Propriétés/Effets

Code ATC
B01AB04
Mécanisme d'action
La daltéparine, principe actif de Fragmin, est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) d'env. 6000 D en moyenne, produite par dépolymérisation contrôlée de l'héparine extraite de la muqueuse intestinale porcine.
Tout comme l'HNF, Fragmin possède une forte affinité pour l'antithrombine III, dont la présence est nécessaire à son action. Fragmin entraîne une forte inhibition du facteur Xa, de même que du facteur Xlla et de la kallicréine. En revanche, elle influence peu le facteur IIa (thrombine) et les facteurs IXa et XIa.
Ainsi, des paramètres de la coagulation comme le temps de thromboplastine partielle et le temps de thrombine sont nettement moins influencés par l'administration de doses prophylactiques de Fragmin que par des doses équivalentes d'HNF.
L'influence de Fragmin sur les fonctions plaquettaires (adhésion et agrégation) est nettement moins marquée, ce qui a pour effet de moins perturber l'hémostase primaire.
En outre, Fragmin exerce une influence bien moindre sur la lipoprotéine lipase, d'où une élévation moins prononcée du taux des acides gras libres circulants.
Pharmacodynamique
Étude PARROT (A6301091): étude ouverte de phase IIIb menée chez des adultes âgés de 18 à 85 ans, permettant une administration flexible avec incréments/décréments de 500 et 1000 UI, respectivement, après des bolus de daltéparine standard de 5000 UI, visant à optimiser le traitement pour la prévention des caillots sanguins dans le système de circulation extracorporelle pendant les hémodialyses chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique.
Les patients avaient été précédemment traités par HNF ou HBPM et présentaient une insuffisance rénale terminale nécessitant 3 ou 4 séances d'hémodialyse de 4 heures ou moins chacune par semaine.
Tableau 3: données démographiques et plan de l'étude

Diagnostic            Posologie de la daltéparine, voie d'administration et     Participants à
                      durée                                                     l'étude
Patients atteints     Dose unique de 5000 UI en bolus au début du traitement,   152 patients inclus
d'insuffisance        administrée du côté artériel du dialyseur. À la           et traités   Sexe:
rénale terminale      discrétion de l'investigateur, cette dose peut être       106 hommes, 46
nécessitant 3 ou 4    ajustée par incréments/décréments de 500 ou 1000 UI.      femmes
hémodialyses (sur 4   Les critères d'ajustement posologique étaient la          
heures ou moins)      survenue de caillots sanguins de grade 3 ou 4, de         
par semaine, sans     saignements mineurs pendant l'hémodialyse ou entre        
autre risque connu    séances d'hémodialyse, d'un temps de compression          
d'hémorragie.         prolongé à l'accès (>10 minutes) ou d'autres événements   
                      cliniques. Durée maximale de l'étude sur 20 séances       
                      d'hémodialyse.                                            

