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Information professionnelle sur Deroxat Comprimés enrobés/suspension:GlaxoSmithKline AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Paroxetinum ut Paroxetini hydrochloridum hemihydricum.
Excipients:
Comprimé enrobé: Excipiens pro compresso obducto.
Suspension: Conserv.: E 218, E 216; Color.: E 110; Vanillinum, Bergamottae aetheroleum, Saccharinum; Aromatica; Excipiens ad suspensionem.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'un épisode dépressif (Major Depressive Disorder, MDD):
Traitement des épisodes dépressifs (traitement aigu) ainsi que traitement d'entretien chez les patients présentant des récidives.
Traitement des affections anxieuses suivantes:
Traitement de la phobie sociale:
L'efficacité du médicament à long terme (>12 semaines) n'est pas encore établie.
Traitement des troubles paniques avec ou sans agoraphobie:
Dans une étude d'une année, contrôlée par placebo, il a été démontré que l'efficacité de Deroxat est maintenue lors du traitement à long terme de troubles paniques.
Traitement des troubles anxieux généralisés:
Deroxat s'est avéré efficace dans le traitement des troubles anxieux généralisés.
Traitement des troubles obsessionnels compulsifs:
Une méta-analyse de deux études contrôlées par placebo a montré que l'efficacité de Deroxat est maintenue lors du traitement de troubles obsessionnels compulsifs pendant une durée d'une année.
Traitement des troubles dus au stress posttraumatique:
Deroxat s'est avéré efficace dans le traitement des troubles dus au stress posttraumatique chez les patients à partir de 18 ans. L'efficacité du médicament à long terme (>12 semaines) n'a pas été démontrée (cf. «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Épisodes dépressifs:
La posologie initiale recommandée est de 20 mg par jour (1 comprimé à 20 mg ou 10 mL de suspension), en une seule prise, le matin. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'augmenter la dose.
Si un patient ne répond pas au traitement au bout de trois semaines, la dose peut être augmentée à 30 mg ou 40 mg.
Comme avec tous les antidépresseurs, il faut contrôler la posologie de Deroxat et au besoin la corriger pendant les 2 à 3 premières semaines de traitement puis aussi souvent que la situation clinique l'exige.
Traitement des affections anxieuses:
Phobie sociale:
La dose quotidienne recommandée est de 20 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose après trois semaines de traitement, la dose quotidienne peut être augmentée par paliers de 10 mg au maximum par semaine jusqu'à une dose quotidienne maximale de 50 mg.
L'efficacité resp. la nécessité d'un traitement de plus de 12 semaines n'est pas démontrée.
Troubles paniques:
Il est bien connu qu'au début du traitement de troubles paniques, les symptômes peuvent s'aggraver. Pour limiter autant que possible cette aggravation, il est recommandé de commencer par une dose faible de 10 mg de Deroxat par jour. Cette dose initiale est ensuite augmentée une fois par semaine, par palier de 10 mg, jusqu'à la dose quotidienne standard recommandée de 40 mg. Chez les patients qui ne répondent pas à cette dose, la posologie peut être augmentée jusqu'à une dose maximale de 60 mg par jour.
Troubles anxieux généralisés:
La dose journalière préconisée est de 20 mg. Chez les patients ne répondant pas à cette dose, la posologie quotidienne peut, au besoin, être augmentée par paliers de 10 mg par semaine jusqu'à une dose journalière maximale de 50 mg.
Troubles obsessionnels compulsifs:
Pour les troubles obsessionnels compulsifs, la dose initiale recommandée est de 20 mg par jour, avec augmentation de 10 mg à des intervalles d'une semaine jusqu'à une dose quotidienne standard de 40 mg. En cas de réponse insuffisante à cette posologie, la dose quotidienne peut être augmentée, sans dépasser 60 mg par jour.
Troubles dus au stress posttraumatique:
La dose journalière préconisée est de 20 mg. Chez les patients ne répondant pas à cette dose, la posologie quotidienne peut, au besoin, être augmentée par paliers de 10 mg par semaine. La dose journalière maximale de 50 mg ne doit pas être dépassée.
