Composition

Principe actif: mefloquinum ut mefloquini hydrochloridum (racémate).
Excipients: excip. pro compr.
Les comprimés contiennent du lactose.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés ronds, blancs, quadrisécables, à 250 mg de méfloquine.

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie, traitement curatif et traitement d’urgence (réserve) du paludisme
Prophylaxie: la chimioprophylaxie du paludisme par Lariam est particulièrement recommandée lors de voyages dans des régions impaludées où existe un risque élevé d’infection par des souches de P. falciparum résistantes à d’autres antipaludéens.
Traitement curatif: Lariam est indiqué pour le traitement oral du paludisme, en particulier du paludisme à P. falciparum provoqué par des souches résistantes à d’autres antipaludéens. Il peut être également utilisé pour traiter le paludisme à P. vivax ainsi que des formes mixtes de paludisme (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Traitement d’urgence (réserve): Lariam peut aussi être prescrit en tant que médicament d’urgence (réserve) à prendre en automédication au cas où on suspecte un paludisme et qu’un médecin ne peut être joint dans les 24 heures ou que le produit n’est pas disponible sur place.

Posologie/Mode d’emploi

La méfloquine a un goût amer et légèrement piquant. Avaler les comprimés de Lariam sans les croquer, de préférence après un repas, avec au moins un verre de liquide.
Chez les petits enfants ainsi que chez les personnes ayant des troubles de la déglutition, les comprimés peuvent être écrasés et dissous dans de l’eau ou du lait.
Prophylaxie
Posologie usuelle
La dose de Lariam recommandée à titre prophylactique est d’environ 5 mg/kg une fois par semaine:

* Fractionnement approximatif des comprimés sur la base de 5 mg/kg. Il est préférable que la dose exacte pour les enfants de moins de 10 kg soit préparée et délivrée par un pharmacien.
Les doses hebdomadaires doivent être prises régulièrement, toujours le même jour de la semaine, de préférence après un repas. La première dose doit être prise au moins une semaine avant l’arrivée dans la zone d’endémie.
L’expérience acquise avec Lariam chez l’enfant de moins de 3 mois ou pesant moins de 5 kg est limitée. La posologie chez l’enfant a donc été déterminée par extrapolation, à partir de la dose recommandée chez l’adulte (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions spéciales pour le dosage
En cas de voyages de dernière minute dans des régions à haut risque d’infection, qui ne permettent pas de commencer la prophylaxie une semaine avant le départ pour la zone d’endémie, il convient de prendre une dose de charge («loading dose»); celle-ci consiste en une prise quotidienne de la dose hebdomadaire pendant trois jours consécutifs. La prophylaxie est ensuite poursuivie à intervalle hebdomadaire, à la dose habituelle recommandée.

L’administration d’une dose de charge peut être associée à la survenue accrue d’effets indésirables.
Dans certains cas, par exemple lorsque le voyageur prend Lariam pour la première fois ou lorsqu’il prend d’autres médicaments, il peut être indiqué de commencer la prophylaxie 3 semaines avant le départ en voyage, pour être sûr que Lariam ou l’association médicamenteuse seront bien tolérés et pouvoir éventuellement envisager des solutions de rechange (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Afin de réduire le risque de paludisme après avoir quitté la zone d’endémie, la prophylaxie doit être poursuivie pendant 4 semaines supplémentaires. Cela permet de garantir la persistance de concentrations plasmatiques efficaces.
Si la prophylaxie par Lariam échoue, le médecin devra soigneusement évaluer quels antipaludéens doivent être utilisés à titre thérapeutique. En ce qui concerne l’emploi de l’halofantrine, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Traitement curatif
Posologie usuelle
La dose totale de méfloquine recommandée à titre thérapeutique est de 20–25 mg/kg:

