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Résultat de recherche - Ipro sur Noroxin®

Information professionnelle sur Noroxin®:

MSD Merck Sharp & Dohme AG

OEMéd

Composition

Principe actif: Norfloxacinum.
Excipients: Excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé pelliculé contient 400 mg de norfloxacine.

Indications/Possibilités d’emploi

Noroxin est indiqué pour le traitement des:
– Infections aiguës et chroniques, compliquées et non compliquées, des voies urinaires supérieures et inférieures: cystites, pyélites, cystopyélites, infections urinaires après interventions urologiques, vessie neurogène et néphrolithiase dues à des germes sensibles à la norfloxacine.
– Gastro-entérites bactériennes aiguës à germes sensibles.
– Gonococcies urétrales, cervicales ou ano-rectales dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae productrices ou non productrices de pénicillinase.
Pour la prophylaxie de:
Septicémie en cas de granulopénie marquée (définie lors d’études cliniques sur la base d’une concentration de ≤100 granulocytes par mm³ pendant une semaine ou plus); Norfloxacine inhibe chez les patients neutropéniques la flore intestinale aérobie endogène pouvant induire une septicémie (par exemple chez le leucémique traité sous chimiothérapie).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d’emploi destinées à empêcher l’augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Traitement
La sensibilité à norfloxacine du germe en cause devrait être testée. Le traitement peut être néanmoins mis en oeuvre avant l’obtention des résultats de ces tests.
Dans les infections des voies urinaires, la posologie usuelle chez l’adulte est de 400 mg de Noroxin 2×/jour, à prendre 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Un traitement de 3 jours s’est avéré efficace dans la cystite aiguë non compliquée chez la femme.
Dans les infections urinaires chroniques récidivantes, administrer Noroxin à raison de 400 mg 2×/jour pendant une période allant jusqu’à 12 semaines. Si un résultat bactériologique favorable est observé au cours des 4 premières semaines, la posologie de Noroxin peut être réduite à 400 mg/jour.
La posologie usuelle dans la gastro-entérite bactérienne aiguë est de 400 mg de Noroxin 2×/jour pendant 5 jours.
Dans l’urétrite gonococcique aiguë, l’ano-rectite et la cervicite, administrer 800 mg de Noroxin en une seule prise.
Cette posologie peut toutefois se révéler insuffisante pour éliminer une infection concomitante à Chlamydia ou à Mycoplasma ou pour traiter une urétrite postgonococcique.
Prophylaxie
En cas de neutropénie sévère, la posologie recommandée pour prévenir une septicémie est de 400 mg de Noroxin trois fois par jour jusqu’à réapparition d’un taux de granulocytes neutrophiles satisfaisant. Toutefois, on ne dispose encore d’aucune information permettant de conseiller la poursuite du traitement pendant plus de 8 semaines.
Posologies spéciales
Insuffisance rénale
Des études menées chez des patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m² et ne relevant pas de l’hémodialyse ont établi que la demi-vie plasmatique de la norfloxacine était de l’ordre de 8 heures. Des études cliniques n’ont pas pu mettre en évidence de différence entre la demi-vie de la norfloxacine en cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m² et la demi-vie déterminée en cas de clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min/1,73 m². Il est donc recommandé chez ces patients d’administrer 1 comprimé à 400 mg par jour. A cette posologie, la concentration de norfloxacine obtenue dans les principaux tissus ou liquides de l’organisme dépasse la CMI de la majorité des germes sensibles au principe actif.
On ne dispose pas d’informations suffisantes pour le traitement des sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m².
L’expérience est également insuffisante pour recommander une posologie dans la blennorragie en cas de clairance de la créatinine de 30 ml/min/1,73 m² ou moins.
Les possibilités d’emploi dans la fièvre thyphoïde en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/ 1,73 m² ne sont pas documentées.
Mode d’administration
Noroxin devrait être pris avec un verre d’eau au moins une heure avant ou 2 heures après le repas ou la consommation de lait. Si des préparations polyvitaminiques ou d’autres préparations contenant du fer et/ou du zinc, des antiacides avec de l’hydroxyde de magnésium et/ou d’aluminium ou du sucrafalte ainsi que la didanosine (Videx) sont pris en même temps, il faudrait respecter un délai de 2 heures au moins avant ou après la prise de Noroxin (voir également sous «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux composants du médicament ou aux quinolones antibactériennes chimiquement apparentées.
Noroxin est contre-indiqué en cas d’anurie.
Enfant
Ne pas utiliser Noroxin chez l’enfant de moins de 18 ans; en effet, l’expérimentation animale a mis en évidence un risque potentiel de lésions des cartilages articulaires en période de croissance. La sécurité d’emploi et l’efficacité de Noroxin chez l’enfant ne sont pas établies.

