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Information professionnelle sur Orfiril®/- long:Desitin Pharma GmbH
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Interactions

Effets du valproate sur dautres médicaments
L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Pour les effets métaboliques pouvant être attendus, consulter les schémas appropriés.
Les interactions suivantes sont d’une importance particulière:
Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines
Orfiril peut potentialiser les effets d’autres neuropsychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines, ce qui impose une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie.
Lithium
Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré qu‘ Orfiril n'a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
Phénobarbital
Orfiril augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital du fait de l’inhibition du catabolisme hépatique, ce qui entraîne une sédation, principalement chez l’enfant. Il est recommandé d’assurer une surveillance clinique dans les 15 premiers jours du traitement associé. En cas de survenue d’une sédation, il convient de diminuer immédiatement la posologie du phénobarbital et, si nécessaire, de doser les taux plasmatiques de phénobarbital.
Primidone
Orfiril augmente le taux plasmatique de primidone, intensifiant ainsi les effets secondaires (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont préconisées, notamment au début de cette association thérapeutique.
Phénytoïne
Orfiril diminue le taux plasmatique total de phénytoïne. Il provoque avant tout une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne, ce qui peut entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).
Une surveillance clinique est recommandée. En cas de dosage plasmatique de la phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate sodique/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate sodique/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.
Lamotrigine
Orfiril entrave le métabolisme de la lamotrigine et prolonge sa demi-vie moyenne d’élimination de presque deux fois. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
Zidovudine
Le valproate de sodium/l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, renforçant ainsi le risque de toxicité de cette dernière.
Felbamate
Orfiril peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.
Olanzapine
L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.
Rufinamide
L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
Quétiapine
L’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
Propofol
L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
Nimodipine
L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50%.
Effets d’autres médicaments sur l’acide valproïque
·Antiépileptiques: les antiépileptiques à effet d’induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50%, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
La concentration en métabolites de l’acide valproïque peut être augmentée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être activement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
·Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
·Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration simultanée d’Orfiril et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
·Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
·Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100% en deux jours, avec parfois des convulsions.
En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque doit donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d’acide valproïque doit être effectué.
·Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.
·Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, augmentent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
·Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
·Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40% à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Autres interactions
Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).
N’exerçant d’ordinaire pas d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas le taux sanguin total des estrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus la concentration sanguine totale des antagonistes de la vitamine K.
Le valproate de sodium peut en revanche entraîner l’accroissement de la fraction plasmatique libre de la warfarine car il déplace compétitivement celle-ci de ses sites de fixation albuminique. Lors d’un traitement par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance particulièrement rigoureuse du taux de prothrombine s’impose.
L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Il convient de surveiller étroitement les patients traités par ces deux médicaments quant à la survenue de signes et symptômes d’une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.

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