Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés indirectement à partir de la mesure de l'activité anti-Xa.
Absorption
La biodisponibilité après administration s.c. est de 90% environ. Les activités maximales anti-Xa sont mesurées 4 heures après injection s.c.
Distribution
La demi-vie de la daltéparine est environ deux fois plus longue que celle de l'HNF. Elle est de 2 heures environ après injection i.v. et de 3 à 4 heures environ après injection s.c.
Métabolisme
La daltéparine est métabolisée en majeure partie dans le foie.
Élimination
La daltéparine est éliminée principalement par voie rénale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune donnée disponible.
Troubles de la fonction rénale
8 études cliniques publiées portant sur 507 patients ont étudié la pharmacocinétique de la daltéparine chez des patients non dialysés présentant une insuffisance rénale. Aucune accumulation significative n'a été mise en évidence dans le cadre des posologies prophylactiques en cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à 60 ml/min, 94 patients étudiés) et sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min, 155 patients étudiés), ainsi que dans le cadre des posologies thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale modérée (9 patients étudiés), ce qui signifie qu'une surveillance basée sur la détermination de l'activité anti-Xa ou une diminution de la posologie ne sont en règle générale pas nécessaires. La surveillance de l'activité anti-Xa doit toutefois être envisagée en cas d'insuffisance rénale sévère en fonction des risques hémorragiques individuels. Au sujet des posologies thérapeutiques en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, une étude conduite avec 11 patients présentant une clairance de la créatinine entre 16 et 38 ml/min n'a révélé aucune différence significative des taux plasmatiques maximaux d'anti-Xa après 3 jours en comparaison de 11 patients présentant une fonction rénale normale. Une autre étude a cependant montré une accumulation dans le cadre de posologies thérapeutiques au sein d'un groupe de 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (pendant une durée médiane de traitement de 5 jours). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) qui doivent être soumis à une anticoagulation thérapeutique, il a par conséquent été recommandé de procéder à une évaluation particulièrement soigneuse des risques hémorragiques individuels avant et pendant le traitement par la daltéparine et de surveiller le traitement sur la base de l'activité anti-Xa dans le but d'un éventuel ajustement de la posologie de la daltéparine.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique et hémodialysés, la demi-vie moyenne de l'activité anti-facteur Xa déterminée après administration i.v. unique de 5000 UI de Fragmin était de 5.7 ± 2.0 heures, ce qui est considérablement plus long que chez les volontaires sains. En conséquence, une accumulation plus prononcée est prévisible chez ces patients.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de la daltéparine par voie s.c. deux fois par jour, mesurée comme activité anti-Xa, a été caractérisée chez 89 patients pédiatriques atteints d'un cancer ou non dans deux études cliniques et une étude d'observation. La pharmacocinétique de la daltéparine a été décrite par un modèle à 1 compartiment avec une absorption et une élimination linéaires; les paramètres pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau 9. Après correction en fonction du poids corporel, la clairance (CL/F) diminue avec l'augmentation de l'âge, tandis que le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd/E) reste similaire. La demi-vie d'élimination moyenne augmente avec l'âge.
Tableau 9: paramètres pharmacocinétiques de la daltéparine chez les enfants

Paramètres            Naissance à <8        ≥8 semaines à <2 ans  ≥2 ans à <8 ans       ≥8 ans à <12 ans      ≥12 ans à <19 ans
                      semaines                                                                                
Àge moyen (plage)     0.06 (0.04 à 0.14)    0.5 (0.2 à 1.91)      4.47 (2.01 à 7.6)     9.62 (8.01 à 10.5)    15.9 (12.0 à 19.5)
(ans)                                                                                                         
Valeur moyenne        55.8 (3.91)           40.4 (8.49)           26.7 (4.75)           22.4 (3.41)           18.8 (3.02)
dérivée (σ) CL/F                                                                                              
(ml/h/kg)                                                                                                     
Valeur moyenne        181 (15.3)            175 (55.3)            160 (25.6)            165 (27.3)            171 (38.8)
dérivée (σ) Vd/F                                                                                              
(ml/kg)                                                                                                       
Valeur moyenne        2.25 (0.173)          3.02 (0.688)          4.27 (1.05)           5.11 (0.509)          6.28 (0.937)
dérivée (σ) t½β (h)                                                                                           
CL = clairance; F =
biodisponibilité
absolue; σ = écart
type; t½β = demi-vie
 d'élimination; Vd
= Volume de distribu
tion.