Mises en garde et précautions

Noroxin sera administré avec prudence aux sujets dont l’anamnèse révèle des antécédents de convulsions ou la présences d’autres facteurs prédisposant aux crises convulsives. Des convulsions ont été observées sous Noroxin dans de rares cas.
Dans de rares cas, des tendinites et/ou une rupture des tendons ont été observées sous Noroxin, en particulier lors de l’utilisation simultanée de corticostéroïdes. Si un patient développe les symptômes d’une tendinite et/ou d’une rupture, il faudrait arrêter immédiatement Noroxin et soumettre le patient au traitement approprié.
Chez les patients présentant un défaut latent ou déclaré d’activité de la glucose-6-phosphate-déshydrogénase, traités à des antibiotiques quinoloniques, y compris Noroxin, de rares cas de réactions hémolytiques ont été rapportés (voir sous «Effets indésirables»).
Les quinolones, y compris Noroxin, peuvent renforcer les signes d’une myasthénie grave et provoquer un affaiblissement potentiellement fatal de la musculature respiratoire. La prudence est de mise lors de l’emploi de quinolones, y compris de Noroxin, chez des patients souffrant de myasthénie grave (voir sous «Effets indésirables»).
Certaines quinolones sont associées à un allongement de l’intervalle QT de l’ECG et à de rares cas d’arythmie. Durant l’observation de postmarketing, de très rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients ayant pris la norfloxacine. Ces rapports concernaient généralement des patients qui souffraient d’autres affections et aucun lien avec la norfloxacine n’a pu être démontré. En ce qui concerne les médicaments qui provoquent un allongement de l’intervalle QT, le risque d’arythmie peut être abaissé si l’on renonce à leur emploi lors d’hypokaliémie, de bradycardie significative ou de traitement simultané avec un antiarythmique de la classe IA ou III. L’administration de quinolones chez des patients qui prennent du cisapride, de l’érythromycine, des antipsychotiques, des antidépresseurs tricycliques ou dont l’anamnèse personnelle ou familiale fait état d’un allongement de l’intervalle QT requiert une prudence particulière.
Une colite pseudomembraneuse, de faible gravité jusqu’à un degré mettant en jeu le pronostic vital, a été observée sous quasiment tous les traitements antibactériens, y compris Noroxin. Chez les patients qui développent une diarrhée après une antibiothérapie, ce diagnostic doit être pris en compte. Des études laissent supposer qu’une toxine produite par Clostridium difficile est la principale cause de colite associée aux antibiotiques. Si le soupçon d’une diarrhée associée à Clostridium difficile (CDAD) existe ou a été confirmé, les antibiotiques inactifs contre C. difficile devraient être arrêtés et un traitement adapté doit être instauré immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
Des réactions de photosensibilité ont été signalées chez des sujets soumis à un rayonnement solaire extrême. Prévenir toute exposition à un rayonnement solaire extrême lors du traitement par Noroxin. En cas de photosensibilité, interrompre le traitement.
Noroxin est éliminé essentiellement par le rein. Les concentrations urinaires de Noroxin peuvent s’en trouver considérablement affectées en cas d’insuffisance rénale sévère (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).