Informations générales
Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement suffisamment longtemps; plusieurs mois de traitement sont souvent nécessaires.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre Deroxat en une seule fois, le matin, avec des aliments.
Deroxat comprimés enrobés: Il faut avaler les comprimés sans les croquer. Les comprimés comportent une rainure permettant de partager les comprimés en deux si une dose de 10 mg est nécessaire.
Deroxat suspension: Agiter le flacon avant l'emploi.
Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la paroxétine
Un arrêt brutal du traitement doit être évité (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Au cours des essais cliniques, pendant la période de réduction progressive de la posologie, la dose journalière a été diminuée par palier de 10 mg chaque semaine.
Si des symptômes entraînant une gêne importante pour le patient devaient survenir lors de la diminution de la dose ou à l'arrêt du traitement, la reprise de la dose précédemment prescrite pourra être envisagée; puis la dose pourra ensuite être réduite de manière encore plus progressive.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
En cas de perturbation grave de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou de la fonction hépatique, les concentrations plasmatiques sont augmentées. C'est pourquoi, chez de tels patients, il faut prescrire la dose minimale recommandée.
Patients âgés
Chez les personnes âgées, les concentrations plasmatiques sont augmentées (cf. «Pharmacocinétique»). Il ne faut donc pas dépasser 20 mg par jour.
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents (7-17 ans):
La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l'enfant et l'adolescent, car au cours d'études cliniques contrôlées un risque accru de comportement suicidaire et d'hostilité a été constaté. De plus, l'efficacité de la paroxétine n'a pas été suffisamment démontrée dans ces essais pour le traitement des dépressions (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Enfants âgés de moins de 7 ans:
Deroxat ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 7 ans, étant donné que sa sécurité d'emploi et son efficacité n'ont pas été étudiées dans ce groupe de patients.

Contre-indications

Hypersensibilité connue ou supposée à l'un des composants de Deroxat.
Deroxat ne doit pas être utilisé en même temps que des inhibiteurs de MAO (y compris le linézolide, un antibiotique et un inhibiteur réversible, non sélectif des monoamine-oxydases, et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène)) ou pendant les deux semaines suivant l'arrêt de la prise de ceux-ci. Inversement, il ne faut pas donner des inhibiteurs de MAO dans les deux semaines suivant la fin d'un traitement par Deroxat (cf. aussi «Interactions»).
Deroxat ne doit pas être associé à la thioridazine. La paroxétine inhibe l'enzyme 2D6 du cytochrome P450. L'inhibition du CYP2D6 peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de la thioridazine (cf. «Interactions»). L'administration de thioridazine seule peut conduire à un allongement de l'intervalle QTc associé à des arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointe et une mort subite.
Deroxat ne doit pas être pris en association avec le pimozide (cf. «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Enfants et adolescents (moins de 18 ans):
Le traitement par antidépresseurs des enfants et adolescents souffrant d'un épisode dépressif selon ICD-10 (ou Major Depressive Disorder, MDD, selon la classification DSM-IV) et d'autres troubles psychiatriques est lié à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. La paroxétine ne doit pas être utilisée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Au cours d'essais cliniques chez l'enfant et l'adolescent, des comportements suicidaires (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et hostiles (plus particulièrement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés chez les patients traités par la paroxétine que chez ceux traités par placebo. De plus, dans ces essais, l'efficacité n'a pas été suffisamment démontrée et les données à long terme concernant la croissance, la maturation, ainsi que le développement cognitif et comportemental manquent chez l'enfant (cf. «Effets indésirables»).
