CompositionPrincipe actif: Lithii citras.
Excipients: Dibutylis Phthalas, Excipiens pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité1 comprimé retard (avec rainure décorative) contient Lithii citras 564 mg corresp.: Lithium 6 mmol.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des épisodes maniaques ou hypomaniaques aigus.
Prévention des épisodes maniaco-dépressifs.
Posologie/Mode d’emploiLa posologie de Litarex doit être adaptée de manière individuelle au début du traitement. Elle dépend de la concentration sérique du lithium mesurée exactement 12 heures après la prise du dernier comprimé retard (si possible au steady-state) et de l'efficacité clinique observée. Le taux plasmatique optimal se situe entre 0.6 et 1.2 mmol/l.
Lorsqu'on désire instaurer un traitement de Litarex chez un patient, on administre 1 comprimé retard matin et soir pendant 1 semaine. Ensuite, on mesure la concentration sérique du lithium et l'on adapte la posologie de manière à atteindre une concentration sérique de l'ordre de 0.8 mmol/l.
Au cours des semaines suivantes, on procède à une mesure hebdomadaire de la concentration sérique de lithium, et on adapte la posologie si nécessaire. Si la posologie fixée entraîne des effets indésirables trop intenses, il faut alors la modifier afin d'obtenir une concentration sérique plus basse. Une fois l'efficacité optimale atteinte, il suffit en général de contrôler la concentration sérique de lithium tous les 2 mois. Des mesures supplémentaires sont nécessaires en présence d'effets indésirables marqués, ou lors de traitements et de maladies associées à une modification de l'équilibre hydro-électrolytique.
Avaler les comprimés retard avec un peu d'eau sans les mâcher. Le comprimé retard a une rainure décorative, qui n'est pas destinée à partager les comprimés retard en des doses égales.
Patients âgés
Chez les patients âgés, il est souvent nécessaire d'administrer une posologie plus faible pour atteindre la même concentration sérique thérapeutique. Chez ce groupe de patients, des effets indésirables peuvent déjà se manifester à une posologie bien tolérée par des patients plus jeunes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Etant donné que l'on ne dispose d'aucune donnée concernant l'efficacité et la sécurité chez les enfants de moins de 12 ans, le traitement par lithium n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge.
Une application du médicament chez les adolescents doit être effectuée uniquement dans les hôpitaux possédant une expérience appropriée.
Contre-indicationsPatients ayant une hypersensibilité avérée au lithium ou à l'un des excipients de Litarex.
En règle générale, le lithium ne devrait pas être prescrit dans les cas suivants:
·Néphropathie.
·Maladie cardiovasculaire (notamment insuffisance cardiaque), syndrome du QT long.
·Hypothyroïdie non traitée.
·Troubles du bilan sodique suite à une déshydratation.
·Régime pauvre en sel de cuisine.
·Maladie d'Addison.
Dans ces cas, ces patients présentent un risque accru d'intoxication par le lithium. Toutefois, si l'indication psychiatrique a un caractère vital et si le patient ne réagit pas à d'autres médications, le traitement par Litarex pourra être instauré avec une extrême prudence. Dans un tel cas, une hospitalisation du patient et une mesure journalière de la lithiémie seront nécessaires.
L'allaitement est contre-indiqué durant un traitement par Litarex (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
Mises en garde et précautionsUn examen physique approfondi à l'instauration du traitement sera suivi d'une surveillance étroite des malades pour contrôler l'efficacité de Litarex. Au début du traitement, un contrôle hebdomadaire de la lithiémie est nécessaire. Par la suite, les taux sériques du lithium seront contrôlés tous les deux mois.
Lors d'une brève interruption du traitement (qui n'est pas sans risques pour le patient), la dose journalière sera réduite de telle manière que la lithiémie ne tombe pas au-delà du seuil thérapeutique de 0.6 mmol (mval)/l. En outre, il est conseillé en pareil cas de répartir la dose journalière en quatre prises permettant ainsi d'éviter les pics sériques.
Avant l'instauration d'un traitement par le lithium, il convient de procéder impérativement à des tests sanguins avec explorations des fonctions thyroïdiennes (T4 et TSH), à une mesure de la créatinine sérique (ou mesure de la clairance de la créatinine) et à un culot urinaire. Il convient d'y associer une surveillance pondérale. Le lithium peut influencer les ondes T de l'électrocardiogramme. Chez certaines personnes, un électrocardiogramme doit être fourni avant le début du traitement au lithium. Une surveillance clinique régulière de la fonction thyroïdienne, jointe à celle du laboratoire hématologique, est indispensable durant un traitement prolongé par le lithium, en vue d'un dépistage précoce de tout désordre thyroïdien d'origine iatrogène.