 
La proportion moyenne de séances d'hémodialyse réussies (définies comme une hémodialyse achevée comme prévu sans nécessiter d'interruption prématurée en raison de la formation d'un caillot dans le circuit d'hémodialyse) était de 99.9% (2774 sur 2776 séances d'hémodialyse évaluables; 50 hémodialyses ont été exclues de l'analyse, car l'effet de la daltéparine n'a pas pu être évalué) avec un IC à 95% de 99.7-100%. Aucun traitement par hémodialyse n'a été interrompu prématurément en raison d'un événement hémorragique.
Un ajustement posologique flexible après une hémodialyse antérieure a été effectué chez 79 sujets (52.3%), tandis que 72 sujets (47.7%) ont reçu la dose fixe standard de 5000 UI à toutes les séances d'hémodialyse.
Efficacité clinique
Prophylaxie thromboembolique en chirurgie
Dans une étude menée aux États-Unis, aucune différence statistiquement significative des incidences des thromboses veineuses profondes n'a été observée entre les patients dont la prophylaxie avec daltéparine a été initiée avant ou après l'opération (10.9% et 13.1%, p=0.448). La différence de 2.2% (intervalle de confiance à 95%: -0.3% à 7.1%) correspond à une diminution de l'incidence des thromboses veineuses profondes de 17%, indiquant une légère tendance à l'amélioration de l'efficacité lorsque la prophylaxie est instaurée en préopératoire.
Chez les patients dont la prophylaxie avec daltéparine avait été initiée avant l'opération, l'augmentation de la fréquence des hémorragies a été minime (29.6%) par rapport aux patients dont la prophylaxie avec daltéparine avait débuté après l'opération (26.1%) ou à ceux qui avaient reçu de la warfarine (24.5%).
Prophylaxie thromboembolique chez les patients présentant une mobilité réduite (étude PREVENT)
Dans une étude clinique multicentrique, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, des patients présentant une mobilité fortement réduite et un risque de thromboembolie veineuse ont été randomisés à un traitement de 14 jours par Fragmin 5000 UI ou par un placebo en injection s.c. une fois par jour. Le critère principal a été évalué au 21e jour. La phase de suivi a duré jusqu'au 90e jour. Ces patients souffraient d'une affection aiguë et ont dû rester alités pendant au moins 4 jours dans le cadre d'une hospitalisation planifiée. L'étude incluait des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA III et IV) ou d'insuffisance respiratoire aiguë (non ventilés) et des patients souffrant de l'un des troubles aigus suivants et porteurs d'au moins un facteur de risque supplémentaire: infection aiguë (sans choc septique), troubles rhumatismaux aigus, douleurs lombaires aiguës ou douleurs sciatiques, écrasement vertébral, arthrite aiguë des membres inférieurs.
Les facteurs de risque étaient: âge >75 ans, carcinome, antécédent de thrombose veineuse profonde/d'embolie pulmonaire, obésité et insuffisance veineuse chronique. 3681 patients ont été inclus dans l'étude et traités par Fragmin (1848) ou par un placebo (1833). La moyenne d'âge de la population étudiée était de 69 ans (26 à 99). Elle comprenait 92.1% de Blancs et 51.9% de femmes. La survenue d'au moins un des événements suivants entre le 1er et le 21e jour de l'étude était définie comme critère principal: thrombose veineuse profonde asymptomatique (diagnostiquée par échographie de compression), thrombose veineuse profonde symptomatique confirmée, embolie pulmonaire confirmée ou mort subite. L'administration s.c. de 5000 UI de Fragmin une fois par jour a réduit de manière significative jusqu'au 21e jour l'incidence des événements thromboemboliques, y compris la thrombose veineuse profonde confirmée. L'effet thérapeutique a perduré jusqu'au 90e jour.
Traitement puis prévention consécutive des récidives de thromboembolies veineuses (TEV) symptomatiques chez les patients cancéreux (étude CLOT)
Dans une étude multicentrique utilisant la méthodologie PROBE (Prospective Randomized Open Blinded Endpoint – mesure du critère d'efficacité en aveugle d'un essai prospectif ouvert randomisé), 676 patients présentant une affection tumorale active et chez qui était survenue une thrombose veineuse profonde proximale symptomatique aiguë des membres inférieurs et/ou une embolie pulmonaire, se sont vus administrer un traitement anticoagulant de 6 mois. Le traitement anticoagulant était composé soit d'une dose de 200 UI/kg de poids corporel de Fragmin injectée par voie s.c. une fois par jour (dose maximale de 18'000 UI) pendant les 30 premiers jours, suivie d'environ 150 UI/kg de poids corporel durant les mois 2 à 6 (groupe Fragmin), soit d'une dose de 200 UI/kg de poids corporel de Fragmin injectée par voie s.c. une fois par jour (dose maximale 18'000 UI) pendant les 5 à 7 premiers jours et d'un traitement anticoagulant oral (ACO) instauré à partir du jour 1 ou 2 pour 6 mois avec un anti-vitamine K (groupe ACO).
La probabilité de développer une première récidive de TEV symptomatique objectivement documentée dans les 6 premiers mois (critère principal) était significativement plus basse dans le groupe Fragmin que dans le groupe ACO (tableau 4).
Tableau 4: patients présentant une récidive de TEV symptomatique dans les 6 premiers mois de l'étude CLOT (population ITT)

                                                    Groupe Fragmin (n=338)  Groupe ACO (n=338)
Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs  14 (4.1%)               37 (10.9%)
Embolie pulmonaire                                  13 (3.8%)               16 (4.7%)
Non fatale                                          8 (2.4%)                9 (2.7%)
Fatale                                              5 (1.5%)                7 (2.1%)
Récidive de TEV, total                              27 (8.0%)               53 (15.7%)

