Propriétés/EffetsCode ATC
J02AX01
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
Dérivé de la pyrimidine, la flucytosine est un antifongique dont les effets fongistatiques et fongicides s'expliquent par une altération de la synthèse des protéines et de l'ADN des champignons.
Les cellules pathogènes sensibles ont la capacité d'absorber la flucytosine et, avec l'aide d'une cytosine désaminase spécifique, de la désaminer en 5-fluorouracile, dont l'incorporation dans l'ARN de l'agent pathogène (entraînant des erreurs dans la synthèse des protéines) est proportionnelle à l'effet fongistatique. Après un contact prolongé avec le principe actif, un effet fongicide survient également avec de nombreux agents pathogènes.
Efficacité clinique
Activité antifongique
La flucytosine est efficace in vitro et in vivo contre différentes espèces de champignons, en particulier contre les levures comme le Candida spp. et le Cryptococcus neoformans ainsi que contre l'agent pathogène de la chromoblastomycose.
La flucytosine agit aussi contre les aspergilloses où elle a au minimum un effet fongistatique.
Un examen in vitro de la sensibilité à la flucytosine d'env. 8800 isolats cliniques (levures et champignons filamenteux) selon les directives du NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) a montré que les quatre espèces de Candida les plus répandues étaient extrêmement sensibles (concentration minimale inhibitrice entre 0,12 µg/ml et 1 µg/ml chez 90% des souches testées des espèces de Candida).
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Espèces
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NCCLS
*CMI50 (µg/ml)
(spectre)
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NCCLS
*CMI90 (µg/ml)
(spectre)
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Candida albicans
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0,25
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1
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Candida glabrata
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0,12
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0,12
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Candida tropicalis
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0,25
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1
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Candida parapsilosis
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0,12
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0,25
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Candida krusei
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16
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32
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Candida guilliermondii
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0,12
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0,5
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Candida dubiniensis
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0,12
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0,12
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Candida lusitaniae
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0,12
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0,5
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Candida famata
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0,12
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0,5
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Candida kefyr
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0,12
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1
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Autres Candida. spp.
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1
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32
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Toutes espèces de Candida
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0,12
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1
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Cryptococcus neoformans
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8
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(0,5) – 16 (≥64)
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Aspergillus fumigatus
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(2) 8 – 16 – (>256)
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Aspergillus flavus
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(0,25) – 2 – (4)
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Aspergillus terreus
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(<0,25) – 1,5 – (>256)
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Fonsecaea pedrosoi
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NA (6,25 – 25)
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Phialophora verrucosa
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NA (6,25 – 12,5)
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Fonsecaea compacta
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NA (3,12 – 12,5)
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Rhinocladiella aquaspersa
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NA (6,25 – 25)
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Cladosporium carrionii
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NA (3,12 – 50)
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*CMI (concentration minimale inhibitrice) permettant d'inhiber 50% et 90% des souches testées.
Valeurs seuils: sensible (S) ≤4 µg/ml ; intermédiaire (I) 8 à 16 µg/ml ; résistant (R) ≥32 µg/ml.
NA: données non disponibles.
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Développement de résistances
Des résistances primaires sont observées pour un certain nombre de champignons. Dans le cas de Candida spp., elles sont toutefois rares, à l'exception de C. krusei (28% résistants).
Des résistances secondaires peuvent survenir en particulier en cas de monothérapie par la flucytosine. Compte tenu de cette observation, une monothérapie par la flucytosine n'est pas recommandée.
Il est recommandé de procéder à un test de résistance avant le début ainsi qu'au cours du traitement.
Pour plusieurs espèces d'agents pathogènes, l'association de flucytosine et d'amphotéricine B in vitro et in vivo a donné lieu à un effet synergique. Ce phénomène était particulièrement prononcé chez les agents pathogènes ayant une faible sensibilité à la flucytosine.
Résultats in vitro: flucytosine en association avec l'amphotéricine B.
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Espèces
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CMI moyenne (µg/ml)
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Association
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CMI moyenne (µg/ml) en association
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Ancotil
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AMB
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Candida albicans
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0,815
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0,112
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Ancotil + AMB
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0,087 (Ancotil + AMB)
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Candida glabrata
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0,037
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0,340
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Ancotil + AMB
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0,027 (Ancotil + AMB)
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Candida
(toutes les souches)
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0,424
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0,171
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Ancotil + AMB
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0,071 (Ancotil + AMB)
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Aspergillus (toutes les souches)
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16
(médiane)
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2
(médiane)
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Ancotil + AMB
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1 (Ancotil)
(médiane)
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Amphotéricine B (AMB)
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Pédiatrie
Les données disponibles concernant l'usage de flucytosine chez les enfants et les adolescents sont limitées. Les recommandations s'appuient donc essentiellement sur une extrapolation des données recueillies pour les adultes.
Il existe des rapports isolés sur l'utilisation de flucytosine en association avec l'amphotéricine B dans le traitement des infections du SNC à Candida chez le nouveau-né et le prématuré. Les doses utilisées étaient cependant différentes.
Compte tenu de la grande variabilité des taux plasmatiques avec possibilité d'accumulation dans ce groupe d'âge ainsi que du risque de graves effets indésirables, le traitement des enfants et des adolescents par flucytosine ne doit avoir lieu que sous étroite surveillance des taux sériques ; ceci vaut en particulier pour les enfants <2 ans. D'une manière générale, on observera les directives thérapeutiques applicables.
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