Un traitement au long cours par le lithium peut s'accompagner d'une baisse du pouvoir des reins à concentrer les urines pouvant se manifester occasionnellement par un diabète insipide néphrogène, avec polyurie et polydipsie. Il est donc recommandé de vérifier un trouble suspecté de la fonction rénale (réabsorption de l'eau) par la mesure de la natriémie. Face à de tels symptômes, une vigilance spéciale s'impose pour éviter toute déshydratation chez ces patients, afin d'empêcher une rétention toxique du lithium.
Traitement de longue durée
Une néphropathie tubulo-interstitielle chronique a été très rarement observée lors d'un traitement de longue durée par des médicaments contenants du lithium. Parce que cette néphropathie peut être irréversible, un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé lors de traitement par le lithium.
Chez les patients présentant une forte insuffisance rénale et ayant été traités pendant plus de 10 ans par le lithium, il existe par ailleurs un risque de développement de tumeurs rénales bénignes ou malignes (microkystes, carcinomes oncocytaires, carcinomes des tubes collecteurs).
Chez ces patients, il est recommandé de réaliser régulièrement des échographies de contrôle des reins, même après la fin du traitement par le lithium.
Traitement associé
Les patients traités en même temps par un neuroleptique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en vue du dépistage précoce d'une symptomatologie de neurotoxicité. L'apparition de tels symptômes impose l'arrêt immédiat du traitement. Dans des cas extrêmement rares, l'administration concomitante de lithium et d'un neuroleptique peut conduire à un syndrome encéphalopathique (caractérisé par du délire, des crises convulsives ou une incidence accrue des manifestations extrapyramidales), qui peut ressembler ou être identique à un syndrome malin des neuroleptiques. Des lésions cérébrales irréversibles sont apparues dans quelques cas.
Les diurétiques doivent être administrés uniquement avec prudence lors d'un traitement par le lithium (voir «Interactions»). La lithiémie est alors à surveiller à intervalles plus rapprochés, la posologie devant être ajustée en conséquence.
Sismothérapie
La médication par le lithium doit être interrompue deux jours avant le début de la sismothérapie, en vue d'atténuer le risque des états délirants pouvant apparaître à l'association de ces deux traitements.
Narcose
Avant toute anesthésie générale, il convient d'arrêter le lithium 2–3 jours avant l'intervention.
Toxicité
La toxicité du lithium est en rapport étroit avec la concentration sérique obtenue et est prévisible à partir d'un taux de 1.5 mmol/l, bien que chez les sujets particulièrement sensibles, des symptômes de toxicité peuvent déjà apparaître aux concentrations thérapeutiques. Il convient d'interrompre immédiatement le traitement dès les premiers signes de toxicité. Les symptômes d'une toxicité regroupent:
·Des troubles gastrointestinaux tels que diarrhées, vomissements et déshydratation.
·Des anomalies cardiovasculaires, par ex. allongement du QT/QTc.
·Des troubles neurologiques tels que ataxie, tremblements, hypertonie, contractions musculaires involontaires, hyperréflexie, troubles de l'élocution, états confusionnels, somnolence et nystagmus.
Une défaillance rénale aiguë a été rarement signalée lors d'intoxication au lithium.
Les cas graves d'intoxication peuvent s'accompagner de convulsions, aboutir au coma ou au décès.
Réabsorption sodique et potassique
Au début du traitement, le lithium fait baisser la réabsorption rénale du sodium et du potassium, pouvant induire des pertes sodiques importantes. Normalement, l'excrétion sodique et potassique devrait cependant revenir en l'espace d'une semaine aux valeurs d'avant le traitement.
Il convient d'informer les patients en traitement ambulatoire ou leurs proches des éléments suivants:
·le traitement doit être interrompu immédiatement et le médecin consulté lors de l'apparition des symptômes suivants: polydipsie, polyurie ou signes cliniques d'une toxicité par lithium.
·une consommation sodique et hydrique suffisante est indispensable.
·la prise du médicament doit avoir lieu à intervalles fixes.
Si le patient a omis une prise, il devra simplement attendre l'heure de la prise suivante. En aucun cas il ne devra doubler la dose en vue de compenser la prise omise.
L'aptitude du malade à tolérer le lithium est maximale en phase maniaque aiguë et elle baisse après la régression des symptômes de manie.