* Le fractionnement de la dose thérapeutique totale en 2–3 prises à intervalles de 6–8 heures peut réduire la survenue ou la sévérité des effets indésirables.
L’expérience acquise avec Lariam chez l’enfant de moins de 3 mois ou pesant moins de 5 kg est limitée.
Il n’existe pas de données spécifiques concernant l’administration de doses totales supérieures à 6 comprimés chez des patients de poids très important.
Instructions spéciales pour le dosage
Pour les personnes semi-immunes, par exemple les habitants des zones d’endémie, une dose plus faible peut suffire.
Une seconde dose entière doit être administrée aux patients qui vomissent moins de 30 minutes après avoir reçu le produit. Si le vomissement survient 30–60 minutes après la prise, administrer une demi-dose à titre supplémentaire.
Après traitement d’un paludisme à P. vivax, il convient d’envisager une prophylaxie des rechutes par un dérivé de l’amino-8-quinoléine (primaquine, par exemple) pour éliminer les formes hépatiques du parasite.
Si un traitement à pleine dose par Lariam n’entraîne pas d’amélioration en 48–72 heures, il ne faut plus utiliser Lariam et choisir un autre médicament pour la poursuite du traitement. Lorsqu’un accès palustre se déclare pendant la prophylaxie par Lariam, le médecin doit évaluer avec soin quel antipaludéen utiliser à titre thérapeutique. En ce qui concerne l’emploi de l’halofantrine, voir «Contre-indications» et «Interactions».
Lariam peut être utilisé pour traiter un accès palustre sévère après administration initiale de quinine par voie intraveineuse pendant au moins 2–3 jours. Le respect d’un intervalle thérapeutique d’au moins 12 heures après la dernière administration de quinine permet de prévenir largement les interactions entraînant des effets indésirables.
Dans les régions où sévissent des souches multirésistantes, un traitement initial par l’artémisinine ou l’un de ses dérivés – si ces produits sont disponibles –, suivi de l’administration de Lariam, peut aussi être envisagé.
Traitement d’urgence (réserve)
Lariam peut être prescrit en tant que médicament d’urgence, lorsqu’une prise en charge médicale immédiate n’est pas disponible dans les 24 heures suivant la survenue des symptômes. L’automédication doit commencer par une dose de 15 mg/kg environ; pour les patients pesant plus de 45 kg, la dose initiale doit donc être de 3 comprimés de Lariam. S’il n’est pas possible d’obtenir une aide médicale en l’espace de 24 heures, une seconde fraction de la dose thérapeutique totale doit être prise 6–8 heures plus tard (2 comprimés chez les patients pesant plus de 45 kg), à condition qu’aucun effet indésirable grave n’ait été observé. Les patients pesant plus de 60 kg doivent prendre 1 comprimé supplémentaire 6–8 heures après la deuxième dose (voir les recommandations posologiques pour le «Traitement curatif»).
Il faut demander aux patients de consulter un médecin dès que possible, même s’ils se sentent complètement rétablis, afin que soit confirmé ou infirmé le diagnostic suspecté.

Contre-indications

Lariam est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la méfloquine ou à des substances apparentées (quinine et quinidine, par exemple), ou à l’un des excipients utilisés dans cette forme galénique.
Lariam ne doit pas être prescrit à titre prophylactique aux patients atteints de dépression aiguë ou antérieure, d’un trouble anxieux généralisé, de psychose, de schizophrénie, d’une autre affection psychiatrique sévère ou de convulsions dans l’anamnèse.
En raison du risque d’allongement potentiellement fatal de l’intervalle Q-T, l’halofantrine ne doit pas être administrée en même temps que Lariam ni après ce dernier. Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne l’administration de Lariam après celle de l’halofantrine.
L’effet d’induction enzymatique des extraits de millepertuis peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de méfloquine et par voie de conséquence, une perte d’efficacité de Lariam. L’administration simultanée d’extraits d’Hypericum et de Lariam est donc contre-indiquée.
Ce phénomène peut aussi se produire lors d’un traitement simultané par la rifampicine et Lariam. Le traitement simultané par la rifampicine et Lariam doit être réservé aux cas d’urgence.
Insuffisance hépatique sévère.
Antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique (malaria avec hémoglobine dans l’urine).