Interactions

L’administration simultanée de probénécide n’influence pas la concentration sérique de la norfloxacine mais elle en réduit l’excrétion urinaire.
Comme pour d’autres acides organiques antibactériens, il a été constaté in vitro un antagonisme entre la norfloxacine et la nitrofurantoïne. Il en a été de même pour le chloramphénicol et la tétracycline.
Il a été démontré in vitro que les quinolones, y compris la norfloxacine, inhibent le CYP1A2. L’administration simultanée de médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p.ex. caféine, clozapine, olanzapine, ropinirol, tacrine, théophylline, tizanidine) peut provoquer une augmentation des concentrations du substrat lorsque le médicament est administré à des doses normales. Les patients qui prennent l’un de ces médicaments en même temps que la norfloxacine devraient bénéficier d’une surveillance étroite.
Une élévation de la théophylline plasmatique a été observée lors de l’administration simultanée de théophylline et de quinolones. Des effets indésirables dus à la théophylline ont été relevés dans de rares cas lors de l’utilisation concomitante de norfloxacine. Il convient donc de surveiller les taux de théophylline plasmatique et, si nécessaire, d’ajuster en conséquence la posologie de la théophylline.
Une augmentation du taux sérique de ciclosporine a été observée lors de l’utilisation de cet agent chez des sujets traités sous norfloxacine. Si ces deux substances sont utilisées conjointement, il faut donc surveiller le taux sérique de la ciclosporine et en ajuster la posologie de ciclosporine en conséquence.
Comme toute quinolone, Noroxin peut potentialiser l’action des anticoagulants oraux, y compris de la warfarine et de ses dérivés ainsi que de la fluindione ou de substances similaires. L’administration simultanée de ces agents et de Noroxin nécessite une surveillance étroite du temps de prothrombine ou des autres paramètres de coagulation.
L’emploi simultané de quinolones comme la norfloxacine avec le glyburide (un dérivé des sulfonylurées) a entraîné dans de rares cas une hypoglycémie sévère. Il est par conséquent recommandé de surveiller la glycémie lorsque ces médicaments sont administrés en même temps.
Noroxin et des préparations polyvitaminiques, à base de fer ou de zinc, ainsi que des antiacides ou du sucralfate ne devraient pas être utilisés simultanément; on les administrera avec un écart de 2 heures au minimum pour prévenir une interférence de ces agents avec l’absorption de Noroxin, dont les concentrations sériques et urinaires pourraient s’en trouver réduites.
La didanosine ne devrait pas être prise en même temps ou en l’espace de deux heures après la prise de Noroxin; en effet, la didanosine pourrait interférer avec l’absorption et conduire à des taux sériques et urinaires plus bas de norfloxacine.
Comme certaines quinolones, Noroxin peut interférer avec le métabolisme de la caféine. Il peut en résulter une diminution de l’excrétion de la caféine et, de ce fait, une prolongation de sa demi-vie, ce qui peut provoquer une accumulation de caféine dans le plasma lorsque des produits contenant de la caféine sont consommés durant la prise de norfloxacine.
L’emploi simultané d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de quinolones, y compris la norfloxacine, peut augmenter le risque de stimulation du SNC et de crises convulsives. C’est pourquoi l’emploi de Noroxin chez des patients prenant en même temps des AINS requiert une prudence particulière.
L’expérimentation animale a établi que l’administration concomitante de quinolones et de fenbufène pouvait induire des convulsions. De ce fait, l’administration simultanée de quinolones et de fenbufène devrait être évitée.