 
À 12 mois, 190 patients sur 338 traités dans le groupe Fragmin (56.2%) et 194 patients sur 335 traités dans le groupe ACO (57.9%) étaient décédés. La cause de décès de loin la plus fréquente était la maladie cancéreuse sous-jacente, aussi bien durant les 6 premiers mois que lors de la période d'observation jusqu'à 12 mois (tableau 5).
Tableau 5: mortalité totale et causes des décès dans l'étude CLOT

Période et causes du décès           Groupe Fragmin (n=338)  Groupe ACO (n=335)
Décès durant les 6 premiers mois     131 (38.8%)             137 (40.9%)
-Maladie cancéreuse                  119 (35.2%)             124 (37.0%)
-Embolie pulmonaire fatale           6 (1.8%)                8 (2.4%)
-Hémorragie fatale                   3 (0.9%)                1 (0.3%)
-Autres causes de décès              3 (0.9%)                4 (1.2%)
Décès entre le mois 6 et le mois 12  59 (17.5%)              57 (17.0%)
-Maladie cancéreuse                  45 (13.3%)              45 (13.4%)
-Infection                           5 (1.5%)                3 (0.9%)
-Maladies cardiaques                 3 (0.9%)                0 (0.0%)
-Maladie rénale                      3 (0.9%)                1 (0.3%)
-Maladie respiratoire                1 (0.3%)                1 (0.3%)
-Hémorragie fatale                   0 (0.0%)                1 (0.3%)
-Autres causes de décès              1 (0.3%)                3 (0.9%)
-Cause inconnue                      1 (0.3%)                3 (0.9%)

 
Au cours du traitement anticoagulant, une hémorragie est survenue chez 13.6% des patients dans le groupe Fragmin et chez 18.5% des patients dans le groupe ACO. Une hémorragie massive est survenue chez 5.6% et 3.6% des patients (tableau 6).
Les patients présentant une insuffisance rénale à l'inclusion dans l'étude (clairance de la créatinine estimée <60 ml/min), présentaient un taux d'hémorragie plus élevé en comparaison de la population globale, mais sans hausse dans le groupe Fragmin en comparaison du groupe ACO (15/74 [20.3%] versus 21/87 [24.1%]).
Tableau 6: patients présentant des hémorragies dans l'étude CLOT

Catégorie d'hémorragie                                    Groupe Fragmin        Groupe ACO (n=335)
                                                          (n=338)               
Hémorragie (limitée et massive)                           46 (13.6%)            62 (18.5%)
-Hémorragie massive                                       19 (5.6%)             12 (3.6%)
-Fatale                                                   1                     0
-Localisation critique*                                   4                     3
-Transfusion ≥2 concentrés érythrocytaires ou chute du    14                    9
taux d'hémoglobine ≥2.0 g/dl en 24 h                                            

 
*intracranienne, intraspinale, intraoculaire, péricardique ou retropéritonéale
Sécurité et efficacité en pédiatrie
Les informations disponibles sur la sécurité et l'efficacité de Fragmin chez les patients pédiatriques sont limitées. Si Fragmin est utilisé pour ce groupe de patients, les valeurs de l'anti-Xa doivent être surveillées (voir "Mises en garde et précautions" ).
Patients pédiatriques cancéreux nécessitant un traitement prolongé en raison de TEV symptomatiques
Un essai clinique de phase II ouvert et multicentrique a inclus 38 patients pédiatriques présentant un diagnostic précis de thrombose veineuse profonde aiguë et/ou d'embolie pulmonaire (24 individus de sexe masculin, 14 de sexe féminin) répartis en 5 catégories d'âge (tableau 7), atteints d'un cancer (n=26) ou non (n=12). Au total, 26 patients ont terminé l'étude, 12 ont mis fin prématurément à leur participation (dont 4 en raison d'effets indésirables, 3 ayant retiré leur consentement et 5 pour d'autres raisons). Les patients traités par Fragmin pendant une période maximale de 3 mois ont reçu initialement deux doses par jour en fonction de leur âge et de leur poids, selon les recommandations de Nohe et al. À la fin de l'étude, (n=34; 4 patients n'ont pas contribué à l'analyse primaire), la TEV de 21 patients (61.8%) a régressé au point de ne plus faire partie des critères d'inclusion; 7 patients (20.6%) ont présenté une régression; aucun changement n'a été constaté chez 2 patients (5.9%); aucun patient n'a présenté de progression; 4 patients (11.8%) n'ont fourni aucune donnée concernant cette analyse. Une récidive de TEV s'est déclarée chez 1 patient (2.9%). Le tableau 7 présente les doses moyennes de Fragmin admnistrées sur 12 heures (UI/kg), qui étaient nécessaires pour obtenir des valeurs thérapeutiques d'anti-Xa (0.5 à 1.0 UI/ml) pendant la phase de recrutement d'une durée de 7 jours. Les valeurs thérapeutiques anti-Xa (0.5 à 1.0 UI/ml) ont été atteintes en moyenne en 2.6 jours.
Tableau 7: dose moyenne de Fragmin (UI/kg), administrée toutes les 12 heures afin d'obtenir une valeur anti-Xa thérapeutique (0.5-1.0 UI/ml) par catégorie d'âge (n=34)

