CompositionPrincipe actif: Certoparinum natricum.
Excipients: Aqua injectabilia q.s. ad sol. pro 0,3 ml.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéSeringue prête à l’emploi à 32 mg corresp. 3’000 U.I. anti-Xa (Ph. Eur. 95–130 U.I./mg); anti-Xa/anti-IIa min. 1,5.
Indications/Possibilités d’emploiPrévention des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires postopératoires.
Remarque: Sandoparine ne convient pas au traitement des processus thrombotiques actifs.
Posologie/Mode d’emploiGénéralement, une seringue prête à l’emploi à 0,3 ml est utilisée par injection. Sauf indication contraire, la première injection doit être faite 1 à 2 h avant l’intervention chirurgicale. Les injections ultérieures sont à effectuer toutes les 24 h.
Sandoparine doit être administrée pendant 7 à 10 jours après l’intervention chirurgicale, parfois plus longtemps en cas d’immobilisation prolongée.
Remarque: les différentes héparines de bas poids moléculaire ne sont pas forcément équivalentes. Il est donc nécessaire de suivre les instructions spécifiques pour la posologie et de respecter les indications correspondantes du mode d’emploi, dans chaque cas particulier.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients insuffisants rénaux
Chez les patients en insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), aucun ajustement posologique n’est nécessaire au début d’un traitement prophylactique. Il est cependant nécessaire de surveiller le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) lors d’un traitement prophylactique par certoparine (cf. «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique» à la rubrique «Insuffisance rénale»).
Patients insuffisants hépatiques
Il n’existe que peu de données cliniques chez les patients insuffisants hépatiques et Sandoparine doit être utilisée avec une prudence particulière chez ces patients. Sandoparine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Pédiatrie
En l’absence de données sur la sécurité et l’efficacité de Sandoparine chez les enfants et les adolescents, l’utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe d’âge.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés.
Mode d’emploi
Sandoparine doit être injectée exclusivement par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale et avec une aiguille courte (env. 16 mm) et fine. Pincer légèrement la peau sans la comprimer, entre le nombril et la crête iliaque, et enfoncer entièrement l’aiguille perpendiculairement à la surface de la peau, tout en veillant attentivement à maintenir l’aiguille dans le tissu sous-cutané et à ne pas aspirer. Tenir le pli cutané pendant toute la durée de l’injection sous-cutanée. Sandoparine peut aussi être injectée en d’autres endroits (bras ou cuisse p. ex.).
Lorsque l’on retire le capuchon de la seringue, une bulle d’air peut être visible. Ne pas enlever cette bulle d’air afin d’éviter qu’une goutte de solution ne parvienne sur l’aiguille d’injection. Si une goutte de solution se trouve sur l’aiguille avant l’injection, celle-ci doit être retirée en secouant, sans quoi un saignement au site d’injection ou, dans de rares cas, une réaction allergique locale peuvent survenir.
Sandoparine ne doit pas être utilisée par voie intramusculaire.
Contre-indications·Hypersensibilité à la certoparine sodique et/ou à l’héparine ou à l’un des excipients.
·Thrombopénie immunoallergique de type II induite par l’héparine (réaction actuelle ou antérieure).
·Hypertension artérielle sévère incontrôlée.
·Endocardite.
·Menace de fausse-couche ou menace d’interruption de grossesse/fausse-couche ou interruption de grossesse récentes.
·Insuffisance hépatique sévère.
·Rétinopathie vasculaire, hémorragie du corps vitré ou autres formes d’hémorragie intraoculaire.
·Patients qui présentent au moment du diagnostic, ou ont présenté par le passé des troubles de la coagulation sanguine cliniquement significatifs avec une tendance hémorragique connue, ou qui présentent un état clinique les exposant vraisemblablement à un risque hémorragique accru pendant le traitement prévu (p. ex. déficit de facteurs de la coagulation sanguine, coagulopathie de consommation, thrombopénie sévère).