Grossesse/Allaitement

Ne pas utiliser Noroxin pendant la grossesse.
L’expérimentation animale portant sur Noroxin et certaines substances apparentées a mis en évidence un risque de lésions de cartilages articulaires chez les jeunes en phase de croissance. Des effets indésirables de ce type ne peuvent être exclus chez l’homme.
Noroxin a été retrouvé dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique.
La présence de Noroxin dans le lait maternel n’a pas été mise en évidence après administration d’une dose de 200 mg. Cette dose étant faible et d’autres quinolones pouvant diffuser dans le lait maternel, l’administration de Noroxin pendant l’allaitement ne sera envisagée qu’en cas de nécessité absolue et en tenant compte du risque de lésions cartilagineuses relevé chez l’animal en phase de croissance.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Etant donné que Noroxin peut provoquer des vertiges ou des sensations vertigineuses chez quelques patients, les patients devraient savoir comment ils réagissent à Noroxin avec de conduire, d‘utiliser des machines ou d’exercer d’autres activités qui exigent une grande attention et d’importantes facultés de coordination.

Effets indésirables

Noroxin a été examiné du point de vue de la sécurité chez près de 2900 patients au cours d’études cliniques.
Les effets indésirables ci-après ont été observés au cours d’études cliniques ou proviennent de rapports de post-marketing:
Fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000), très rares (<1/10’000) et inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnel: candidiase vaginale.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnels: éosinophilie, leucopénie, neutropénie, baisse de l’hématocrite, thrombopénie.
Rares: anémie hémolytique, parfois associée à un déficit de la glucose-6-phosphate déshydrogénase.
Très rares: agranulocytose.
Troubles du système immunitaire
Rares: angio-oedème, réaction d’hypersensibilité, angéite, réaction anaphylactique, dyspnée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: anorexie.
Troubles psychiatriques
Occasionnels: dépressions, troubles du sommeil, nervosité, anxiété.
Rares: désorientation, irritabilité, euphorie, hallucinations, troubles psychiques, confusion, réactions psychotiques.
Troubles du système nerveux
Occasionnels: céphalées, vertiges, paresthésie, troubles de la sensibilité, dysgueusie, goût amer, crises convulsives.
Rares: tremblements, polyneuropathie y compris syndrome de Guillain-Barré, myoclonies y compris exacerbations de myasthénie grave.
Troubles oculaires
Rares: épiphora, troubles de la vision.
Fréquence inconnue: décollement de la rétine.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Rares: tinnitus.
Très rares: perte de l’audition.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées.
Occasionnels: diarrhée, douleurs/spasmes abdominaux, brûlures gastriques, vomissements, sécheresse buccale, flatulence, dyspepsie, dysphagie, constipation, troubles digestifs, douleurs du bas-ventre.
Rares: pancréatite, colite pseudo-membraneuse.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: augmentation de ALAT (SGPT), ASAT (SGOT).
Rares: ictère, hépatite, hépatite cholestatique.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Occasionnels: éruptions cutanées, prurit, urticaire.
Rares: photosensibilité, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Fréquence inconnue: vascularite leucocytoclasique, éruption cutanée d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms).
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Rares: arthralgie, myalgie, arthrite.
Très rares: tendinite, rupture de tendons.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: élévation de la créatinine sérique.
Rares: néphrite interstitielle, défaillance rénale.
Investigations
Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline et LDH.
Très rares: élévation de la créatine kinase (CK).