Aggravation clinique et risque de suicide chez l'adulte:
Un risque accru de comportement suicidaire pourrait exister lors d'un traitement par la paroxétine chez les adultes jeunes, en particulier pendant un épisode dépressif selon ICD-10 (ou Major Depressive Disorder, MDD, selon la classification DSM-IV). Lors de l'analyse d'études contrôlées contre placebo chez des adultes souffrant de troubles psychiatriques, un comportement suicidaire a été observé plus fréquemment chez les jeunes adultes (définis de façon prospective comme âgés de 18 à 24 ans) sous traitement avec paroxétine que ceux sous placebo (17/776 [2,19%] versus 5/542 [0,92%]), cette différence n'étant toutefois pas statistiquement significative. Dans les groupes d'âge plus âgés (âge entre 25 et 64 ans et plus de 65 ans), une telle augmentation n'a pas été observée. Chez les adultes souffrant de MDD (tous les groupes d'âge), une augmentation statistiquement significative de la fréquence des comportements suicidaires a été mise en évidence chez les patients traités par la paroxétine en comparaison avec les patients traités par placebo (11/3455 [0,32%] versus 1/1978 [0,05%]; il s'agissait pour tous les événements de tentatives de suicide). La plupart de ces tentatives de suicide lors d'un traitement par la paroxétine (8 sur 11) ont toutefois été répertoriées chez des jeunes adultes âgés de 18 à 30 ans. Ces données de patients souffrant de MDD suggèrent que la fréquence plus élevée de comportements suicidaires observée chez les jeunes adultes souffrant de divers troubles psychiatriques pourrait également s'étendre aux patients âgés de plus de 24 ans.
Chez les patients souffrant d'une dépression, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l'apparition de pensées et comportements suicidaires (suicidalité) peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments pour le traitement de la dépression. Ce risque persiste jusqu'à la survenue d'une rémission significative. L'expérience clinique générale avec tous les traitements antidépresseurs montre que le risque suicidaire peut augmenter au stade initial de la période de rétablissement. Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la paroxétine est prescrite peuvent être associés à un risque accru de comportement suicidaire et ces maladies peuvent également survenir en même temps qu'un épisode dépressif selon ICD-10 (ou Major Depressive Disorder, MDD, selon la classification DSM-IV).
De plus, il existe un risque plus élevé de pensées ou comportements suicidaires chez les patients avec des antécédents de comportements ou pensées suicidaires, chez les jeunes adultes ainsi que les patients ayant déjà des idées suicidaires prononcées avant le début du traitement. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) et tendance suicidaire, tout particulièrement au début d'un nouveau cycle de traitement ou lors d'un changement de dose (augmentation ou réduction).
Les données concernant le risque de comportement suicidaire sont insuffisantes chez les patients naïfs de traitement. Par conséquent, ces patients devront être surveillés de façon très attentive pendant le traitement.
Les patients (et leurs aidants) devront être avertis de la nécessité d'une surveillance afin de détecter toute aggravation de l'état (y compris développement de nouveaux symptômes) et/ou l'apparition d'idées ou de comportements suicidaires, de pensées d'auto-agression et demander immédiatement une assistance médicale si ces symptômes surviennent. Il faut ici tenir compte du fait que la survenue de certains symptômes tels qu'agitation, acathisie ou manie, peut être imputable aussi bien à l'état de santé sous-jacent qu'au traitement médicamenteux (cf. «Acathisie» et «Episode maniaque et trouble bipolaire»; «Effets indésirables»).
Il convient d'envisager un changement de traitement, entre autres l'arrêt éventuel du médicament chez les patients dont l'état clinique se dégrade (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou chez lesquels des pensées/comportements suicidaires apparaissent, en particulier si ces symptômes sont marqués, surviennent brutalement ou s'ils ne faisaient pas partie des symptômes initiaux du patient.
Acathisie:
L'utilisation de la paroxétine peut être associée à l'apparition d'acathisie, caractérisée par une sensation intérieure d'impatience et une agitation psychomotrice, telle que l'incapacité à rester assis ou à se tenir debout calmement, associée en général à une détresse subjective. Ces symptômes surviennent surtout dans les premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peut être préjudiciable.
Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques:
Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou des événements de type syndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir lors du traitement par la paroxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicaments sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques, ainsi qu'aux inhibiteurs de MAO et sels de lithium (cf. «Contre-indications» et «Interactions»). Ces syndromes pouvant mener à des états où le pronostic vital est menacé, le traitement par la paroxétine devra être interrompu si de tels événements surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes tels qu'hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome accompagnée éventuellement de paramètres vitaux fluctuant rapidement, modifications de l'état psychique incluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma) et un traitement symptomatique de soutien devra être instauré. En raison du risque d'un syndrome sérotoninergique, la paroxétine ne devra pas être utilisée en association avec les précurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, l'oxitriptan) (cf. «Interactions»).