Les facteurs suivants peuvent réduire l'excrétion rénale du lithium et favoriser ainsi l'apparition d'une toxicité:
·Vomissements.
·Diarrhée.
·Infections concomitantes.
·Pertes liquidiennes.
·Autres médications (voir rubrique «Interactions»).
Patients âgés
Le lithium sera utilisé uniquement avec prudence chez le patient âgé car l'altération de la fonction rénale s'accompagne d'une sensibilité accrue au médicament.
InteractionsDes interactions sont possibles avec un certain nombre de médicaments et un traitement associé à d'autres médicaments sera instauré avec prudence. En particulier les interactions médicamenteuses suivantes ont été rapportées en clinique:
Interactions:
Entraînant une hausse de la lithiémie
Les substances actives suivantes peuvent faire augmenter les concentrations sériques du lithium à l'état d'équilibre, phénomène pouvant mener à une intoxication au lithium:
·Métronidazole.
·Anti-inflammatoires non stéroïdiens.
·Inhibiteurs de l'ECA.
·Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sartans).
·Diurétiques: les diurétiques d'épargne potassique, les diurétiques de l'anse de Henle. Les thiazidiques peuvent paradoxalement entraîner une rétention hydrique et une intoxication au lithium (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Entraînant une baisse de la lithiémie
Une baisse de la lithiémie peut être observée lorsque le lithium est pris en même temps que les substances suivantes:
·Urée (carbamide).
·Xanthines.
·Substances alcalinisantes comme par ex. le bicarbonate de sodium.
·Diurétiques (voir aussi ci-dessus): diurétiques à effet osmotique et inhibiteurs de la carbo-anhydrase, dont l'acétazolamide.
En conséquence, la fréquence des mesures de la lithiémie sera augmentée dès que le traitement par le lithium sera associé à l'une des substances énumérées ci-dessus.
Associations à neurotoxicité potentielle
Des réactions neurotoxiques sont possibles en association avec:
·Les neuroleptiques, qui sont susceptibles de déclencher un syndrome d'encéphalopathie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
·Les anticonvulsivants.
·Le méthyldopa.
·Les antagonistes sélectifs des récepteurs sérotoninergiques (antagonistes du 5-HT). Une administration simultanée aura lieu avec prudence, cette association pouvant être à l'origine d'un syndrome sérotoninergique.
·Les inhibiteurs calciques car ils sont susceptibles de renforcer l'effet neurotoxique du lithium et il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la lithiémie au niveau le plus bas de l'intervalle thérapeutique.
·Les antidépresseurs tricycliques.
Autres interactions
Le lithium peut prolonger la durée de l'effet des médicaments assurant un blocage neuromusculaire. Lors de l'administration concomitante de calcitonine et de lithium, la lithiémie peut subir une baisse allant jusqu'à 30% rendant éventuellement nécessaire une adaptation posologique du lithium.
Sismothérapie: voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Grossesse/AllaitementIl existe des indices clairs de risques pour l'embryon humain. Les données épidémiologiques réunies à ce jour indiquent que le lithium fait augmenter le risque d'anomalies cardiaques chez le fœtus, en particulier celui du syndrome d'Ebstein et autres anomalies.
Litarex ne doit pas être administré pendant la grossesse (en particulier durant le premier trimestre).
Si une thérapie par le lithium doit avoir lieu, il convient d'exclure une grossesse avant le début du traitement et garantir une contraception sûre pendant la durée du traitement.
Si malgré tout une grossesse survient pendant la thérapie par le lithium, la dose efficace la plus faible sera choisie et la lithiémie sera mesurée souvent en raison des altérations de la fonction rénale qui accompagnent la grossesse et l'accouchement.
Interrompre la prise de lithium 7 à 10 jours avant le terme prévu car la capacité d'excrétion rénale subit pendant l'accouchement une baisse drastique pouvant provoquer une intoxication chez la mère comme chez le nouveau-né.
Les nouveau-nés peuvent présenter des signes d'une intoxication au lithium nécessitant une réhydratation au cours de la phase néonatale. Les nouveau-nés dont la lithiémie est faible peuvent présenter une hypotension, un hypothermie ainsi que des problèmes de succion qui se normalisent sans aucun traitement.
Des expériences effectuées chez l'animal concernant l'excipient dibutylphthalate ont montré, à des posologies élevées, un trouble du développement des organes de la reproduction, et nous ne disposons d'aucune étude clinique fiable.