Surdosage

Il n’existe pas d’informations relatives à un surdosage de norfloxacine.
En cas de surdosage récent aigu, pratiquer une vidange gastrique en provoquant des vomissements ou en procédant à un lavage gastrique, placer le patient sous surveillance étroite et mettre en oeuvre un traitement symptomatique.
En cas de surdosage récent aigu, il faut indiquer au patient de boire des solutions contenant du calcium, afin de transformer la norfloxacine en complexe de calcium, qui n’est absorbé dans le tractus gastro-intestinal que dans une faible mesure.
On veillera à maintenir un niveau d’hydratation approprié.
De rares patients ayant été traités par des doses élevées de norfloxacine ont présenté une cristallurie. Dans pareil cas, faire boire le patient en suffisance afin de maintenir l’hydratation.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01MA06
Mécanisme d’action
Noroxin (norfloxacine) est un dérivé de l’acide quinoléocarboxylique, substance antibactérienne administrée par voie orale.
Le spectre antibactérien de la norfloxacine in-vitro couvre les aérobies à Gram positif et à Gram négatif.
La norfloxacine inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique bactérien; cette action est bactéricide. Au niveau moléculaire, l’on a attribué à la norfloxacine trois processus spécifiques sur des cellules d’Escherichia coli:
1) Inhibition de la réaction de spiralisation (condensation) de l’ADN dépendante de l’ATP catalysée par l’ADN-gyrase.
2) Inhibition de la déspiralisation (décondensation) de l’ADN spiralisé.
3) Facilitation de la rupture de l’ADN double brin.
Développement de résistances (fréquence et mécanisme)
La résistance à l’égard de la norfloxacine par mutation spontanée est rare (ordre de grandeur 10 –12 à 10 –9 ).
Sous norfloxacine, les résistances ont été inférieures à 1%. Germes présentant le plus fort potentiel de résistance;
Pseudomonas aeruginosa;
Klebsiella pneumoniae;
Acinetobacter spp.;
Entérocoques;
Staph. aureus (méthicillinorésistant).
De par sa structure spécifique, la norfloxacine agit sur certains micro-organismes résistants à d’autres acides organiques, tels que l’acide nalidixique, l’acide oxolique et l’acide pipémidique, ainsi qu’à la cinoxacine et à la fluméquine. La résistance in-vitro à l’égard de la norfloxacine implique également une résistance aux dits acides organiques. Des études préliminaires permettent de supposer que les germes résistants à la norfloxacine le sont généralement aussi à la péfloxacine, à l’ofloxacine, à la ciprofloxacine et à l’énoxacine.
Norfloxacine est dépourvu de résistance croisée avec des substances antibactériennes structurellement non apparentées telles que pénicillines, céphalosporines, tétracyclines, macrolides, aminocyclitols, sulfamides, 2–4-diaminopyrimidines ou leurs associations (p.ex. co-trimoxazole).
Spectre d’activité antimicrobien de la norfloxacine in-vitro
Tous les essais cliniques ont conclu à l’existence d’une corrélation fiable entre les tests de sensibilité in vitro et l’efficacité bactériologique et clinique.
Chez certaines espèces, la présence de résistances peut varier d’une région géographique à l’autre et changer avec le temps. C’est pourquoi il est souhaitable de disposer de données locales de résistance, surtout pour le traitement d’infections sévères. Le tableau ci-dessous ne peut offrir qu’une d’orientation générale au sujet de la probabilité ou non d’une sensibilité des micro-organismes à la norfloxacine.
Tableau 1. Germes sensibles*

                         Nom-  Fourchette    CMI 90 
                         bre   (mg/l)        moyenne
                         d’iso-              (mg/l) 
                         lats  Min     Max          
Aeromonas hydrophila     83    ≤0,015  >32   0,5   
Citrobacter freundii     210   0,03    >32   8      
Enterobacter aerogenes   204   0,03    >32   >32    
Enterobacter cloacae     238   ≤0,015  >32   8     
Enterococcus faecalis    242   0,5     >32   >32    
Escherichia coli         258   ≤0,015  >32   >32   
Escherichia coli ESBL+   19    0,06    >32   >32    
Escherichia coli ESBL–   239   ≤0,015  >32   >32   
Haemophilus influenzae   214   ≤0,015  16    0,06  
Haemophilus para-        132   ≤0,015  1     0,12  
 influenzae                                         
Klebsiella oxytoca       236   0,03    >32   4      
Klebsiella pneumoniae    236   ≤0,015  >32   16    
Klebsiella pneumoniae    29    0,06    >32   >32    
 ESBL +                                             
Klebsiella pneumoniae    207   ≤0,015  >32   1     
 ESBL –                                             
Morganella morganii      211   ≤0,015  >32   32    
Neisseria gonorrhoeae    32    0,015   >4    1      
Proteus mirabilis        240   0,03    >32   16     
Proteus vulgaris         191   ≤0,015  16    0,12  
Providencia rettgeri     75    0,03    32    0,25   
Providencia stuartii     102   ≤0,015  >32   >32   
Pseudomonas aeruginosa   242   0,03    >32   >32    
Salmonella spp.          205   0,03    2     0,5    
Serratia marcescens      225   0,03    >32   8      
Shigella spp.            106   0,03    16    0,25   
Staphylococcus aureus    256   0,12    >32   2      
Staphylococcus           145   ≤0,015  >32   16    
 epidermidis                                        
Staphylococcus           118   0,25    32    2      
 saprophyticus                                      
Streptococcus            232   0,12    >32   8      
 agalactiae