Mises en garde et précautions

Comme c’est le cas avec la plupart des médicaments, des réactions imprévisibles d’hypersensibilité – allant de légères éruptions cutanées au choc anaphylactique – peuvent se produire.
Les patients doivent avoir pour instruction d’arrêter la prise du médicament et de consulter un médecin s’ils présentent une éruption cutanée. Compte tenu de la demi-vie très élevée de la méfloquine, il est particulièrement important que l’arrêt du traitement – s’il s’avère nécessaire – intervienne le plus tôt possible.
Chez l’épileptique, Lariam peut augmenter le risque de convulsions. Aussi Lariam ne doit-il être administré à de tels patients qu’à titre thérapeutique, et uniquement en cas d’indication médicale impérative (voir «Interactions»).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l’élimination de la méfloquine peut être retardée, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus élevées et un risque augmenté d’effets indésirables.
La méfloquine peut entraîner des symptômes psychiatriques tels qu’anxiété, paranoïa, dépression, hallucinations ou comportement psychotique. Une persistance de ces symptômes longtemps après l’arrêt de la méfloquine a occasionnellement été signalée. De rares cas d’idées suicidaires ou de suicide ont été rapportés, sans qu’une relation avec l’administration du médicament n’ait pu être prouvée. Afin de réduire le risque de tels effets indésirables, il convient de ne pas donner de méfloquine à titre prophylactique aux patients atteints de dépression aiguë ou antérieure, d’un trouble anxieux généralisé, de psychose, de schizophrénie ou d’une autre affection psychiatrique sévère.
Lors de l’utilisation en chimioprophylaxie, le profil de sécurité de la méfloquine se caractérise par la prédominance d’effets indésirables neuropsychiatriques. La survenue de symptômes psychiatriques tels qu’anxiété aiguë, dépression, agitation ou confusion mentale pendant l’emploi de Lariam à titre prophylactique peut être le prélude à un symptôme plus grave. Dans de tels cas, il convient d’arrêter l’administration de Lariam et de choisir un autre médicament à titre préventif. En raison de la longue durée de demi-vie de la méfloquine, des réactions indésirables à Lariam peuvent survenir ou persister plusieurs semaines après l’arrêt du médicament. Chez un faible nombre de patients, une obnubilation, des sensations de vertiges ainsi que des troubles de l’équilibre ont persisté des mois encore après l’arrêt du médicament.
Des affections oculaires sont survenues pendant le traitement par la méfloquine, parmi lesquelles entre autres la neuropathie optique et des anomalies de la rétine. Chaque patient qui présente un trouble de la vue doit être adressé au médecin traitant car l’arrêt du traitement par Lariam est éventuellement nécessaire lors de certaines affections.
Des cas de neuropathies sensorielles et motrices ont été rapportés. Afin de prévenir des lésions irréversibles, le traitement par Lariam doit être arrêté si des symptômes de neuropathie surviennent, comme p.ex. des douleurs du type d’une brûlure, des dysesthésies, des hypoesthésies et/ou une faiblesse musculaire.
L’expérience acquise avec Lariam chez le nourrisson de moins de 3 mois ou pesant moins de 5 kg est limitée.
En raison du risque d’allongement potentiellement fatal de l’intervalle Q-T, l’halofantrine ne doit pas être administrée pendant un traitement antipaludéen prophylactique ou curatif par Lariam ou pendant les 15 semaines suivant la dernière dose de Lariam (voir «Pharmacocinétique, Elimination»). Etant donné l’augmentation des concentrations plasmatiques et l’allongement de la demi-vie d’élimination de la méfloquine après administration orale simultanée de kétoconazole, il existe également un risque accru d’allongement de l’intervalle Q-T lorsque le kétoconazole est pris pendant un traitement antipaludéen prophylactique ou curatif par Lariam ou pendant les 15 semaines suivant la dernière dose de Lariam (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique, Elimination»).
Des modèles géographiques de résistance aux médicaments ont été observés pour P. falciparum, et le médicament de choix pour le traitement prophylactique du paludisme peut être différent d’une région à l’autre.
Une résistance de P. falciparum contre la méfloquine a été observée; sont surtout concernées des régions d’Asie du Sud-Est, avec des résistances multiples. Dans certaines régions, une résistance croisée entre la méfloquine et l’halofantrine ainsi qu’entre la méfloquine et la quinine a été mise en évidence.
Il convient de s’informer sur les modèles géographiques de résistance actuellement observés auprès de centres d’experts spécialisés nationaux.
Des cas d’agranulocytose et d’anémie aplastique ont été rapportés au cours du traitement par Lariam (voir «Effets indésirables»).

