Propriétés/EffetsL'emballage combiné Premarin plus contient des comprimés d'estrogènes équins ainsi que des comprimés avec un dérivé synthétique de la progestérone (la médrogestone). D'origine exclusivement naturelle, les estrogènes équins conjugués sont rendus solubles par une estérification par l'acide sulfurique. Ils contiennent principalement des sels sodiques des esters sulfatés solubles d'estrone, d'équiline et de 17α-dihydroéquiline, ainsi que des quantités plus faibles de 17α-estradiol, d'équilénine, de 17α-dihydroéquilénine, de 17β-dihydroéquiline, de 17β-dihydroéquilénine, de 17 β-estradiol et de Δ8,9-déhydroestrone.
Les estrogènes équins conjugués contenus dans Premarin plus possèdent des effets pharmacologiques similaires à ceux des estrogènes endogènes. Ils jouent un rôle essentiel dans le développement et les fonctions du système de reproduction féminin et dans la formation des caractères sexuels secondaires. En outre, les estrogènes interviennent dans le maintien de la fonction et de l'élasticité du tractus urogénital, ainsi que dans l'ostéogenèse. Les estrogènes diminuent la résorption osseuse, retardent ou stoppent la diminution postménopausique de la masse osseuse, réduisant par-là l'incidence des fractures du col du fémur et des vertèbres. L'effet sur la conservation de la masse osseuse persiste aussi longtemps que le traitement par les estrogènes se poursuit.
Des études ont démontré qu'un traitement de la femme postménopausée par les estrogènes conjugués modifie le rapport des lipoprotéines HDL cholestérol/LDL cholestérol.
Premarin plus permet de remédier dans une large mesure à la carence estrogénique survenant principalement pendant et après la ménopause et se traduisant par des troubles du cycle menstruel (aussi dus à l'insuffisance lutéale), des symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur, accès de transpiration nocturnes), des troubles neurovégétatifs et psychiques et des modifications atrophiques (vaginite atrophique).
Il n'existe toutefois aucune preuve de l'efficacité de l'association d'estrogènes et de progestatifs pour combattre les symptômes nerveux ou les dépressions non liés à des symptômes vasomoteurs. Premarin plus n'est pas indiqué au traitement de tels états.
La médrogestone, le progestatif contenu dans Premarin plus, est un dérivé de la progestérone dont les effets androgéniques et anaboliques peuvent être exclus aux doses utilisées dans cette association. La médrogestone est par ailleurs dépourvu d'activité estrogénique significative.
La médrogestone a une activité semblable à celle de la progestérone endogène. Après administration orale, elle induit la phase sécrétoire de l'endomètre qui a proliféré sous l'effet des estrogènes. La diminution de la concentration en progestatifs entraîne l'expulsion de l'endomètre formé sous l'effet des estrogènes et transformé par les progestatifs. Un traitement aux estrogènes avec un apport séquentiel de progestatif engendre habituellement des saignements cycliques réguliers.
Des données issues d'essais cliniques montrent que l'association de la médrogestone et d'estrogènes conjugués est capable de réduire l'augmentation du risque d'une hyperplasie de l'endomètre liée à une monothérapie de longue durée aux estrogènes et, par conséquent, d'atténuer le risque d'adénocarcinome de l'endomètre chez les femmes dont l'utérus est intact.
Premarin plus n'a pas d'effet contraceptif.
