <1/1000; fréquence inconnue (la fréquence exacte ne peut être estimée essentiellement sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnels: carcinome mammaire.
Fréquence inconnue: cancer de l'endomètre.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids.
Fréquence inconnue: perte de poids.
Affections psychiatriques
Fréquents: sautes d'humeur, dépression.
Occasionnels: modifications de la libido, nervosité.
Rares: anxiété.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: troubles du sommeil, vertiges, migraine.
Affections oculaires
Occasionnels: troubles de la vue.
Affections cardiaques/Affections vasculaires
Occasionnels: palpitations, augmentation de la pression artérielle, événements thromboemboliques veineux et artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, AVC).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: ballonnements, douleurs abdominales, nausées, dyspepsie.
Occasionnels: vomissements.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: modifications des paramètres hépatiques.
Très rares: ictère cholestatique.
Fréquence inconnue: cholélithiase (et autres affections de la vésicule biliaire).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit.
Occasionnels: acné, hirsutisme, alopécie, urticaire.
Fréquence inconnue: chloasma, érythème noueux, érythème polymorphe, purpura vasculaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorsales.
Occasionnels: crampes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: sensation de tension dans les seins, douleurs mammaires, saignements anormaux.
Fréquents: douleurs pelviennes, leucorrhée, augmentation du volume de myomes utérins, augmentation de volume des seins.
Rares: dysménorrhée, syndrome prémenstruel.
Fréquence inconnue: hyperplasie endométriale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, œdèmes périphériques.
Par ailleurs, les effets indésirables suivants ont été rapportés sous Gynodian Dépôt depuis la commercialisation: dysphonie, eczéma et réactions au site d'administration (p.ex. douleurs, prurit ou hématome/hémorragie au site d'injection).

Surdosage

Un surdosage aigu peut entraîner des céphalées, des nausées, des vomissements, une tension mammaire et des saignements utérins.
En cas de surdosage chronique, les phénomènes mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables» peuvent s'exacerber. Le traitement est symptomatique.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le cas échéant, le traitement doit être symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03CA03
Mécanisme d'action
Valérate d'estradiol
Le valérate d'estradiol est une prodrogue à partir de laquelle se forme l'estradiol. L'estérification de l'estradiol explique la libération retardée à partir du dépôt injecté. L'estradiol est le plus actif des estrogènes physiologiques et possède l'affinité maximale pour le récepteur estrogénique. Les organes cibles des estrogènes sont notamment l'utérus, l'hypothalamus, l'hypophyse, le vagin, les seins et les os (ostéoclastes).
Sous l'effet de Gynodian Dépôt, l'excrétion urinaire des estrogènes s'accroît nettement et les taux de gonadotrophines baissent à des valeurs correspondant à celles enregistrées en période d'activité génitale. Cette action antigonadotrope persiste en moyenne 28 jours après une injection.
Indépendamment de la voie d'administration, l'estradiol stimule de manière dose-dépendante la mitose et la prolifération de l'endomètre. Pour éviter une hyperplasie de l'endomètre et prévenir ainsi le risque accru de cancer de l'endomètre, un progestatif doit être ajouté à tout traitement estrogénique substitutif chez les femmes postménopausées non hystérectomisées.
Énantate de prastérone
L'énantate de prastérone est libéré lentement du dépôt injecté et subit une hydrolyse complète en déshydroépiandrostérone (DHEA), l'hormone stéroïdienne physiologique, et en énantate. La DHEA peut être convertie en stéroïdes androgènes (androstendione, androstendiol, testostérone) et estrogènes (estrone, estradiol).
Observations cliniques
Gynodian Dépôt supprime ou améliore les phénomènes de carence estrogénique caractéristiques de la ménopause tels que les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur, sueurs), les fluctuations de l'humeur et les troubles du sommeil. Il soulage en outre les symptômes urogénitaux associés à des modifications atrophiques. Par ailleurs, Gynodian Dépôt exerce une influence bénéfique sur le psychisme et la vitalité. Cet effet psychotrope et la possibilité d'une influence stimulante sur la libido sont à mettre sur le compte de la prastérone contenue dans Gynodian Dépôt. Cependant, il n'existe aucune preuve qu'un traitement combiné estro-androgénique agirait sur des symptômes nerveux ou des troubles dépressifs de l'humeur non liés à des symptômes vasomoteurs. Gynodian Dépôt n'est pas indiqué pour traiter de tels états. L'action de Gynodian Dépôt se fait généralement sentir quelques jours seulement après l'injection et persiste en moyenne 4 à 6 semaines.
Aucune donnée n'indique que Gynodian Dépôt aurait une action inhibitrice sur l'apparition ou la progression d'une ostéoporose postménopausique.