Interactions

La méfloquine subit un métabolisme extensif dans le foie. Des études in vitro avec des hépatocytes et des microsomes humains ont montré que le cytochrome CYP3A4 est avant tout impliqué dans le métabolisme et que les principaux métabolites formés sont la carboxyméfloquine et l’hydroxyméfloquine. Le métabolisme de la méfloquine dépendant du CYP3A4 peut être à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses où soit le métabolisme de la méfloquine est modifié soit la méfloquine peut agir sur le métabolisme de médicaments administrés simultanément. Les substrats du CYP3A4 sont aussi souvent des substrats de la glycoprotéine P.
L’administration concomitante de Lariam et d’autres substances apparentées (quinine, quinidine et chloroquine, par exemple) peut entraîner des anomalies à l’électrocardiogramme et accroître le risque de convulsions (voir «Posologie/Mode d’emploi, Traitement curatif»). Des données indiquent que l’emploi de l’halofantrine pendant le traitement antipaludéen prophylactique ou curatif par Lariam ou pendant les 15 semaines suivant la dernière dose de Lariam provoque un allongement important de l’intervalle Q-T (voir «Mises en garde et précautions»). Etant donné l’augmentation des concentrations plasmatiques et l’allongement de la demi-vie d’élimination de la méfloquine après administration orale simultanée de kétoconazole, il existe également un risque accru d’allongement de l’intervalle Q-T lorsque le kétoconazole est pris pendant un traitement antipaludéen prophylactique ou curatif par Lariam ou pendant les 15 semaines suivant la dernière dose de Lariam (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique, Métabolisme»). Aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle Q-T n’a été constaté avec la méfloquine seule.
Il semble que ce soit la seule interaction cliniquement significative de ce type enregistrée avec Lariam, bien que, théoriquement, l’administration concomitante d’autres médicaments connus pour modifier le système de conduction cardiaque (par exemple antiarythmiques, bêtabloquants, antagonistes du calcium, antihistaminiques ou antagonistes H1, antidépresseurs tricycliques et phénothiazines) puisse également contribuer à allonger l’intervalle Q-T. Il n’existe pas de données indiquant avec certitude si l’administration concomitante de méfloquine et des médicaments mentionnés ci-dessus a un effet sur la fonction cardiaque.
Chez les patients sous anticonvulsivants (acide valproïque, carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne, par exemple), l’administration concomitante de Lariam peut entraîner l’apparition de crises convulsives en abaissant les concentrations plasmatiques de l’anticonvulsivant. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de l’anticonvulsivant (voir «Mises en garde et précautions»).
Lorsque Lariam est pris en même temps qu’un vaccin vivant oral contre la fièvre typhoïde, un affaiblissement de l’immunité conférée par ce dernier ne peut être exclu. C’est pourquoi les vaccinations avec des vaccins vivants atténués doivent être terminées au moins trois jours avant la première prise de Lariam.
Dans des études d’interactions menées chez des volontaires sains ayant reçu simultanément Lariam (à une dose orale unique de 500 mg) et du kétoconazole (400 mg/jour pendant 10 jours), une augmentation de la concentration plasmatique maximale de méfloquine de 345,1 ± 43,2 ng/ml à 567,7 ± 88,7 ng/ml a été observée. Des faits semblables ont été documentés chez des volontaires sains ayant reçu simultanément Lariam (à une dose orale unique de 500 mg) et de la rifampicine (600 mg/jour pendant sept jours), chez qui une diminution de la concentration plasmatique maximale de méfloquine de 855,6 ± 168,0 ng/ml à 695,7 ± 56,6 ng/ml a été constatée.
L’administration simultanée de 250 mg de Lariam par jour ou par semaine et de 400 mg de ritonavir par jour (pendant six jours) à des volontaires sains a entraîné une réduction de plus de 30% de la concentration plasmatique du ritonavir par rapport au traitement sans Lariam. Inversement, le traitement par le ritonavir n’a eu qu’une influence minime sur les concentrations plasmatiques de Lariam.
Ces deux phénomènes sont vraisemblablement dus à une inhibition ou à une induction du cytochrome P450 3A4, l’enzyme responsable du métabolisme. In vitro, la méfloquine inhibe faiblement les activités enzymatiques du CYP2D6 et du CYP2B6 (IC50 >30 µM), mais n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ni le CYP3A4/5 dans les microsomes hépatiques humains. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique resp. le métabolisme de la méfloquine, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus élevées et un risque augmenté d’effets indésirables.