Allaitement
Le lithium passe dans le lait maternel. On ignore si l'excipient présent qu'est le dibutylphthalate passe aussi dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué durant un traitement par le lithium.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe lithium peut provoquer des troubles au niveau du SNC comme somnolence, vertiges ou hallucinations. Les patients doivent être informés des risques potentiels lors de la conduite ou l'utilisation de machines.
Effets indésirablesL'incidence et l'ampleur des effets indésirables sont en règle générale en corrélation avec les taux sériques de lithium, tout en dépendant également de la sensibilité individuelle. La marge entre doses thérapeutiques et doses toxiques est très étroite.
Définitions adoptées pour la fréquence des effets indésirables:
Très fréquents (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000). Les effets indésirables dont la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles, sont listés sans donner la fréquence.
Effets indésirables au début du traitement:
Très fréquent (30–50%): légers tremblements des mains, polyurie, soif et nausées.
Ces effets indésirables disparaissent habituellement au cours du traitement ou après réduction de la posologie.
Effets indésirables en relation avec le taux de lithium, à la posologie usuelle:
Organisme entier: Oedèmes.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Chez la plupart des patients peuvent apparaître: leucocytose.
Très rare: thrombocytose, hausse de la numération érythrocytaire.
Affections endocriniennes
Fréquent: goitre (euthyroïdie), hypothyroïdie.
Rare: hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent (environ 30%): augmentation pondérale.
En outre peuvent apparaître dans des cas isolés: hyperglycémie, hypercalcémie.
Affections psychiatriques
Peuvent apparaître dans des cas isolés: hallucinations, somnolence, perte de mémoire.
Affections du système nerveux
Fréquent: tremblements.
En outre peuvent apparaître dans des cas isolés: tressautements fasciculaires, tressautements et clonus des membres, ataxie, choréoathétose, hyperréflexie tendineuse, manifestations extrapyramidales, crises convulsives, dysarthrie, vertiges, nystagmus, stupeur, coma, pseudotumor cerebri, céphalées, dysgeusie.
Rare: myasthénie grave.
Affections oculaires
Peuvent apparaître dans des cas isolés: scotome, champ visuel flou.
Affections cardiaques
Très fréquent (20–30%): modifications de l'ECG tels que l'aplatissement réversible et l'inversion de l'onde T ainsi que l'allongement de l'intervalle QT.
En outre peuvent apparaître dans des cas isolés: arythmie, surtout bradycardie suite à un dysfonctionnement du nœud sinusal, collapsus circulatoire périphérique, chute de tension, œdèmes et maladie de Raynaud.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: sécheresse buccale.
Fréquent: anorexie, nausées, vomissements, diarrhée.
En outre peuvent apparaître dans des cas isolés: gastrite, salivation excessive.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: acné, folliculite.
Rare: alopécie, prurit, apparition ou aggravation d'un psoriasis existant, œdème angioneurotique, éruptions cutanées et autres signes d'hypersensibilité.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Peuvent apparaître dans des cas isolés: arthralgie, myalgie.
Affections des reins et voies urinaires
Très fréquent (10–25%): symptômes de diabète insipide néphrogénique (polydipsie, polyurie).
Très rare: néphropathie tubulo-interstitielle chronique parfois accompagnée de fibrose irréversible.
Dans des cas isolés: formation de tumeurs rénales bénignes/malignes (microkystes, carcinomes oncocytaires ou carcinomes des tubes collecteurs) lors d'un traitement au long cours.
En outre peuvent apparaître dans des cas isolés: incontinence urinaire, syndrome néphrotique (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections des organes de reproduction et du sein
Peuvent apparaître dans des cas isolés: impuissance, dysfonction sexuelle.
SurdosageLes concentrations toxiques du lithium sont proches des taux thérapeutiques. Les symptômes sont semblables à ceux décrits à la rubrique «Effets indésirables» (e.a. tremblement, diarrhée, troubles cardiovasculaires comme arythmie, bradycardie, collapsus circulatoire). Dans les cas graves, on peut observer crises convulsives, coma ou décès. Le traitement consiste en un lavage gastrique accompagné de mesures symptomatiques et de soutien, y compris celles visant à la normalisation du bilan hydro-électrolytique. La diurèse forcée et la dialyse constituent des mesures efficaces.
Le lithium possède un effet toxique au niveau tubulaire. Il provoque une limitation dose-dépendante du pouvoir de concentration urinaire pouvant aller jusqu'au diabète insipide. En cas de surdosage, une défaillance rénale aiguë suite à une nécrose tubulaire peut se manifester.
Il n'existe aucun antidote connu.