·Ulcères gastriques ou duodénaux.
·Patients présentant actuellement ou ayant récemment présenté des hémorragies (p. ex. hémorragies gastro-intestinales, hémorragie urogénitale macroscopique ou autre hémorragie anormale).
·Blessures ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, de l’œil ou de l’oreille.
·Accident vasculaire cérébral hémorragique, aigu ou remontant à moins de 6 mois, ou autre hémorragie intracrânienne chez des patients présentant une indication chirurgicale.
·Accident vasculaire cérébral hémorragique, aigu ou remontant à moins de 12 mois, ou autre hémorragie intracrânienne chez des patients présentant un accident vasculaire cérébral.
·Pendant le travail, chez les femmes sous anesthésie péridurale.
·Patients atteints d’un accident vasculaire cérébral et nécessitant une thrombolyse.
·Maladie intracrânienne aiguë ou antécédent de maladie intracrânienne, p. ex. anévrisme cérébral.
Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, il faut, avant de commencer un traitement préventif par Sandoparine, exclure un accident vasculaire cérébral hémorragique par une méthode appropriée (p. ex. tomodensitométrie).
Mises en garde et précautionsSandoparine ne doit pas être injectée par voie intramusculaire.
En règle générale, les patients présentant un risque élevé de saignement devraient être héparinisés avec une prudence particulière.
Un contrôle accru est nécessaire lorsque Sandoparine est administrée chez les patients suivants:
·Insuffisance hépatique: l’expérience est limitée chez ces patients et Sandoparine doit être utilisée avec une prudence particulière chez les patients insuffisants hépatiques. Sandoparine est contre-indiquée en cas d’insuffisance hépatique sévère.
·Patients insuffisants rénaux: la prudence est de rigueur lors de l’utilisation de Sandoparine chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère. Le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doit être surveillé lors d’un traitement prophylactique par certoparine.
·Lithiase rénale ou urétérale.
·Chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, de l’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, de la ticlopidine, du clopidogrel et d’autres antiagrégants plaquettaires, car il s’est avéré que les patients traités simultanément par des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des antiagrégants plaquettaires sont exposés à un risque hémorragique accru.
·Chez les patients traités simultanément par des médicaments hyperkaliémiants.
·La kaliémie doit être surveillée chez les patients à haut risque (p. ex. patients atteints de diabète, d’insuffisance rénale ou traités par des médicaments hyperkaliémiants) pendant le traitement par Sandoparine.
·Il faut rechercher un éventuel trouble de la coagulation préexistant avant de commencer un traitement par Sandoparine. Tout signe hémorragique survenant pendant le traitement par Sandoparine doit être étroitement surveillé, afin de pouvoir prendre les éventuelles mesures nécessaires.
·Etant donné que les patients subissant une ponction lombaire ou une anesthésie rachidienne ou péridurale sont exposés à un risque de complications hémorragiques susceptibles d’entraîner des déficits neurologiques ou une paraplégie, Sandoparine doit être administrée avec prudence, après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque et uniquement à la posologie recommandée pour la prévention postopératoire. L’intervalle entre l’injection de Sandoparine et la réintroduction ou le retrait d’un cathéter rachidien ou péridural ne doit pas être inférieur à 10 à 12 heures. Le risque d’hématome rachidien/péridural est augmenté en cas d’utilisation de cathéters à demeure, de ponction traumatique ou répétée et d’utilisation simultanée de médicaments influençant la coagulation sanguine (p. ex. anti-inflammatoires non stéroïdiens, antiagrégants plaquettaires ou autres anticoagulants). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance neurologique étroite après une intervention comportant une anesthésie à proximité de la moelle épinière, et une attention particulière doit être portée aux déficits sensitifs ou moteurs. L’anesthésie péridurale est contre-indiquée pendant le travail chez les femmes traitées par des antiagrégants plaquettaires (cf. «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
·Aucune expérience pour la prévention primaire en cas d’accident vasculaire cérébral n’est disponible chez les patients pesant moins de 55 kg.