Il est très peu probable que l’effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome P450 ait une importance clinique aux doses thérapeutiques de Lariam. On ne peut cependant pas exclure la survenue d’effets lors de doses très élevées de Lariam ou d’une association avec de puissants inhibiteurs du CYP450. C’est pour cette raison que la méfloquine devrait être utilisée avec prudence en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4. De même, les inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique resp. le métabolisme de la méfloquine, ce qui entraîne une diminution de la concentration plasmatique de la méfloquine.
Des tests in vitro ont montré que la méfloquine est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Par conséquent, des interactions médicamenteuses peuvent aussi survenir avec des médicaments qui sont des substrats de ce transporteur ou qui sont connus pour modifier l’expression de celui-ci. L’importance clinique de ces interactions n’est actuellement pas connue.
On ne connaît pas d’autres interactions médicamenteuses. Néanmoins, les effets de Lariam chez les voyageurs prenant un autre médicament, en particulier un anticoagulant ou un antidiabétique, doivent être contrôlés avant le départ.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Administrée à des doses 5 à 20 fois supérieures à la dose thérapeutique utilisée chez l’homme, la méfloquine s’est avérée tératogène chez la souris et le rat, et embryotoxique chez le lapin. Toutefois, l’expérience acquise avec Lariam en clinique n’a mis en évidence aucun effet embryotoxique ou tératogène, mais aucune étude clinique contrôlée n’a été réalisée à ce sujet. Lariam ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu’en cas d’absolue nécessité. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception pendant toute la durée de la prophylaxie du paludisme par Lariam ainsi que pendant les trois mois suivant son arrêt. La survenue d’une grossesse non planifiée pendant la prophylaxie du paludisme par Lariam n’est toutefois pas considérée comme une indication d’interruption de grossesse.
Allaitement
La méfloquine est excrétée en faibles quantités dans le lait maternel. Etant donné que les répercussions ne sont pas connues, il convient de ne pas allaiter pendant la prise de Lariam.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En cas de survenue de vertiges, de troubles de l’équilibre ou d’autres troubles du système nerveux central ou périphérique, une prudence particulière est de rigueur lors de la conduite de véhicules, du pilotage d’avions, de la commande de machines, de la plongée sous-marine ou d’autres activités nécessitant toute l’attention du patient et une coordination motrice fine.
La persistance éventuelle d’une obnubilation ou de vertiges ainsi que de troubles de l’équilibre des mois encore après l’arrêt du médicament a été rapportée chez un petit nombre de patients (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Aux doses de Lariam administrées en cas de paludisme aigu, il se peut que les manifestations indésirables du produit soient difficiles à distinguer des symptômes de la maladie elle-même. Parmi les effets indésirables les plus fréquents en cas de prophylaxie par Lariam figurent des nausées, des vomissements et des vertiges. Ceux-ci sont en règle générale d’intensité légère et peuvent diminuer lors d’une utilisation de longue durée, même lorsque les concentrations plasmatiques du médicament augmentent. En cas d’utilisation en chimioprophylaxie, le profil de sécurité de la méfloquine se caractérise par la prédominance d’effets indésirables neuropsychiatriques (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une revue systématique publiée en 2009, une étude randomisée en double aveugle incluant 976 patients (483 patients sous méfloquine, 493 patients sous atovaquone-proguanil) a été identifiée. Des événements indésirables neuropsychiatriques dus au traitement sont survenus chez 139/483 (28,8%) des patients traités par la méfloquine, en comparaison à 69/493 (14%) des patients traités par l’atovaquone-proguanil (tableaux 1 et 2). Des événements indésirables graves dus au médicament n’ont été observés dans aucun des deux groupes.
Tableau 1. Evénements indésirables dus au médicament*