Propriétés/EffetsCode ATC: N05AN01
Litarex est indiqué pour la prévention et le traitement des troubles affectifs de nature maniaco-dépressive. Il arrive que l'effet du traitement ne se déploie entièrement qu'après plusieurs mois. Dans de nombreux cas, un traitement par le lithium pendant plusieurs années sans interruption est nécessaire.
Le mécanisme d'action du lithium n'a pas encore été élucidé. L'observation expérimentale montre toutefois que plusieurs systèmes neurochimiques sont modulés par le lithium: canaux ioniques, neuromédiateurs (sérotonine, dopamine et norépinéphrine) ainsi que substances messagères secondaires telles que les phosphoinositides et l'AMP cyclique (cAMP).
Au niveau des neuromédiateurs, la fonction des récepteurs bêta peut être inhibée, avec augmentation de la libération de norépinéphrine et de sérotonine.
Lorsque le lithium est administré en association à un neuroleptique, l'induction des récepteurs dopaminergiques est bloquée. Le taux sérique et le turnover de la dopamine augmentent, ce qui empêche la libération de la norépinéphrine ainsi que l'induction des récepteurs D2, tout en renforçant l'effet des agonistes indirects.
Au niveau des substances messagères secondaires, on observe une diminution de l'inositol et une inhibition du cycle des phosphoinositides. L'activité de l'adénylate-cyclase peut se trouver inhibée aussi bien qu'augmentée.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le lithium est presque entièrement résorbé après absorption orale (au moins 85%). Sa libération est indépendante du contenu gastro-intestinal.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes env. 2 heures après l'absorption de Litarex. Les concentrations sériques varient fortement d'un patient à l'autre. Les concentrations sériques thérapeutiques sont également différentes entre les individus.
Distribution
Après résorption, le lithium se répartit dans les liquides corporels (volume de distribution 0.7 l/kg). Il ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Sa concentration dans le LCR correspond à environ 50% de la concentration sérique. Le lithium traverse la barrière placentaire et passe également dans le lait maternel. La concentration sérique thérapeutique est située entre 0.6 et 1.2 mmol/l.
Elimination
Le lithium est excrété par les reins, à plus de 95% sous forme inchangée. La vitesse de l'excrétion rénale dépend de la quantité de sodium et du degré d'hydratation de l'organisme. En cas de fonction rénale normale, sa clearance rénale est d'env. 30 ml/kg/h, et sa demi-vie terminale de 20–27 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les personnes âgées, ou en cas d'insuffisance rénale, la clearance rénale diminue.
Données précliniquesLe lithium n'a qu'une faible marge thérapeutique. Les premiers signes d'intoxication se manifestent généralement déjà à partir de concentrations sériques de plus de 1.5 à 2.0 mmol/l.
En association avec des facteurs de risque (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», ainsi que «Interactions») ou chez des individus particulièrement sensibles, on peut déjà observer des symptômes toxiques à des doses thérapeutiques. Des études sur la toxicité sub-chronique et chronique en expérimentation animale ont mis en évidence des troubles fonctionnels et des augmentations de la taille de la thyroïde, ainsi que des lésions des reins et du SNC.
Des études menées chez l'animal ont montré des signes d'un potentiel tératogène et dans le domaine de la toxicité de la reproduction du lithium. Chez le rat, la souris et le cochon, on a observé plus de résorptions intra-utérines, de petites portées et en phase post-partum, moins de nouveau-nés survivants. Chez le rat et la souris, on a de plus enregistré des malformations osseuses.
Des études in vitro et des études menées chez l'animal ont montré que les composés du lithium pouvaient provoquer des mutations chromosomiques dans une gamme de doses cytotoxiques très importante. Aucune étude fiable à long terme n'a été menée sur le potentiel cancérogène du lithium.
L'excipient en question qu'est le dibutylphthalate a montré, au cours d'études expérimentales chez l'animal, un trouble du développement de la reproduction (entre autres, des effets sur la formation du testicule, et une diminution de la distance ano-génitale, signe d'une féminisation de la descendance masculine) et du poids des descendants. La posologie la plus faible qui n'ait montré aucun effet au cours d'études importantes multi-générationnelles chez le rat n'était de 50 mg/kg/jour. Pour l'instant, les études épidémiologiques ne permettent ni de confirmer ni d'exclure ces effets.
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.
Les comprimés retard sont conditionnés dans des flacons en plastique. Le flacon doit être bien refermé après chaque prélèvement de comprimé retard.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation40669 (Swissmedic).
PrésentationLitarex: emballages à 100 comprimés retard [A]
Titulaire de l’autorisationTeva Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationFévrier 2016.
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