·De plus, avant de recevoir Sandoparine, le patient devrait être examiné soigneusement afin de détecter des saignements dans la région opérée, la loge rénale, aux points d’injections ainsi qu’aux points de pression (siège, dos) pour détecter des hématomes (cf. «Effets indésirables»). Ne pas administrer d’injections i.m. aux patients sous anticoagulants.
·La prudence est recommandée également chez les patients présentant des antécédents d’ulcère gastro-intestinal, en cas de suspicion de tumeur intracrânienne avec tendance hémorragique, ou en cas d’hypertension insuffisamment contrôlée.
·Une prudence particulière est recommandée en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère.
·L’utilisation de Sandoparine dans la prophylaxie des thromboses en chirurgie cérébrale et oculaire n’est pas recommandée en raison de l’expérience insuffisante à disposition.
·Thrombopénie et diminution de la fonction plaquettaire:
Le nombre de plaquettes doit être déterminé régulièrement pendant le traitement par Sandoparine en raison du risque de thrombopénie induite par l’héparine (cf. «Effets indésirables»). Il est conseillé de déterminer le nombre de plaquettes avant la première utilisation de la certoparine, le premier jour après l’administration, puis à intervalles réguliers tous les 3 à 4 jours au cours du traitement ainsi qu’à la fin du traitement par la certoparine.
·Pour les patients sous héparine qui développent ou ont développé une thrombocytopénie exprimée cliniquement, éventuellement accompagnée d’une tendance paradoxale du risque de thrombose artérielle, l’héparine, ou une héparine de faible masse moléculaire, ne devrait leur être administrée que lorsque le test in vitro d’agrégation des thrombocytes s’avère négatif. En cas de résultat positif, Sandoparine est contre-indiquée. Quelques cas isolés de thrombocytopénie lors de résultats négatifs du test ont néanmoins été rapportés. En cas de suspicion ou d’antécédents de thrombocytopénie, une numération des thrombocytes est indiquée.
·Des réactions allergiques locales ou généralisées (cf. «Effets indésirables») peuvent dans certaines conditions nécessiter l’arrêt du traitement. En cas de suspicion d’hypersensibilité à l’héparine, une faible dose-test peut être administrée lentement peu avant l’administration de la première dose d’héparine.
InteractionsAugmentation de l’effet pharmacologique et/ou de la toxicité
Les médicaments qui influencent directement ou indirectement la coagulation sanguine, tels que les anticoagulants oraux (dicoumarol, acide acétylsalicylique, dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel), les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, les inhibiteurs directs de la thrombine, tels que hirudine, ximélagatran, fondaparinux, fibrinolytiques et différents anti-inflammatoires non stéroïdiens (p. ex. phénylbutazone, indométhacine, diclofénac et dextrans), peuvent augmenter l’effet pharmacologique. Ils doivent être arrêtés au moins 5 jours avant l’opération car ces substances peuvent accentuer le saignement pendant et après l’opération.
Diminution de l’effet pharmacologique
L’administration concomitante de digitaliques, d’antihistaminiques, de tétracyclines ou d’acide ascorbique ainsi que l’abus de nicotine peut diminuer l’effet de l’héparine.
Autres interactions
Les médicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie ne peuvent être associés à la certoparine qu’en cas de surveillance médicale extrêmement stricte (cf. «Mises en garde et précautions»).
Aucune étude d’interactions n’a été réalisée chez des patients souffrant d’affections aiguës.
Grossesse/AllaitementFemmes en âge de procréer
On ne dispose d’aucune information permettant d’émettre des recommandations particulières pour les femmes en âge de procréer.