* La durée moyenne de traitement ± SD sous méfloquine était de 53 ± 16 jours et sous atovaquone-proguanil de 28 ± 8 jours.
Tableau 2. Evénements indésirables dus au médicament limitant le traitement*

* La durée moyenne de traitement ± DS sous méfloquine était de 53 ± 16 jours et sous atovaquone-proguanil de 28 ± 8 jours.
Que ce soit au cours d’études in vitro ou in vivo, aucun indice ne suggérait une hémolyse liée à une déficience en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.
Expériences post-marketing
Etant donné que Lariam a été introduit sur le marché il y a de nombreuses années, les indications de fréquence données dans la liste d’effets indésirables ci-dessous correspondent à la fréquence de signalement de ces effets et non aux incidences observées dans le cadre d’études contrôlées.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: thrombopénie.
Occasionnels: leucopénie, leucocytose.
Des rapports font état d’une agranulocytose et d’une anémie aplastique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie.
Troubles psychiatriques
Très fréquents: troubles du sommeil (insomnie, rêves anormaux).
Fréquents: agitation, nervosité, anxiété, dépression, agressivité, fluctuations de l’humeur, attaques de panique, hallucinations, réactions paranoïdes psychotiques, confusion mentale.
Il a occasionnellement été signalé une persistance de ces symptômes longtemps après l’arrêt de la méfloquine.
Des rapports font état de cas rares d’idées suicidaires et de suicides, mais aucun lien de causalité avec l’administration de ce médicament n’a été établi.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: étourdissement, vertiges, céphalées, somnolence.
Fréquents: syncopes, pertes de mémoire, neuropathies sensorielles et motrices (y compris paresthésies, tremblements, ataxie), convulsions.
Occasionnels: encéphalopathie.
Troubles oculaires
Fréquents: altération de l’acuité visuelle.
Fréquence inconnue: vision floue, cataracte, anomalies de la rétine et neuropathie optique qui peuvent survenir pendant le traitement ou avec un temps de latence après le traitement.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Fréquents: acouphènes.
Occasionnels: troubles auditifs, troubles vestibulaires y compris acouphènes.
Troubles cardiaques
Fréquents: palpitations, pouls irrégulier, extrasystoles, autres modifications transitoires de la conduction cardiaque, tachycardie, bradycardie.
Occasionnels: bloc AV.
Troubles vasculaires
Fréquents: troubles circulatoires (hypotension, hypertension, bouffées de chaleur).
Troubles respiratoires
Fréquents: dyspnée.
Très rares: pneumonie, pneumonite, éventuellement d’origine allergique.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées, vomissements, selles molles, diarrhée.
Fréquents: dyspepsie.
Troubles cutanés
Fréquents: rash, exanthème, érythème, urticaire, prurit, alopécie, hyperhidrose.
Occasionnels: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson.
Troubles musculo-squelettiques
Fréquents: faiblesse musculaire, crampes, myalgies, arthralgies.
Investigations
Fréquents: élévation passagère des transaminases.
Troubles généraux
Fréquents: oedèmes, douleurs thoraciques, faiblesse, malaise, fièvre, frissons, fatigue.
Troubles hépato-biliaires
Des troubles de la fonction hépatique liés au médicament, pouvant aller d’une augmentation asymptomatique et transitoire des transaminases à une défaillance hépatique, ont été rapportés.

Surdosage

Symptômes
En cas de surdosage par Lariam, les symptômes décrits sous «Effets indésirables» peuvent être accentués.
Traitement
Après un surdosage par Lariam, les patients doivent recevoir un traitement symptomatique ou de soutien. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Surveiller la fonction cardiaque (si possible à l’aide d’un ECG) et l’état neuro-psychiatrique pendant au moins 24 heures. Instaurer un traitement symptomatique et, si nécessaire, placer le patient sous soins intensifs, en particulier lors de troubles cardio-vasculaires.

Propriétés/Effets

Code ATC: P01BC02
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
Lariam agit sur les formes intra-érythrocytaires asexuées des parasites du paludisme humain: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae et P. ovale.
Lariam agit également contre des parasites du paludisme ayant développé une résistance contre d’autres médicaments antipaludéens tels que la chloroquine, le proguanil ou la pyriméthamine, ainsi que des combinaisons de pyriméthamine et de sulfonamides. Une résistance de P. falciparum contre la méfloquine a été observée; sont surtout concernées des régions d’Asie du Sud-Est, avec des résistances multiples. Dans certaines régions, une résistance croisée entre la méfloquine et l’halofantrine ainsi qu’entre la méfloquine et la quinine a été mise en évidence.
Efficacité clinique
Dans une étude randomisée en double aveugle, des patients non immunisés voyageant dans une région où le paludisme est endémique avaient reçu une prophylaxie du paludisme par de la méfloquine (483 personnes) ou par de l’atovaquone-proguanil (493 personnes). L’efficacité de la chimioprophylaxie était l’un des critères de jugement secondaires évalués. La durée moyenne du voyage était de ~2,5 semaines; 79% des personnes avaient voyagé en Afrique. Initialement, 1013 personnes avaient été randomisées entre un traitement par la méfloquine (n= 505) ou par l’atovaquone-proguanil (n= 508). Trente-sept personnes avaient arrêté le traitement pour diverses raisons. Parmi les 976 personnes ayant pris au moins une dose du médicament à l’étude, 966 (99%) étaient arrivées au terme de l’étude. 963 personnes ont été suivies pendant toute la période d’observation de 60 jours, et chez lesquelles des informations sur l’efficacité ont été collectées. Des anticorps dirigés contre la protéine circumsporozoïte ont été mis en évidence chez dix personnes (cinq dans chaque bras de traitement), toutefois, aucune de ces personnes n’a développé un paludisme (l’efficacité minimale de la méfloquine ainsi que de l’atovaquone-proguanil était de 100%). Globalement, aucun cas de paludisme confirmé n’a été observé dans cette étude (l’efficacité maximale de la méfloquine ainsi que de l’atovaquone-proguanil était de 100%). Ces résultats démontrent que la méfloquine et l’atovaquone-proguanil présentent une efficacité comparable pour la prophylaxie du paludisme chez des voyageurs non immunisés (cf. tableau 3).
Tableau 3. Efficacité minimale et maximale estimées dans la prophylaxie du paludisme