Deux sous-groupes d'une étude (Women's Health Initiative, WHI), au cours à laquelle ont participé en tout 27 000 femmes prépondérant en bonne santé avec d'un traitement hormonal substitutif à long terme (soit par monothérapie aux estrogènes conjugués [à raison de 0,625 mg par jour] ou traitement combiné aux estrogènes conjugués et au acétate de médroxyprogestérone (MPA) [à raison de 0,625 mg/2,5 mg par jour]), ont été comparés à un groupe placebo pour ce qui concerne la prévention de certaines maladies chroniques. Le but de cette étude était d'évaluer les avantages et les risques d'un traitement hormonal substitutif à long terme en vue de la prophylaxie primaire de risques cardiovasculaires, de néoplasies et d'ostéoporose chez les femmes en post-ménopause. Le critère d'évaluation principal était l'incidence de la maladie coronarienne (infarctus du myocarde non fatal et décès par pathologie coronarienne) avec le cancer du sein invasif comme principal critère d'effet indésirable étudié. Une évaluation globale (indice global) incluait la première apparition des deux critères principaux ainsi que celle d'un AVC, d'une embolie pulmonaire, d'un cancer de l'endomètre, d'un cancer colorectal, d'une fracture de la hanche et d'un décès par d'autres causes. Lors de cette étude, les effets du traitement hormonal substitutif sur les symptômes de la ménopause n'ont pas été évalués.
Conformément au critère prédéfini, le traitement combiné a été arrêté lorsque le risque accru d'accidents cardiovasculaires et de développement de cancer du sein a dépassé l'utilité spécifiée dans l'indice global (Global Index).
Les résultats de l'étude estrogènes plus progestatif, qui incluait 16 608 femmes (âgées de 50 à 79 ans et d'âge moyen 63 ans) après un suivi moyen de 5,2 ans, sont présentés dans le tableau suivant:
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Risque relatif et absolu dans le sous-groupe estro-
gènes plus progestatif de l'étude WHI¹
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Evénement Risque relatif THS Placebo THS
versus placebo à n= 8102 n= 8506
5,2 ans (95% CI)* Risque absolu pour
10 000 années-
femmes
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Evénements 1,29 (1,02 à 1,63) 30 37
coronariens
Infarctus du 1,32 (1,02 à 1,72) 23 30
myocarde
non fatal
Décès par 1,18 (0,70 à 1,97) 6 7
pathologie
coronarienne
Cancer du 1,26 (1,00 à 1,59) 30 38
sein invasif²
AVC 1,41 (1,07 à 1,85) 21 29
Embolie 2,13 (1,39 à 3,25) 8 16
pulmonaire
Thrombose 2,07 (1,49 à 2,87) 13 26
veineuse
profonde³
Cancer colo- 0,63 (0,43 à 0,92) 16 10
rectal
Cancer de 0,83 (0,47 à 1,47) 6 5
l'endomètre
Fracture de 0,66 (0,45 à 0,98) 15 10
la hanche
Fracture 0,66 (0,44 à 0,98) 15 9
vertébrale³
Autres frac- 0,77 (0,69 à 0,86) 170 131
tures ostéo-
porotiques³
Décès dus 0,92 (0,74 à 1,14) 40 37
à d'autres
causes que
celles
précitées
Indice global 1,15 (1,03 à 1,28) 151 170
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¹ Adapté à partir du JAMA, 2002; 288:321-333.
² Inclut les cancers du sein métastatiques et non-métastatiques à l'exception des cancers du sein in situ.
³ Non compris dans l'indice global.
* Les intervalles de confiance n'ont pas été ajustés pour les évaluations et les comparaisons multiples.
Le risque absolu supplémentaire attribuable au traitement estrogènes + progestatif est de 7 événements coronariens, 8 AVC, 8 embolies pulmonaires et 8 cancers du sein invasifs pour 10 000 années-femmes. En revanche, la réduction du risque absolu est de 6 cancers colorectaux et 5 fractures de hanche pour 10 000 années-femmes. En terme d'évaluation globale, le risque absolu d'événements supplémentaires est de 19 pour 10 000 années-femmes. Il n'y a pas de différence de mortalité (toutes causes confondues) entre les groupes.
Pour ce qui concerne ces chiffres, il convient de tenir compte du fait que dans les deux sous-groupes, presque 40% des femmes ont interrompu le traitement et qu'environ 10% des femmes sont passés du groupe placebo au groupe estrogène-gestagène. En tout, l'envergure des effets est vraisemblablement sous-estimée du fait des résultats présentés ici.
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