Grossesse
Aucune donnée clinique n’est disponible chez des femmes ayant été exposées à la certoparine pendant la grossesse. Les études réalisées pendant le 2e et le 3e trimestre de la grossesse n’indiquent pas que les héparines de bas poids moléculaire traversent la barrière placentaire.
Les expérimentations animales avec d’autres héparines de bas poids moléculaire n’ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryofœtal, la tératogénicité, l’accouchement et/ou le développement post-natal (cf. «Données précliniques»).
La prudence est de rigueur en cas d’utilisation pendant la grossesse.
Travail et accouchement
L’anesthésie péridurale est contre-indiquée pendant le travail chez les femmes traitées par des médicaments agissant sur la coagulation sanguine.
Sandoparine est également contre-indiquée à titre préventif chez les femmes présentant une menace de fausse-couche ou d’avortement ou qui ont récemment subi une fausse-couche ou un avortement.
Allaitement
L’éventuel passage des héparines de bas poids moléculaire dans le lait maternel n’ayant pas fait l’objet d’études suffisantes, le médicament devrait donc être utilisé avec prudence chez les femmes qui allaitent.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée relative à l’effet de la certoparine sur la fertilité de l’être humain. Des études menées chez l’animal avec d’autres héparines de bas poids moléculaire n’ont montré aucune influence sur la fertilité.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante.
Effets indésirablesFréquences
«Très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (>1/1’000, <1/100), «rares» (>1/10’000, <1/1’000), «très rares» (<1/10’000).
Globalement, les mêmes effets indésirables sont à prévoir avec Sandoparine que ceux survenant lors de traitement par héparine conventionnelle.
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: hémorragie.
Occasionnel: augmentation insignifiante de la perte globale de sang pendant et après l’opération, diminution transitoire et mineure du nombre de thrombocytes (type I), sans conséquence sur l’hémostase, hyperkaliémie.
Rare: thrombopénie sévère médiée par des anticorps (type II).
Très rare: augmentation significative du saignement (hématome au point d’injection), thrombocytopénie cliniquement manifeste (après 1–3 semaines) avec une tendance paradoxale du risque de thrombose artérielle lourde de conséquences. Dans cette situation, l’héparinothérapie doit alors être interrompue immédiatement. Le cas échéant, une thrombolyse doit être envisagée.
Système immunitaire
Rare: hypersensibilité.
Très rare: réaction anaphylactique, y compris choc.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: nausées.
Troubles hépato-biliaires
Fréquent: augmentation des transaminases.
Troubles cutanés
Fréquent: érythème.
Occasionnel: démangeaisons, pétéchies.
Très rare: alopécie.
Des cas isolés de nécrose cutanée, survenant en général au point d’injection, ont été rapportés suite à l’administration d’héparine. Ces manifestations ont été précédées de purpura ou de plaques érythémateuses (infiltrées ou douloureuses, avec ou sans symptômes généralisés). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu immédiatement.
Troubles musculosquelettiques
Un traitement à long terme peut favoriser une ostéoporose, en particulier lorsque des corticostéroïdes sont administrés en même temps.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Fréquent: irritation au site d’injection.
Occasionnel: hématome au site d’injection.
Investigations
Des effets indésirables semblables à ceux observés avec le traitement par l’héparine, tels que acidose, ostéoporose, priapisme, hypotonie et bradycardie, peuvent survenir dans des cas isolés. La kaliémie peut augmenter.
Description d’effets indésirables sélectionnés
En fonction de la dose, les médecins doivent tenir compte du fait que la survenue de complications hémorragiques, manifestes ou latentes, dans différentes parties de l’organisme est vraisemblable (spécialement au niveau de la peau, des muqueuses, des plaies, du tractus gastro-intestinal et du tractus uro-génital). La cause de ces hémorragies doit être recherchée et traitée de manière appropriée.