a Efficacité minimale = 100 × (1 – [nombre de personnes avec paludisme confirmé/nombre de personnes avec anticorps anti-circumsporozoïtes]).
b Efficacité maximale = 100 × (1 – [nombre de personnes avec paludisme confirmé/nombre de personnes avec données d’efficacité sur 60 jours disponibles]).

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité absolue de la méfloquine administrée par voie orale n’a pas pu être déterminée, car il n’existe pas de forme intraveineuse. La biodisponibilité des comprimés comparée à celle d’une solution orale était supérieure à 85%. La présence d’aliments dans l’estomac accroît considérablement la vitesse et le taux d’absorption, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité de l’ordre de 40%. Le pic de concentration plasmatique est atteint 6–24 heures (médiane: 17 heures environ) après la prise d’une dose unique de Lariam. Les concentrations plasmatiques maximales exprimées en µg/l sont à peu près équivalentes à la dose exprimée en mg. Ainsi, une dose unique de 1000 mg donne-t-elle une concentration maximale de 1000 µg/l environ. Lors de l’administration hebdomadaire d’une dose unique de 250 mg, l’état d’équilibre est atteint après 7–10 semaines, avec des concentrations plasmatiques maximales de 1000/2000 µg/l.
Distribution
Chez l’adulte sain, le volume apparent de distribution est de 20 l/kg environ, ce qui témoigne d’une distribution tissulaire importante. La méfloquine peut s’accumuler dans les érythrocytes parasités à des concentrations égales à environ deux fois celles observées dans le plasma. La liaison aux protéines est de 98% environ. Une concentration plasmatique de 620 ng de méfloquine par millilitre est considérée comme nécessaire à un effet prophylactique de 95%.
La méfloquine passe la barrière placentaire. Son excrétion dans le lait maternel semble minime (voir «Grossesse/Allaitement»).
Métabolisme
Deux métabolites de la méfloquine ont été identifiés chez l’être humain. Le principal, l’acide 2,8 bis-trifluorométhyl-4-quinoléine carboxylique, est inactif à l’égard de P. falciparum. Dans une étude menée chez des volontaires sains, ce métabolite est apparu dans le plasma 2–4 heures après la prise orale d’une dose unique. Ses concentrations plasmatiques maximales, qui étaient de 50% supérieures à celles de la méfloquine, ont été atteintes au bout de 2 semaines. Par la suite, les concentrations plasmatiques du principal métabolite et de la méfloquine ont décru à une vitesse comparable. L’aire sous la courbe de la concentration plasmatique (AUC) était 3–5 fois plus importante pour le principal métabolite que pour la substance mère. L’autre métabolite, un alcool, n’était présent qu’en infime quantité.
La méfloquine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en carboxyméfloquine et en hydroxyméfloquine. C’est pourquoi il faut s’attendre à ce que les médicaments qui inhibent ou induisent le cytochrome P450, puissent influencer le métabolisme de la méfloquine.
Des expériences in vitro ont évalué l’influence de la méfloquine sur l’activité du cytochrome P450. Des valeurs de l’IC50 supérieures à 50 µM ont été enregistrées pour les CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5. Des valeurs de l’IC50 respectivement de 30 ± 3 µM et de 38 ± 6 µM ont été enregistrées pour les CYP 2D6 et 2B6. Aux concentrations plasmatiques maximales de méfloquine d’environ 1 µM (concentration thérapeutique maximale 420 ± 141 ng/ml (1,1 ± 0,4 µM)), il est improbable que des inhibitions cliniquement significatives de ces cytochromes surviennent lors du traitement par Lariam.
Elimination
Dans plusieurs études menées chez l’adulte sain, la demi-vie moyenne d’élimination de la méfloquine a varié de 2 à 4 semaines (3 semaines en moyenne). La clairance totale, essentiellement hépatique, est de l’ordre de 30 ml/min. Des données semblent indiquer que la méfloquine est éliminée principalement dans la bile et les fèces. Chez des volontaires, l’élimination urinaire de la méfloquine inchangée et celle de son principal métabolite ont été de respectivement 9% et 4% de la dose administrée. Les concentrations d’autres métabolites étaient trop faibles pour pouvoir être déterminées dans l’urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et personnes âgées: aucune modification importante, liée à l’âge, n’a été observée en ce qui concerne la pharmacocinétique de la méfloquine. La dose pour enfants a donc été déterminée par extrapolation, à partir de la dose recommandée chez l’adulte.
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été effectuée chez des insuffisants rénaux, étant donné que seule une faible fraction du médicament est éliminée par les reins. La méfloquine et son principal métabolite ne sont pas notablement éliminés par hémodialyse. Chez le dialysé, il n’est donc pas nécessaire de procéder à une adaptation particulière de la dose chimioprophylactique pour obtenir des concentrations plasmatiques identiques à celles enregistrées chez les personnes saines.
Une grossesse n’influe pas de manière cliniquement importante sur la pharmacocinétique de la méfloquine.
Les propriétés pharmacocinétiques de la méfloquine peuvent être modifiées en cas de paludisme aigu.
Des différences au niveau de la pharmacocinétique ont été observées entre divers groupes ethniques. Dans la pratique, toutefois, ces différences n’ont que peu d’importance par comparaison au statut immunitaire de l’hôte et à la sensibilité du parasite.
Lors d’une prophylaxie à long terme, la demi-vie d’élimination de la méfloquine n’est pas modifiée.