La paroxétine ne doit donc pas être utilisée chez des patients présentant les symptômes cliniques sous-jacents suivants ou recevant les médicaments associés suivants:
·Patients atteints d'une hypertension non contrôlée, d'un phéochromocytome, d'un syndrome carcinoïde, d'une thyrotoxicose, d'une dépression bipolaire, d'un trouble schizo-affectif, d'états confusionnels aigus.
·Patients prenant l'un des médicaments suivants: antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5HT-1 (triptans), sympathomimétiques à effet direct ou indirect (y compris bronchodilatateurs adrénergiques, pseudoéphédrine ou phénylpropanolamine), médicaments vasopresseurs (p.ex. adrénaline, noradrénaline), médicaments dopaminergiques (p.ex. dopamine, dobutamine), péthidine, buprénorphine ou buspirone.
Episode maniaque et trouble bipolaire:
Avant d'initier un traitement avec un antidépresseur, il convient de réaliser un dépistage adéquat des patients pour déterminer s'ils sont susceptibles de présenter des troubles affectifs bipolaires. Dans ce contexte, il convient de noter que l'utilisation de la paroxétine n'est pas approuvée dans le traitement de la dépression bipolaire. Comme tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'épisode maniaque. La paroxétine devra être arrêtée chez les patients entrant dans une phase maniaque.
Tamoxifène:
Certaines études ont montré un risque accru de récidives et une mortalité accrue lors d'une co-administration de tamoxifène et d'inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple paroxétine). On renoncera à l'administration de paroxétine pendant un traitement du cancer du sein au tamoxifène, sauf si l'arrêt d'administration de la paroxétine représente un risque supérieur pour la patiente. Les prescripteurs doivent envisager l'utilisation d'un autre antidépresseur qui n'exerce que peu ou pas du tout d'effets inhibiteurs sur le CYP2D6.
Fractures osseuses:
L'existence d'une relation entre la prise d'ISRS et la survenue de fractures a été rapportée au cours d'études épidémiologiques sur le risque de fracture après la prise de certains antidépresseurs, dont les ISRS. Le risque apparaît au cours du traitement et est le plus élevé au début de la thérapie. La possibilité d'une fracture doit être prise en considération lors de la prise en charge de patients traités par la paroxétine.
Insuffisance hépatique ou rénale:
La prudence est de mise chez les patients présentant des dysfonctionnements graves du foie ou des reins (cf. «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
Diabète:
Chez les patients diabétiques sous traitement par un ISRS, les valeurs de la glycémie peuvent être modifiées. S'il y a lieu, les doses d'insuline et/ou d'antidiabétiques oraux devront être ajustées.
Épilepsie:
Il n'existe que très peu de données concernant l'emploi de Deroxat chez les épileptiques. Deroxat doit être utilisé avec prudence chez les épileptiques.
Convulsions:
Parmi les patients traités par Deroxat, l'incidence des crises convulsives est inférieure à 0,1%. Il faut interrompre le traitement par Deroxat chez les patients chez lesquels des crises convulsives surviennent.
Électroconvulsivothérapie:
Il n'y a que peu d'expérience clinique sur l'utilisation simultanée de Deroxat et de l'électroconvulsivothérapie.
Glaucome:
Comme d'autres ISRS, la paroxétine peut provoquer une mydriase et doit donc être utilisée avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angle étroit.
Hyponatrémie:
Des rares cas d'hyponatrémie, réversibles après l'arrêt du Deroxat, sont survenus (principalement chez des patients âgés). Une attention particulière devra être portée aux patients présentant un risque d'hyponatrémie, par exemple à cause de la prise en association d'autres médicaments ou de l'existence d'une cirrhose hépatique. L'hyponatrémie est généralement réversible à l'arrêt de la paroxétine.