* Données de tests in-vitro de sensibilité, provenant d’une étude européenne de surveillance dans le cadre de laquelle des micro-organismes ont été collectionnés dans 13 pays européens, de septembre 2004 à mars 2006.
Certaines souches de Neisseria gonorrhoeae en Suisse sont désormais résistantes essentiellement à la norfloxacine (mise à jour de 2009).
A l’exception de Clostridium perfringens , la norfloxacine est dépourvue d’activité sur les anaérobies de types Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. et Clostridum spp.
Evaluation de la sensibilité
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (anciennement NCCLS) – méthodes d’évaluation de la sensibilité
Tests de sensibilité
Dans la mesure où ils sont disponibles, les résultats des tests in vitro de sensibilité devraient être mis à la disposition du médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des germes pathogènes responsables d’infections nosocomiales ou d’infections extra-hospitalières. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir la substance antimicrobienne la plus efficace.
Tests de dilution
Pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) d’un antibiotique, on utilise des méthodes quantitatives. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité de bactéries aux substances antimicrobiennes examinées. Les valeurs de CMI doivent être déterminées à l’aide d’une méthode standard. Les méthodes standard reposent sur un test de dilution 1 (en bouillon de culture ou en milieu d’agar) ou sur des tests équivalents avec des concentrations standard d’inoculum et des concentrations standard de poudre de norfloxacine. Les CMI doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le Tableau 2.
Tests de diffusion
Les méthodes quantitatives reposant sur la mesure des diamètres de zones fournissent également des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux agents antibactériens. Une de ces méthodes standard 2 – avec des disques de papier imprégnés de 10 µg de norfloxacine pour examiner la sensibilité des micro-organismes à la norfloxacine – exige l’utilisation de concentrations standard d’inoculum. Les critères d’interprétation de la diffusion sur de tels disques sont présentés dans le Tableau 2.
Méthodes anaérobies
La sensibilité de germes anaérobies à la norfloxacine peut être déterminée sous forme de CMI à l’aide d’une méthode de test standard 3, 4 . Les CMI obtenues doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le Tableau 2.
1 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
2 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2–A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
3 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11–A6. CLSI, Wayne, PA, January 2004.
4 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic bacteria: Informational Supplement.
Tableau 2. Critères CLSI pour l’interprétation de la sensibilité à la norfloxacine

                  Test de        Test de diffusion  
                  dilution (CMI  sur disques (diamè-
                  en µg/ml)      tre de zone en mm) 
----------------------------------------------------
Pathogène         S   I  R       S    I      R      
Germes aérobies,  ≤4  8  ≥16     ≥17  13–16  ≤12
 germes anaéro-                                     
 bies facultatifs                                   
 autres que Strep-                                  
 tococcus spp. ou                                   
 Haemophilus spp.)                                  
Enterococcus spp. ≤4  8  ≥16     ≥17  13–16  ≤12
Streptococcus     –   –  –       –    –      –      
 pneumoniae                                         
Streptococcus     –   –  –       –    –      –      
 spp. (bêta-                                        
 hémolytiques                                       
 uniquement)                                        
Haemophilus spp.  –   –  –       –    –      –      
Germes            –   –  –       –    –      –      
 anaérobies