Thrombopénie légère et passagère (de type I) au début du traitement par l’héparine, avec des taux de plaquettes compris entre 100’000/µl et 150’000/µl (provoquée par une activation plaquettaire passagère). Ces cas sont rarement associés à des complications. Le traitement peut donc être poursuivi.
Thrombopénie sévère médiée par des anticorps (de type II) avec des taux de plaquettes nettement inférieurs à 100’000/µl ou diminution rapide à moins de 50% de la valeur initiale. Chez les patients non sensibilisés, la diminution du taux de plaquettes commence 6 à 14 jours après le début du traitement, alors que chez les patients sensibilisés, elle peut parfois commencer après quelques heures. Cette forme sévère de thrombopénie peut être en rapport avec une thrombose/thromboembolie artérielle ou veineuse, une coagulopathie de consommation, une nécrose cutanée occasionnelle au site d’injection, des pétéchies, un purpura ou un méléna (selles ayant l’aspect du goudron). Ceci peut diminuer l’effet anticoagulant (tolérance à l’héparine). Dans de tels cas, Sandoparine doit être immédiatement arrêtée. Il faut indiquer au patient de ne jamais utiliser à l’avenir un médicament à base d’héparine.
L’augmentation des enzymes hépatiques est habituellement réversible à l’arrêt du traitement et n’a pas de pertinence clinique.
Réactions d’hypersensibilité avec des symptômes tels que prurit, érythème, urticaire, œdème angioneurotique, exanthème, nausées, vomissements, augmentation de la température, céphalées et chute de la pression artérielle.
Des hémorragies cérébrales intra-parenchymateuses peuvent survenir chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral.
Une constipation, une insomnie, une hypokaliémie et des nausées ont fréquemment été observées chez des patients non chirurgicaux à mobilité réduite. Cependant, ces symptômes ont également été observés avec de l’héparine non fractionnée et ils sont fréquents chez les patients âgés immobilisés.
SurdosageLes symptômes généraux d’un surdosage sont des hémorragies, essentiellement de la peau et des muqueuses, des plaies, du tractus gastro-intestinal et du tractus uro-génital (épistaxis, hématurie, méléna, hématome, pétéchies). Une chute de la pression artérielle, de l’hématocrite ou d’autres symptômes peuvent être des indices de saignement occulte.
En cas de survenue d’une hémorragie, le médecin doit envisager une interruption temporaire du traitement par la certoparine, selon la sévérité des saignements et le risque de thrombose.
L’administration de chlorhydrate de protamine doit être envisagée dans un rapport de 100 unités anti-héparine (U.I.) de chlorhydrate de protamine pour 200 U.I. anti-Xa de certoparine.
Une étude clinique a montré que 1’500 U.I. de chlorhydrate de protamine neutralisent rapidement et complètement l’action de 3’000 U.I. de certoparine sodique sur le aPTT, la thrombine et le temps de saignement; l’effet inhibiteur de la certoparine sodique sur le facteur Xa a été neutralisé à environ 50%.
L’administration de protamine ne doit être envisagée que dans des cas sévères, car un excès de protamine présente lui-même un effet anticoagulant et peut déclencher des réactions anaphylactiques.
Propriétés/EffetsCode ATC: B01AB01
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
La certoparine est une héparine de bas poids moléculaire ayant des propriétés antithrombotiques. Elle agit par inhibition de la coagulation sanguine, en se liant à l’antithrombine III (ATIII). Elle inhibe la thrombine et le facteur Xa, et une augmentation du niveau d’activité anti-Xa est observée. L’effet de la certoparine sur le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) est très faible chez l’être humain.
Sandoparine réduit l’hypercoagulabilité, principale cause de la thromboembolie postopératoire. L’héparine de faible masse moléculaire (certoparine) contenue dans Sandoparine se différencie de l’héparine «low-dose» conventionnelle par une efficacité antithrombotique nettement plus élevée et une durée d’action beaucoup plus longue (ratio anti-Xa/anti-IIa min. 1,5). Ces propriétés permettent d’assurer une prophylaxie hautement efficace de la thromboembolie avec une seule administration quotidienne de Sandoparine.