Données précliniques

Des études de toxicité chronique menées pendant 2 ans chez la souris n’ont montré aucun effet indésirable lors de l’administration de 5 ou 12,5 mg/kg par jour. Lors de l’administration quotidienne de 30 mg/kg, une légère diminution du poids corporel a été observée chez les mâles; chez les femelles, plusieurs cas de décès ont été enregistrés.
Lors de l’administration quotidienne de doses élevées pendant une longue période, une accumulation apparaît rapidement chez le rat et le chien en raison de la longue demi-vie biologique de la méfloquine. Cette accumulation entraîne des effets toxiques se manifestant sous forme de lésions au niveau du foie et des tissus lymphatiques. Des études chez le macaque rhésus n’ont montré aucun signe d’effet toxique. Aucun effet cancérogène n’a été constaté, ni chez le rat ni chez la souris.
Dans le cadre d’études d’embryotoxicité, on a observé des malformations chez le rat et la souris ainsi que des effets létaux sur l’embryon chez le rat, la souris et le lapin lors de l’administration de doses de méfloquine toxiques pour la mère au début de la gestation. Chez les rats mâles, des troubles irréversibles de la fertilité ont été constatés lors de l’administration de doses toxiques. Chez l’homme, des données étendues sur l’utilisation de méfloquine pendant les deux derniers trimestres de la grossesse ne font apparaître aucun effet négatif sur l’enfant à naître. A ce jour, on ne dispose pas de suffisamment d’expérience sur l’utilisation de la méfloquine pendant le premier trimestre de la grossesse. Il n’existe jusqu’à présent aucun indice d’effet nocif sur l’embryon ou le foetus.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Les comprimés doivent être conservés à l’abri de l’humidité dans l’emballage alvéolaire jusqu’à leur prise.
Remarques concernant la manipulation et l’élimination
Après l’arrêt du traitement ou après la date de péremption, les médicaments non utilisés doivent être détruits de façon conforme.

Numéro d’autorisation

46010 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés quadrisécables à 250 mg: 8. [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.

Mise à jour de l’information

Octobre 2013.