Une évaluation d’un germe comme «sensible» signifie que le pathogène sera probablement inhibé si l’antibiotique atteint les concentrations sanguines usuelles. Une évaluation de «sensibilité intermédiaire» signifie que le résultat est ambigu et que le test doit être répété si le micro-organisme n’est pas pleinement sensible à d’autres médicaments pouvant être envisagés du point de vue clinique. Cette catégorie inclut la possibilité d’une utilisation lors d’infections dans des zones du corps dans lesquelles le médicament s’accumule naturellement ainsi que dans les situations permettant le recours à des doses médicamenteuses élevées. Cette catégorie constitue aussi une zone tampon permettant d’éviter que des facteurs techniques mineurs mal contrôlés puissent fortement fausser l’interprétation. Une évaluation d’un germe comme «résistant» signifie que le pathogène ne sera probablement pas inhibé par les concentrations sanguines usuelles de l’antibiotique. Dans de tels cas, on choisira d’autres traitements.
Contrôle de qualité
Les tests standardisés de sensibilité exigent l’utilisation de micro-organismes conçus pour le contrôle de qualité, permettant de contrôler les aspects techniques du procédé d’évaluation. La poudre standard de norfloxacine doit fournir les domaines de valeurs indiquées ci-dessous dans le Tableau 3. Les micro-organismes pour le contrôle de qualité (souches QC) sont des souches spécifiques de micro-organismes dotées de caractéristiques biologiques intrinsèques. Les souches QC sont très stables et offrent ainsi un profil de sensibilité homogène et reproductible. Les souches spécifiques utilisées pour le contrôle microbiologique de qualité sont dépourvues d’importance clinique.
Tableau 3. Domaines acceptables dans le cadre du contrôle de qualité pour la norfloxacine

Souche QC       ATCC    Test de     Test de diffu-  
                        dilution    sion sur disques
                        (MHK en     diamètre de zone
                        µg/ml)      en mm)          
Enterococcus    29212   2–8         NA              
 faecalis                                           
Staphylococcus  29213   0,5–2       NA              
 aureus                                             
Staphylococcus  25923   NA          17–28           
 aureus                                             
Streptococcus   49619   2–8         15–21           
 pneumoniae¹                                        
Escherichia     25922   0,03–0,12   28–35           
 coli                                               
Pseudomonas     27853   1–4         22–29           
 aeruginosa

¹ Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, évalué par test de microdilution en bouillon de culture avec utilisation d’un bouillon de Mueller-Hinton dont la teneur en cations est ajustée, avec 2 à 5% de sang hémolysé de cheval, inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35 °C pendant 20 à 24 heures.
Comité européen des antibiogrammes (EUCAST
Valeurs seuils
Les valeurs seuils de l’EUCAST pour les CMI de norfloxacine permettant de distinguer les pathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants (R) sont les suivantes:
Enterobacteriaceae: S ≤0,5 µg/ml, R >1 µg/ml.