Hémorragies:
Il existe des rapports faisant état d'hémorragies cutanées ou des muqueuses (y compris des hémorragies gastro-intestinales) ainsi que d'hémorragies gynécologiques au cours du traitement par Deroxat. Le risque peut être plus élevé chez les patients âgés.
Les ISRS/IRSN peuvent augmenter le risque d'hémorragie du post-partum (voir «Grossesse, Allaitement» et «Effets indésirables»).
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par un ISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement (par exemple, les antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique, les AINS, les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédents de maladies hémorragiques ou souffrant de pathologies qui les prédisposent à des saignements (cf. «Effets indésirables»).
Problèmes cardiaques:
Dans les études menées jusqu'à ce jour, Deroxat n'a pas provoqué de modifications cliniquement notables de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque ou de l'ECG. Il faut néanmoins respecter les précautions d'usage, surtout chez les patients qui présentent des anomalies de la tension artérielle ou des problèmes cardiaques.
Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la paroxétine:
A l'arrêt du traitement par Deroxat, des symptômes de sevrage peuvent survenir, en particulier si l'arrêt de la paroxétine est brutal (cf. «Effets indésirables»). Dans les essais cliniques chez l'adulte, les effets indésirables observés lors de l'arrêt du traitement sont survenus chez 30% des patients traités par la paroxétine contre 20% des patients ayant reçu un placebo. La survenue de symptômes de sevrage liés à l'arrêt du traitement doit être distinguée de l'addiction ou de la dépendance médicamenteuse comparable à celle observée avec une drogue.
Le risque de symptômes de sevrage peut être fonction de plusieurs facteurs incluant la durée du traitement, la posologie et le rythme de réduction de la dose.
Les symptômes suivants ont été rapportés: vertiges, troubles sensoriels (incluant paresthésies, sensations de décharge électrique et acouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, tremblement, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée, ils peuvent cependant être d'intensité plus sévère chez certains patients. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement et peuvent ainsi être distingués des symptômes récidivants de la maladie qui apparaissent plus tardivement et lentement. Dans quelques très rares cas, de tels symptômes ont été rapportés chez des patients ayant accidentellement omis de prendre une dose. Généralement, ces symptômes sont limités et disparaissent en l'espace de 2 semaines même si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2 à 3 mois, voire plus, après l'arrêt du traitement). Il est donc recommandé d'interrompre le traitement en diminuant progressivement la dose de paroxétine sur une période de plusieurs semaines ou plusieurs mois, selon les besoins du patient (cf. «Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la paroxétine» - «Posologie/Mode d'emploi»).
Fertilité:
Quelques études cliniques ont montré que les ISRS (y compris la paroxétine) peuvent influencer la qualité du sperme. Cet effet semble être réversible après l'arrêt du traitement. Des modifications de la qualité du sperme peuvent influencer la fertilité chez certains hommes.
Conservateurs:
La suspension contient comme conservateurs l'hydroxybenzoate de propyle et l'hydroxybenzoate de méthyle (parabènes), qui sont susceptibles de déclencher des réactions d'hypersensibilité telles qu'une urticaire, une dermatite de contact et, dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité immédiate avec des bronchospasmes. La suspension contient également le colorant azoïque jaune orangé S (E 110). Elle doit être utilisée avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
Absorption dépendante du pH gastrique (Deroxat suspension)
Chez les patients prenant la préparation sous forme de suspension orale, le pH gastrique peut avoir une influence sur la concentration plasmatique de paroxétine.
Des données in vitro ont montré qu'un milieu acide était nécessaire pour la libération du principe actif de la suspension, de telle façon que la résorption peut être réduite chez les patients ayant une valeur de pH gastrique élevée. Une prudence particulière est donc de rigueur car la concentration plasmatique de paroxétine pourrait selon les circonstances augmenter (par ex. à la suite de l'arrêt d'un inhibiteur de la pompe à protons ou d'un antagoniste des récepteurs histaminiques H2) ou diminuer (par ex. chez les patients ayant une valeur de pH gastrique élevée qui changent de traitement et passent de la forme comprimé à la suspension orale).