Il a aussi été rapporté que les héparines de bas poids moléculaire augmentent la fibrinolyse. Chez le lapin, une action fibrinolytique plus élevée a été observée avec la certoparine qu’avec l’héparine non fractionnée.
Efficacité clinique
Dans une étude neurologique comparative, multicentrique, en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles (PROTECT Study), la certoparine (3’000 U.I. une fois par jour) a été comparée avec l’héparine conventionnelle non fractionnée (HNF) (5’000 U.I. trois fois par jour) chez 545 patients hospitalisés alités, atteints d’un accident vasculaire cérébral ischémique aigu. La posologie de la certoparine a été choisie sur la base d’une étude précédente de recherche de dose (TOPAS Study), dans laquelle 3’000 U.I. une fois par jour se sont avérées sûres chez des patients atteints d’un accident vasculaire cérébral ischémique. Le critère d’évaluation principal était un critère composite associant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires symptomatiques et décès en rapport avec des thromboses veineuses. Tous les patients ont subi une échographie de compression pour évaluer la TVP au début du traitement, au 4e jour, au 7–8e jour et à la fin du traitement par le médicament de l’étude. Tous les examens échographiques ont été évalués de manière centralisée. Les patients ayant souffert d’un accident vasculaire hémorragique (constaté par tomodensitométrie, CT-scan) ont été exclus de la participation à l’étude. A la fin de l’étude (12–16 jours), la certoparine ne s’est pas avérée inférieure à l’héparine non fractionnée. Le critère d’évaluation composite a été atteint chez 7,0% des patients sous certoparine versus 9,7% des patients sous héparine non fractionnée (limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95%–7,6%, p= 0,0011). Des complications hémorragiques sont survenues pendant le traitement chez 10 patients (3,7%) de chaque groupe. Ces complications hémorragiques ont été classées comme sévères chez 5 patients ayant reçu l’héparine non fractionnée (1,8%) et chez seulement 3 patients du groupe traité par la certoparine (1,1%).
Dans l’étude CERTIFY, randomisée, en double aveugle, à laquelle 3’239 patients ont participé, la certoparine (3’000 U.I. une fois par jour) a été comparée à l’héparine non fractionnée (5’000 U.I. trois fois par jour) pendant une durée de traitement de 8 à 20 jours, en ce qui concerne la prévention des événements thromboemboliques chez des patients présentant une mobilité réduite au cours d’une affection aiguë.
Le critère d’évaluation principal composite associait TVP proximale, EP symptomatique non fatale et décès en rapport avec une thromboembolie veineuse. L’étude a inclus des patients hospitalisés présentant des affections aiguës telles qu’infections, affections cardio-vasculaires, affections respiratoires aiguës, affections gastro-intestinales, troubles neurologiques, troubles métaboliques ou affections malignes. Le nombre de patients ayant présenté au moins un événement thromboembolique (TVP proximale, EP symptomatique non fatale ou décès en rapport avec une thromboembolie veineuse) a été de 3,9% sous certoparine et de 4,5% sous héparine non fractionnée (limite inférieure de l’IC –2,4%, p= 0,0001). La plupart des événements thromboemboliques ont été des thromboses veineuses profondes proximales, observées avec une fréquence de 3,6% sous certoparine et de 4,3% sous héparine non fractionnée.
De fortes hémorragies ont été rapportées moins fréquemment sous le traitement par certoparine que sous celui par héparine non fractionnée (0,4% versus 0,6%). La fréquence de l’ensemble des événements hémorragiques (y compris les hémorragies modérées à sévères) a été significativement plus faible avec la certoparine qu’avec l’héparine non fractionnée (3,2% versus 4,6%, p <0,05).
