PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité plasmatique des formes orales d’Orfiril sirop atteint presque 100%.
Dans le plasma, Orfiril se trouve sous forme d’acide valproïque.
Dans le cas du sirop, l’absorption commence dans l’estomac.
Distribution
Le volume de distribution de l’acide valproïque se limite pour l’essentiel au sang et au liquide extracellulaire à échange rapide.
La liaison de l’acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15% de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
Le taux d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien atteint presque celui de la fraction plasmatique libre (env. 10%).
L’acide valproïque peut être dialysé, mais la fraction dialysable est très limitée (env. 10%) en raison de la liaison de la substance à l’albumine.
Transfert placentaire (voir «Grossesse, allaitement»):
Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l’homme:
·Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l’homme.
·La concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés humains à la naissance a été étudiée dans plusieurs publications. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril sirop, l’acide valproïque passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
La concentration plasmatique maximale d’acide valproïque est atteinte dans les 2 heures après l’administration d’Orfiril sirop.
Au début d’un traitement à long terme (administration orale) par Orfiril sirop, il faut environ trois à quatre jours, ou plus dans certains cas, pour atteindre une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque.
La fourchette thérapeutique de la concentration du principe actif se situe le plus souvent entre 40 et 100 µg/ml (278-694 µmol/l) d’acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.
Métabolisme
Orfiril sirop est essentiellement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la βoxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n’accélère ni sa propre dégradation ni celle d’autres substances telles que les œstrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
Élimination
En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte est de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 à 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par 24 heures. Chez les enfants âgés de moins de dix ans, la clairance systémique varie avec l’âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de deux mois, la clairance du valproate est réduite par rapport aux adultes et est la plus faible tout de suite après la naissance. Dans une revue de la littérature scientifique, la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d’une variabilité considérable dans un intervalle allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de deux à dix ans, la clairance du valproate est supérieure de 50% à celle de l’adulte. Au-dessus de l’âge de dix ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celles rapportées chez l’adulte.
L’acide valproïque est excrété essentiellement par voie rénale, en petite partie sous forme inchangée et en grande partie sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction plasmatique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Patients âgés
Chez les patients âgés, des écarts de paramètres pharmacocinétiques ont été observés, mais ils sont peu significatifs; la posologie doit donc s’orienter sur la réponse clinique du patient (contrôle des crises).
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