Pharmacocinétique

Absorption
La norfloxacine administrée par voie orale est absorbée rapidement. Il a été établi chez des volontaires sains qu’une dose orale de norfloxacine était absorbée à raison de 30 à 40% au minimum. La concentration sérique obtenue environ une heure après administration d’une dose de 400 mg est de 1,5 µg/ml.
Distribution
Les concentrations moyennes mises en évidence dans différents tissus et liquides 1 à 4 heures après administration de 2 doses de 400 mg ont été les suivantes:
Tissus rénaux 7,3 µg/g.
Prostate 2,5 µg/g.
Liquide séminal 2,7 µg/ml.
Testicules 1,6 µg/g.
Utérus/col de l’utérus 3,0 µg/g.
Vagin 4,3 µg/g.
Trompes 1,9 µg/g.
Vésicule biliaire 1,8 µg/g (mesuré 4–6 heures après une dose unique de 400 mg).
Bile 6,9 µg/ml (après administration de 2× 200 mg).
La concentration biliaire de norfloxacine peut atteindre un niveau jusqu’à 10 fois supérieur à la concentration sérique correspondante.
La liaison aux protéines de la norfloxacine est de l’ordre de 10 à 15%.
Métabolisme/Elimination
La demi-vie sérique moyenne est de 3 à 4 heures et est indépendante de la dose.
La norfloxacine est métabolisée puis excrétée par la bile et l’urine. L’activité antimicrobienne moyenne mesurée 12, 24 et 48 heures après administration d’une dose unique de 400 mg de norfloxacine a correspondu respectivement à 278, 773 et 82 µg de norfloxacine par gramme de fèces. L’excrétion rénale s’effectue par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire, ce qui se traduit par une clairance rénale élevée (275 ml/min env.).
2 ou 3 heures après administration d’une dose unique de 400 mg à des volontaires sains, la concentration urinaire atteint 200 µg/ml ou davantage et reste supérieure à 30 µg/ml pendant 12 heures au minimum. La quantité de substance retrouvée dans l’urine au cours des premières 24 heures est de 33 à 48%.
La norfloxacine est mise en évidence dans l’urine sous forme inchangée et sous forme de six métabolites actifs mais d’efficacité antimicrobienne moins marquée, la proportion de substance intacte représentant plus de 70% de la quantité totale excrétée. L’activité bactéricide de la norfloxacine n’est pas influencée par le pH urinaire.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les volontaires sains de 65 à 75 ans présentant une fonction rénale normale mais physiologiquement diminuée en raison de l’âge, l’élimination de la norfloxacine est légèrement diminuée mais l’absorption de la norfloxacine ne semble pas être influencée. La demi-vie effective de la norfloxacine chez les personnes âgées est de 4 heures.
Le profil pharmacocinétique de la norfloxacine évalué après administration d’une dose de 400 mg de norfloxacine a été pratiquement identique chez les sujets présentant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min et chez les volontaires sains. L’élimination rénale de la norfloxacine a été sensiblement diminuée en cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Chez ces patients, la demi-vie sérique réelle s’est élevée à 8 heures. L’insuffisance rénale ne semble pas affecter l’absorption de la norfloxacine.

Données précliniques

La norfloxacine a provoqué, chez des chiens âgés de 3 à 5 mois, à des doses supérieures de 4 fois au moins aux doses utilisées chez l’humain, des vésicules et parfois une érosion des cartilages des articulations porteuses. Des modifications similaires ont été provoquées par d’autres médicaments apparentés. Ces modifications ne sont pas apparues chez des chiens de 6 mois ou plus.
Des études de tératologie chez les souris et les rats ainsi que des études sur la fertilité chez les souris avec des doses administrées oralement et 30 à 50 fois supérieures à celles chez l’être humain n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses de 100 mg/kg/jour. Ces effets sont apparus après une toxicité maternelle et sont dus à l’effet antibiotique spécifique chez le lapin.
Bien que la substance n’ait pas été tératogène chez le singe cynomolgus, des doses plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques ont entraîné un pourcentage plus élevé de pertes d’embryons.
Chez les souris et les rats du sexe masculin et féminin, aucune mortalité significative n’a été observée à des doses isolées pouvant aller jusqu’à 4 g/kg administrées par voie orale.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les modifications des constantes biologiques ont été rares lors des essais cliniques. Seules des leucopénies, des éosinophilies, des neutropénies, des thrombopénies et une élévation des transaminases ont été rapportées, avec une incidence inférieure à 0,3%.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir le médicament hors de portée des enfants.
Le médicament doit être conservé au sec, à température ambiante (15–25 °C) dans son emballage d’origine.