Etude CMEX839BDE07:
Une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min pour 1,73 m2 de surface corporelle (angl. «BSA»)) peut influencer l’exposition aXa (Cmax et AUC) chez les patients traités une fois par jour par Sandoparine.
Malgré l’importance de l’exposition aXa, un traitement par Sandoparine administrée une fois par jour par voie sous-cutanée a été bien toléré par les 12 patients insuffisants rénaux.
PharmacocinétiqueLes paramètres pharmacocinétiques de la certoparine sodique ont été déterminés par la mesure de l’activité anti-Xa dans le plasma au moyen d’un substrat chromogène (S-2238).
Absorption
Après une injection sous-cutanée, la certoparine est absorbée rapidement et complètement. Après administration sous-cutanée de 3’000 U.I., la concentration maximale (Cmax) de l’activité anti-Xa a été de 161 U.I./litre. Le temps pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été d’environ 3 heures. La biodisponibilité absolue chez les volontaires sains, mesurée sous forme d’anti-facteur Xa, a été d’environ 90%, et l’AUC après 3’000 U.I. s’est élevée à 1’352 (U.I./L*h). Après injection sous-cutanée en bolus, la certoparine présente une cinétique du premier ordre. Le temps pour atteindre la concentration maximale n’est pas dose-dépendant. L’AUC (mesurant l’activité anti-Xa) augmente cependant de manière linéaire et dose-dépendante chez les volontaires sains.
Aucune accumulation n’a été observée après administration répétée de 3’000 U.I. deux fois par jour.
Distribution
Après injection sous-cutanée de 3’000 U.I., le volume de distribution apparent a été de 5,5 litres et correspond donc au volume total du sang. Le volume de distribution à l’état d’équilibre chez le patient est de l’ordre de 6,5 litres.
La distribution dans les organes/tissus de différentes HBPM, mesurée avec du matériel radiomarqué, a lieu préférentiellement dans le cœur, le foie, les reins et l’endothélium vasculaire, par rapport à l’héparine non fractionnée. Aucune étude spécifique n’a été réalisée avec la certoparine radiomarquée; étant donné d’une part, que le poids moléculaire de différentes héparines de bas poids moléculaire est similaire et d’autre part, que l’héparine non fractionnée et l’héparine de bas poids moléculaire présentent une distribution comparable dans les organes, il y a lieu de s’attendre à un modèle de distribution similaire pour la certoparine.
Métabolisme
L’héparine de bas poids moléculaire est métabolisée essentiellement dans le foie (désulfatation et dépolymérisation). De faibles quantités de certoparine active (environ 5% chez les patients) sont éliminées par les reins.
Les expérimentations animales avec différentes héparines de bas poids moléculaire ont révélé que différents tissus (foie, rein, vésicule) contiennent des glycosaminoglycanes de différentes longueurs et plus ou moins désulfatés, et que les glycosaminoglycanes désulfatés sont ensuite libérés dans le sang, dépolymérisés dans les reins, puis éliminés dans les urines. L’importance de l’excrétion urinaire de différentes héparines de bas poids moléculaire, mesurée sous forme de substances biologiquement actives, est très similaire et le taux d’excrétion de la certoparine est comparable à celui d’autres héparines de bas poids moléculaire.
A ce jour, rien n’indique que la substance active passe la barrière placentaire (cf. «Grossesse/Allaitement») ou dans le lait maternel. Cependant, il est reconnu que ce n’est pas le cas pour les autres héparines.