Pharmacocinétique

Valérate d'estradiol
Absorption
Le valérate d'estradiol est complètement résorbé, mais avec un effet retard, du dépôt intramusculaire huileux et atteint les concentrations plasmatiques maximales entre le troisième et le cinquième jour après l'injection. Passé ce délai, les concentrations plasmatiques diminuent progressivement. Le valérate d'estradiol contenu dans Gynodian Dépôt est entièrement biodisponible. La scission des esters s'effectue dans le plasma et lors du premier passage hépatique.
Une accumulation d'estradiol n'est pas attendue.
Distribution
Le volume apparent de distribution de l'estradiol après une administration intraveineuse unique est d'environ 1 l/kg.
L'estradiol n'est présent dans le plasma sous sa forme libre qu'à environ 1 à 1,5%, tandis que 30 à 40% sont liés à la SHGB et le reste à l'albumine.
L'estradiol passe la barrière placentaire; non seulement l'estradiol mais aussi ses métabolites passent en faibles quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
Après la scission des esters du valérate d'estradiol, le métabolisme est identique à celui de l'estradiol endogène. L'estradiol est métabolisé principalement dans le foie, mais également dans les intestins, les reins et les muscles du squelette, ainsi que dans les organes cibles. La clairance métabolique de l'estradiol après une administration intraveineuse unique montre une grande variabilité de 10 à 30 ml/min/kg. Le métabolisme entraîne la formation d'estrone, d'estriol et de catéchol-estrogène, qui sont ensuite conjugués à des sulfates et des glucuronides. Contrairement à l'estradiol, tous les métabolites ont une action estrogénique plus faible, voire nulle.
Le rapport entre les quantités des trois stéroïdes ressemble aux conditions physiologiques.
Élimination
Environ 90% des métabolites sont excrétés dans les urines. Près de 10% sont éliminés dans les selles et sont soumis au cycle entéro-hépatique.
Énantate de prastérone (énantate de déshydroépiandrostérone)
Absorption
Libéré à partir du dépôt intramusculaire huileux, l'énantate de prastérone est complètement biodisponible et la résorption a lieu dans les 30 jours qui suivent son administration. Une injection intramusculaire de 200 mg d'énantate de prastérone produit en l'espace d'un à quatre jours un pic plasmatique d'environ 9 ng/ml. La concentration diminue avec une demi-vie d'environ 9 jours, qui est liée à la vitesse de libération des substances à partir de leur dépôt et à la vitesse d'hydrolyse de la liaison ester. Après environ 18 jours, l'acétate de prastérone a retrouvé ses taux physiologiques. L'effet du dépôt, au sens où il produit des taux plasmatiques clairement décelables, est maintenu pendant 18 jours.
Distribution
Seuls 4% de la concentration totale de prastérone sont sous la forme de stéroïde libre, environ 90% de la concentration totale sont liés à l'albumine et le reste se lie avec une faible affinité à la SHBG. Le volume de distribution central de la DHEA est de 17–34 l.
On ignore si la prastérone traverse la barrière placentaire ou passe dans le lait maternel.
Métabolisme
L'énantate de prastérone est complètement hydrolysé en prastérone et en acide énantique. Quant à la prastérone, elle se comporte exactement comme la déshydroépiandrostérone endogène et est métabolisée rapidement.
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique après administration intraveineuse est d'environ 44 minutes.
Dans les 30 jours qui suivent l'injection intramusculaire de Gynodian Dépôt, environ 91% de la dose administrée sont éliminés. Cette élimination a lieu principalement sous la forme de métabolites ou de conjugués, par les urines (94%) et par les selles (6%). Seule une faible proportion est éliminée par la voie rénale sous une forme inchangée.
La demi-vie d'élimination des métabolites peut atteindre 3,6 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Altération de la fonction rénale: la pharmacocinétique de Gynodian Dépôt n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale.
