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Information professionnelle sur Orfiril®/- long:Desitin Pharma GmbH
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Effets indésirables

En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, thrombocytopénie.
Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.
Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand de type I, a été rapporté dans la littérature. Pour cette raison, un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation avec dosage du facteur VIII) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés.
Affections congénitales, familiales et génétiques
Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections de loreille et du labyrinthe
Fréquents: surdité (parfois irréversible).
Fréquence inconnue: acouphènes.
Affections endocriniennes
Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
Rares: hypothyroïdisme.
Affections gastro-intestinales
Pancréatites
Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Il est recommandé de procéder à une évaluation médicale rapide (dosage des enzymes pancréatiques, autres examens appropriés) chez tout patient présentant sous valproate de sodium/acide valproïque une douleur abdominale aiguë.
Nausées/troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive d’Orfiril et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Occasionnels: œdème périphérique non graves, hypothermie.
Affections hépatobiliaires
Hépatopathies
Conditions de survenue: Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait Orfiril.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (Dreifuss F.E., Neurology, 1986, 36, suppl. 1, 175).
Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine, et généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
Signes évocateurs et détection: le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique.
En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir rubrique: «Conditions de survenue»), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l’ictère:
·d’une part, des symptômes généraux non spécifiques, généralement d’apparition soudaine, tels qu’asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,
·d’autre part, une réapparition des crises épileptiques.
Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril.
Investigations
Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR).
L’administration d’Orfiril peut entraîner une chute de 10 000 à 30 000/mm³ du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire. Une numération des plaquettes est conseillée avant l’introduction de la médication et après 3 et 6 mois de traitement, ainsi qu’avant toute intervention chirurgicale, en particulier si la posologie dépasse 30 mg/kg/jour.
Rares: carence en biotine/biotinidase.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement.
Fréquents: hyponatrémie.
Rares: hyperammoniémie, obésité.
Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions»).
Troubles musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: syndrome myélodysplasique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: tremblement.
Fréquents: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, vertiges, étourdissement.
Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l’enfant.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: diplopie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Fréquents: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l’attention.
Occasionnels: hallucinations.
Rares: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d’apprentissage.
Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: incontinence urinaire.
Occasionnels: insuffisance rénale.
Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysménorrhées.
Occasionnels: aménorrhées.
Rares: stérilité masculine, ovaires polykystiques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: épanchement pleural.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.
Occasionnels: angio-œdème, rash.
Rares: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
Affections vasculaires
Fréquents: hémorragie.
Occasionnels: vascularites.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

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