Troubles de la fonction sexuelle:
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peuvent provoquer des troubles de la fonction sexuelle. Des cas de troubles prolongés de la fonction sexuelle, dont les symptômes ont persisté malgré l'arrêt du traitement par ISRS, ont été rapportés.

Interactions

Substances sérotoninergiques:
Comme pour d'autres ISRS, l'association de la paroxétine à des médicaments sérotoninergiques peut entraîner la survenue d'effets associés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique: voir «Mises en garde et précautions»). La prudence est de mise et une surveillance clinique étroite est nécessaire lorsque des médicaments sérotoninergiques (par exemple, L-tryptophane, triptans, tramadol, buprénorphine, ISRS, lithium, fentanyl et préparations à base de millepertuis [Hypericum perforatum]) sont administrés en même temps que la paroxétine.
Inhibiteurs de MAO:
Il ne faut ni associer Deroxat à des inhibiteurs de MAO (y compris le linézolide, un antibiotique et un inhibiteur réversible, non sélectif des monoamine-oxydases, et le chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène)), ni en donner dans les deux semaines suivant l'arrêt de la prise des inhibiteurs de MAO. Passé ce délai, le traitement doit être entrepris avec prudence et il faut augmenter la dose jusqu'à obtention de l'effet optimal. De même, il ne faut pas donner des inhibiteurs de MAO dans les deux semaines suivant la fin d'un traitement par Deroxat (cf. «Contre-indications»).
Lithium:
Une étude menée chez des patients dépressifs, stabilisés par le lithium, n'a pas montré d'interaction pharmacocinétique entre la paroxétine et le lithium. Toutefois, étant donné que l'expérience clinique de l'utilisation simultanée de Deroxat et de lithium est relativement limitée, il faut être prudent lors de la prescription de cette association à cause de l'éventuel déclenchement d'un syndrome sérotoninergique.
L-tryptophane:
Il ne faut pas prescrire en même temps Deroxat et un médicament à base de tryptophane, car des effets indésirables (par exemple, syndrome sérotoninergique) lors de l'utilisation simultanée de tryptophane avec d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ont été signalés (cf. «Mises en garde et précautions»).
Pimozide:
Des taux élevés de pimozide ont été mis en évidence lors d'une étude avec le pimozide à une dose unique faible (2 mg) et co-administration avec la paroxétine (élévation de l'AUC de 2,5 fois et de la Cmax de 1,6 fois). Cette interaction est due aux propriétés connues inhibitrices du CYP2D6 de la paroxétine. L'utilisation concomitante du pimozide et de la paroxétine est contre-indiquée en raison de l'index thérapeutique étroit du pimozide et de sa capacité bien connue à prolonger l'intervalle QT (cf. «Contre-indications»).
Enzymes du métabolisme des médicaments:
Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxétine peuvent être modifiés par l'induction ou l'inhibition des enzymes responsables du métabolisme des médicaments.
Lorsque la paroxétine est administrée avec un médicament connu pour son effet inhibiteur enzymatique (cimétidine), il convient d'utiliser les doses les plus faibles de l'intervalle posologique. Aucun ajustement posologique initial n'est nécessaire lorsque la paroxétine est utilisée en association avec des inducteurs enzymatiques connus (par exemple, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne). Tout ajustement posologique consécutif doit être effectué en fonction des effets cliniques (efficacité et tolérance).
Fosamprénavir/Ritonavir:
L'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir avec la paroxétine a provoqué la réduction significative des taux plasmatiques de paroxétine. Toute adaptation posologique doit être déterminée en fonction de l'effet clinique (efficacité et tolérance).
Procyclidine:
La prise quotidienne de Deroxat augmente significativement les taux plasmatiques de procyclidine. Si des effets anticholinergiques sont constatés, il faut réduire la dose de procyclidine.
Anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque):
Leur administration concomitante ne semble pas avoir d'influence sur le profil pharmacocinétique/pharmacodynamique chez les patients épileptiques.
Des données pharmacocinétiques montrent qu'il est inutile d'ajuster la dose de Deroxat en cas d'administration simultanée de diazépam.