Altération de la fonction hépatique: la pharmacocinétique de Gynodian Dépôt n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que la dégradation métabolique des estrogènes et des androgènes est ralentie en cas de troubles de la fonction hépatique (voir également «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Outre les études sur le valérate d'estradiol et l'énantate de prastérone, les deux principes actifs de la préparation, les données du 17β-estradiol, métabolite pharmacologiquement actif du valérate d'estradiol, ont été également incluses dans l'évaluation toxicologique du risque lié à l'utilisation de Gynodian Dépôt.
Des tests de tolérance systémique après administration répétée n'ont pas fait apparaître de manifestations d'intolérance systémique qui s'opposeraient à une utilisation de Gynodian Dépôt à des doses thérapeutiques chez l'être humain.
Tumorigénicité/Mutagénicité
Des études chez l'animal dans le but d'identifier d'éventuels effets tumorigènes, de même que des tests de mutagénicité, n'ont été effectués que pour la composante estrogénique, c'est-à-dire pour le valérate d'estradiol. Les études n'ont pas mis en évidence de potentiel tumorigène lorsque le principe actif était utilisé en médecine humaine. Il n'a pas été fait d'autres études de tumorigénicité sur cette association de principes actifs.
Les principes actifs contenus dans Gynodian Dépôt sont des esters de stéroïdes endogènes et deviennent actifs après scission de la liaison ester. On s'attendra à ce que l'utilisation conforme aux prescriptions de Gynodian Dépôt soit suivie d'une hausse des taux plasmatiques de ces hormones endogènes, hausse qui, chez la femme saine, se maintient dans les limites de leurs marges de fluctuations physiologiques. Le traitement hormonal étant entrepris pour substituer des déficits endogènes, les concentrations plasmatiques physiologiques ne devraient en principe pas être dépassées. Il faut cependant toujours garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus ou tumeurs hormono-dépendants.
Toxicité de reproduction
Des études in vitro effectuées avec le 17β-estradiol n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
Aucune étude de toxicologie reproductive n'a été effectuée avec Gynodian Dépôt, vu qu'un emploi conforme aux instructions ne devrait entraîner aucune hausse physiologique des taux hormonaux endogènes. On prendra toutefois soin d'exclure une grossesse avant de traiter avec Gynodian Dépôt.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes diagnostiques.
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire comme les paramètres biochimiques hépatiques, thyroïdiens, de la fonction rénale et surrénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et les fractions de lipoprotéines et des lipides, ainsi que les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans la plage de référence.
Conserver les médicaments avec soin et hors de la portée des enfants.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et à l'abri de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Avant l'utilisation de Gynodian Dépôt, le produit doit être inspecté visuellement pour déceler la présence de particules. Seules les solutions limpides, sans particules visibles, doivent être utilisées.
Retirer l'embout de caoutchouc de la seringue (Fig. 1). Tenir l'aiguille par sa coiffe de protection et détacher entièrement le capuchon (Fig. 2). Monter l'aiguille sur la seringue (Fig. 3) et retirer la coiffe de protection (Fig. 4).

Précisions concernant l'aiguille stérile jetable
Si la bague de sécurité a été endommagée ou modifiée, la stérilité du produit n'est plus garantie; il ne faut alors pas utiliser l'aiguille. Pour éviter de se blesser avec l'aiguille, on la jettera dans une boîte prévue à cet effet.

Numéro d’autorisation

37811 (Swissmedic).

Présentation

Seringue préremplie de 1 ml: 1 (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.