Elimination
Différentes études ont révélé que la principale voie d’élimination de différentes héparines de bas poids moléculaire ayant une masse moléculaire d’environ 4’000–6’000 daltons (certoparine: masse moléculaire moyenne de 4’200–6’200 daltons) est rénale, essentiellement sous forme de métabolites inactifs. Contrairement à l’héparine non fractionnée, qui est éliminée par les reins par un mécanisme rapide de saturation, sous forme de fragments actifs et inactifs, les héparines de bas poids moléculaire sont éliminées par voie rénale, sans mécanisme de saturation, selon une cinétique du premier ordre. La demi-vie d’élimination de la certoparine (4,9 ± 1,1 h) est comparable à celle de l’énoxaparine, la daltéparine ou la nadroparine. La clairance plasmatique de la certoparine est de 1,4 ± 0,3 l/h chez les volontaires sains, et est également comparable à celle d’autres héparines de bas poids moléculaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants
Il n’existe ni données pharmacocinétiques ni données cliniques chez l’enfant.
Patients âgés
Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
En raison de l’accumulation de la certoparine dans le plasma sanguin, l’activité anti-Xa était augmentée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère et une faible élévation de la Cmax et de l’AUC.
Il est nécessaire de surveiller le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) lors d’un traitement prophylactique par certoparine (cf. «Instructions spéciales pour la posologie», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Insuffisance hépatique
La biosynthèse des facteurs de coagulation est souvent diminuée en cas de trouble de la fonction hépatique. La prudence est donc recommandée chez les patients insuffisants hépatiques. Sandoparine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Données précliniquesSelon les résultats des études de toxicité aiguë et subchronique, la tolérabilité de hautes doses de Sandoparine est uniquement limitée par l’effet anticoagulant.
Toxicité aiguë
Les valeurs approximatives de la DL50, observées chez la souris et le rat, correspondent à une dose 200 à 500 fois supérieure à une dose unique chez l’être humain.
Toxicité chronique
Dans les études de toxicité sous-cutanée effectuées chez le rat et le chien pendant 4 semaines, à des doses correspondant à 30 fois la dose utilisée chez l’être humain, aucun effet toxique systémique significatif n’a été observé; les examens histopathologiques n’ont montré aucune modification due à la substance.
Aucune étude complémentaire de toxicité chronique n’a été réalisée, en raison de la durée d’utilisation prévue de 7 à 10 jours et de la grande expérience clinique disponible avec Embolex qui contient le principe actif au même dosage.
Lors d’une étude de 6 mois sur le chien avec un fragment d’héparine sodique, une ostéopénie mineure a été observée.
Aucun signe clinique ni aucune organotoxicité n’ont été observés après un traitement sous-cutané de 12 semaines par la certoparine chez le singe macaque.
Aucune autre étude de toxicité n’a été réalisée, en raison de la durée de traitement prévue et de la grande expérience clinique de l’utilisation de Sandoparine.
Mutagénicité et potentiel tumorigène
Des tests in vitro sur les effets génotoxiques n’ont pas montré de potentiel mutagène, avec ou sans activation métabolique.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée.
Toxicité de reproduction
Aucune étude de toxicité de reproduction n’a été réalisée avec la certoparine sodique. Les expérimentations animales avec d’autres héparines de bas poids moléculaire ne révèlent pas de toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryo-foetal, la tératogénicité, la fertilité, l’accouchement ou le développement post-natal (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Comme l’héparine non fractionnée, la certoparine peut fausser les résultats des analyses de biochimie clinique suivantes: diminution de la cholestérolémie, augmentation de la triiodothyronine, augmentation de la thyroxine, augmentation de la glycémie (allant jusqu’à 30 mg %) et test à la bromosulfophtaléine anormal.
Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C).
Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les seringues prêtes à l’emploi sont dotées d’un système de sécurité automatique destiné à éviter les blessures accidentelles après utilisation (injection).
Le système de sécurité est déclenché automatiquement à la fin de l’injection, dès que le contenu a été injecté. L’aiguille se rétracte alors automatiquement à l’intérieur du système de sécurité.
Numéro d’autorisation50067 (Swissmedic)
PrésentationSeringues prêtes à l’emploi à 0,3 ml dotées d’un système de sécurité automatique: 10. [B]
Titulaire de l’autorisationAspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Mise à jour de l’informationFévrier 2016
|