Agents bloquants neuromusculaires:
Comme tous les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS), la paroxétine peut diminuer l'activité de la cholinestérase plasmatique et prolonger ainsi la durée des effets inhibiteurs du mivacurium et du suxaméthonium sur la transmission neuromusculaire, donc sur le bloc neuromusculaire. Cela peut par exemple, après une opération, entraîner la prolongation de la nécessité d'une ventilation, la persistance de paralysies et la survenue de troubles neurologiques (y compris de convulsions).
Inhibition de l'enzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique:
Comme d'autres antidépresseurs, y compris d'autres ISRS, la paroxétine inhibe l'enzyme 2D6 du cytochrome P450 hépatique, qui est responsable du métabolisme de la débrisoquine et de la spartéine. L'inhibition du CYP2D6 peut ainsi augmenter les concentrations plasmatiques des principes actifs métabolisés par cette isoenzyme, en cas d'administration simultanée. Parmi ces substances se trouvent certains antidépresseurs tricycliques (par exemple, amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, imipramine et désipramine), les neuroleptiques dérivés de la phénothiazine (par exemple, perphénazine et thioridazine, cf. «Contre-indications»), la rispéridone, l'atomoxétine, certains anti-arythmiques de classe 1C (par exemple, propafénone et flécaïnide) ainsi que le métoprolol et la codéine. Il n'est pas recommandé d'utiliser la paroxétine en association avec le métoprolol lorsqu'il est administré dans l'insuffisance cardiaque, en raison d'un index thérapeutique étroit du métoprolol dans cette indication.
Le tamoxifène est métabolisé entre autres par voie du CYP2D6. Les inhibiteurs du CYP2D6 tels que la paroxétine peuvent réduire l'efficacité du tamoxifène (voir «Mises en garde et précautions»).
Neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques:
Comme l'utilisation simultanée de Deroxat et de neuroleptiques ou d'antidépresseurs tricycliques n'a pas été étudiée, ces associations doivent être utilisées avec prudence.
Anticoagulants:
Des données préliminaires indiquent qu'une interaction pharmacodynamique entre Deroxat et les anticoagulants oraux (warfarine) pourrait exister, se traduisant par des hémorragies, sans modification du temps de prothrombine. Il faut donc être particulièrement prudent quand on utilise Deroxat chez des patients recevant des anticoagulants oraux (cf. «Mises en garde et précautions»).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique:
Des interactions pharmacodynamiques peuvent se produire entre la paroxétine et les AINS/l'acide acétylsalicylique. L'administration concomitante de ces médicaments avec la paroxétine peut conduire à un risque hémorragique accru (cf. «Mises en garde et précautions»).
Médicaments modifiant le pH gastrique:
Des données in vitro ont montré que la libération de paroxétine de la suspension orale est pH-dépendante. Par conséquent, les médicaments modifiant le pH gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons ou antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine) peuvent avoir une influence sur les concentrations plasmatiques de paroxétine chez les patients prenant la préparation sous forme de suspension orale (cf. «Mises en garde et précautions»).
La prise concomitante d'aliments ou d'antiacides ne modifie ni la résorption ni la pharmacocinétique de Deroxat.
Bien que Deroxat n'accentue pas les perturbations intellectuelles et motrices induites par l'alcool, il faut éviter l'alcool pendant le traitement.
Deroxat n'affecte pas ou peu la pharmacocinétique de nombreux médicaments, y compris la digoxine, le propranolol et la warfarine.
Il n'existe que peu d'expérience clinique de l'utilisation simultanée de Deroxat et de l'électroconvulsivothérapie.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Des études chez l'animal n'ont pas apporté de preuve directe d'un effet tératogène de la substance.
Des études épidémiologiques récentes sur l'administration d'antidépresseurs pendant le premier trimestre de grossesse rapportent un risque plus élevé de malformations congénitales, en particulier cardiovasculaires (par exemple, anomalies du septum interventriculaire et du septum auriculaire), associé à l'utilisation de la paroxétine. Les données suggèrent que le risque d'avoir un nouveau-né présentant une malformation cardiovasculaire à la suite d'une exposition maternelle à la paroxétine est d'environ 1/50, par rapport à une fréquence attendue pour de telles malformations d'environ 1/100 enfants dans la population générale (cf. «Propriétés/Effets»).
