Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité plasmatique des formes orales d’Orfiril atteint presque 100%.
Dans le plasma, Orfiril se trouve sous forme d’acide valproïque.
Dans le cas du sirop, l’absorption commence dans l’estomac.
Les mini-comprimés contenus dans les gélules retard d’Orfiril long sont rapidement libérés dans l’estomac et parviennent dans le duodénum de manière continue, indépendamment de la motilité gastrique. Les pics de concentration plasmatiques sont ainsi évités et les taux thérapeutiques de valproate persistent plus longtemps.
Distribution
Le volume de distribution de l’acide valproïque se limite pour l’essentiel au sang et au liquide extracellulaire à échange rapide.
La liaison de l’acide valproïque, principalement aux protéines plasmatiques, est saturable et donc dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15% de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
Le taux d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien atteint presque celui de la fraction plasmatique libre (env. 10%).
L’acide valproïque peut être dialysé, mais la fraction dialysable est très limitée (env. 10%) en raison de la liaison de la substance à l’albumine.
Transfert placentaire (voir la section «Grossesse»)
Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l'homme:
Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.
Chez l'humain, plusieurs publications ont évalué la concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés à la naissance. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1 à 10% de la concentration sérique totale).
La concentration plasmatique maximale d’acide valproïque est atteinte dans les 2 heures après l’administration d’Orfiril sirop. Elle est atteinte environ dans les 9 heures après la prise d’Orfiril long et se situe légèrement en dessous de la concentration obtenue lors de l’utilisation d’une forme galénique non-retard.
Au début d’un traitement à long terme (administration orale), il faut environ 3 à 4 jours, plus dans certains cas, pour atteindre un plateau «stable» de la concentration sérique d’acide valproïque.
La fourchette thérapeutique de la concentration du principe actif se situe le plus souvent entre 40 et 100 µg/ml (278-694 µmol/l) d’acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.
Métabolisme
L’acide valproïque est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n’accélère ni sa propre biotransformation ni celle d’autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
Élimination
Lors d’un traitement prolongé, la demi-vie plasmatique de l’acide valproïque chez l’adulte est de 10,6 heures en moyenne (mais peut varier de 5 à 20 heures), ce qui permet une administration en 2 prises seulement par 24 heures. Chez le nouveau-né complètement développé, la demi-vie est encore de 20 à 30 heures. Entre la petite enfance et l’enfance, elle se rapproche cependant toujours plus rapidement des valeurs observées chez l’adulte.
L’élimination de l’acide valproïque s’effectue principalement par voie rénale, seule une petite partie apparaît sous forme inchangée dans les urines, la majeure partie sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
En cas d’insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction plasmatique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence. Il en va de même chez les patients atteints d’hypoprotéinémie.
Chez les patients âgés, des modifications de paramètres pharmacocinétiques ont été constatées qui sont toutefois peu significatives; la posologie doit donc s’orienter sur la réponse clinique du patient (contrôle des crises).