Catégorie d'âge       n   Dose moyenne (UI/kg), administrée toutes les 12 h
0 à <8 semaines       0   N/A
≥8 semaines à <2 ans  2   208
≥2 ans à <8 ans       8   128
≥8 ans à <12 ans      7   125
≥12 ans à <19 ans     17  117

 
Prophylaxie et thérapie des thromboses artérielles et veineuses chez les patients pédiatriques
Dans une étude prospective, l'efficacité, la sécurité et le rapport entre la dose administrée et l'activité plasmatique anti-Xa de la daltéparine dans la prophylaxie et le traitement des thromboses artérielles et veineuses ont été étudiés chez 48 patients pédiatriques.
Tableau 8: Nohe et al (1999): étude monocentrique ouverte (n=48)

Patients              Diagnostic            Indication, posologi
                                            e avec Fragmin,
                                            valeur cible de
                                            l'anti-Xa, durée
Âge: prématurés       Thrombose veineuse    Prophylaxie: (n=10)   Thérapie primaire:    Thérapie secondaire:
(31e semaine) à 18    ou artérielle,          95 ± 52 anti-Xa     (n=25)   129 ± 43      (n=13)   129 ± 43
ans   Sexe: 32        PVOD; HPP             UI/kg s.c. une fois   anti-Xa UI/kg s.c.    anti-Xa UI/kg s.c.
patients, 16 patient                        par jour   0.2 à      une fois par jour     une fois par jour  
es                                          0.4 UI/ml   3 à 6     0.4 à 1.0 UI/ml   3   0.4 à 1.0 UI/ml   3
                                            mois                  à 6 mois              à 6 mois

 
PVOD: Pulmonary veno-occlusive disease (maladie veino-occlusive pulmonaire); HPP: hypertension pulmonaire primaire
Dans cette étude, aucun événement thromboembolique n'est survenu chez les 10 patients ayant reçu Fragmin en prophylaxie des thromboses. Parmi les 23 patients ayant reçu Fragmin en tant que traitement primaire de thromboses artérielles ou veineuses, on a observé une recanalisation complète chez 7/23 sujets (30%), une recanalisation partielle chez 7/23 sujets (30%) également et aucune recanalisation chez 9/23 sujets (40%). La recanalisation a été maintenue ou améliorée chez 8 patients recevant Fragmin en thérapie secondaire après une thrombolyse réussie. Aucune recanalisation n'a été observée chez 5 patients recevant Fragmin en thérapie secondaire après une thrombolyse infructueuse. Des saignements mineurs survenus chez 2 des 48 patients pédiatriques (4%) ont disparu après réduction de la dose.
La numération plaquettaire relevée chez les patients s'élevait de 37'000/μl à 574'000/μl. Selon les auteurs, une numération plaquettaire inférieure à la valeur normale (150'000/µl) s'explique par la thérapie immunosuppressive. Une réduction de la numération plaquettaire de 50% ou davantage par rapport à la valeur initiale, signe d'une thrombopénie de type II induite par l'héparine (TIH 2), n'a été observée chez aucun patient. Dans le groupe prophylaxie comme dans le groupe thérapie, la dose de Fragmin (UI/kg) pour atteindre les activités anti-Xa visées (UI/ml) était inversement proportionnelle à l'âge (r2=0.64, P=0.017; r2=0.13, P=0.013).
La prévisibilité de l'effet antithrombotique des doses dépendantes du poids semble être réduite chez les enfants en comparaison des adultes; cela s'explique probablement par la modification de la pharmacocinétique (voir "Pharmacocinétique" ).