Deroxat ne devrait pas être nouvellement prescrit chez les femmes qui envisagent prochainement de devenir enceintes ou celles qui sont déjà enceintes. Le médecin devra envisager l'option de traitements alternatifs chez les femmes enceintes et déjà traitées avec la paroxétine et ne continuera à prescrire la paroxétine que si cela est absolument nécessaire. Si une décision est prise en faveur de l'arrêt du traitement par la paroxétine chez une femme enceinte, le médecin devra consulter les paragraphes «Posologie/Mode d'emploi - Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la paroxétine» et «Mises en garde et précautions - Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement par la paroxétine». Une interruption brutale du traitement doit également être évitée lors de la grossesse.
Des naissances prématurées ont été rapportées chez des femmes enceintes exposées à la paroxétine ou à d'autres ISRS. Une relation de cause à effet avec le traitement médicamenteux n'a cependant pas pu être établie.
Les nouveau-nés doivent rester sous observation si l'utilisation de la paroxétine est poursuivie jusque dans les derniers mois de grossesse (surtout au troisième trimestre). Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après administration de la paroxétine à la mère pendant le troisième trimestre de grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température corporelle, difficultés d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie ou hypotonie musculaire, hyperréflexie, tremblements, tremblements nerveux/anxieux, irritabilité, léthargie, somnolence, troubles du sommeil et pleurs permanents. Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques, soit à des symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, ces complications sont observées immédiatement ou juste après l'accouchement (en moins de 24h).
Des études épidémiologiques ont montré que l'emploi d'ISRS (y compris de paroxétine) pendant la grossesse, surtout à un stade avancé de cette dernière, était associé à un risque accru d'hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HPPN). Un risque quatre à cinq fois plus élevé qu'au sein de la population générale (taux de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses) a été rapporté chez les enfants de femmes qui avaient pris des ISRS en fin de grossesse.
Des données observationnelles montrent une augmentation du risque (d'un facteur inférieur à deux) d'hémorragie du post-partum à la suite d'une exposition aux ISRS/IRSN dans le mois précédant l'accouchement (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Allaitement
De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le lait maternel. Dans les études publiées, les concentrations sériques chez les nourrissons allaités étaient indétectables (<2 ng/mL) ou très faibles (<4 ng/mL). Aucun signe d'un effet médicamenteux n'a été observé chez ces nourrissons. Néanmoins, la paroxétine ne devrait pas être administrée pendant l'allaitement. Si l'administration du médicament est indispensable, la mère ne doit pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Étant donné que somnolence et vertiges peuvent survenir pendant un traitement avec Deroxat, il faut inciter le patient à la prudence pour la conduite automobile et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La suspension contient le colorant azoïque jaune orangé S (E 110) qui peut déclencher des réactions d'hypersensibilité au niveau de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme, d'urticaire chronique ou d'hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
L'intensité et la fréquence des effets indésirables de Deroxat peuvent diminuer au cours du traitement.
Pour la classification des effets indésirables, s'applique la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: Saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux
Très rare: Thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Très rare: Réactions allergiques sévères (y compris choc anaphylactique et angio-œdème).
Affections endocriniennes
Très rare: Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Valeurs de cholestérol augmentées, diminution de l'appétit (4-8% vs. placebo 2%).
Rare: Hyponatrémie.
De rares cas d'hyponatrémie, accompagnée parfois d'œdèmes cérébraux, d'un syndrome confusionnel, de troubles de la conscience ou de crises convulsives, ont été signalés, mais se sont avérés réversibles à l'arrêt du Deroxat. Certains de ces cas étaient vraisemblablement liés à une sécrétion inadéquate d'hormone antidiurétique. La plupart des cas signalés ont été observés chez des patients âgés, traités simultanément par des diurétiques et d'autres médicaments.
Affections psychiatriques
Très fréquent: Somnolence (20-22% vs. placebo 5-9%), insomnie (13-21% vs. placebo 7-16%).
Fréquent: Agitation, rêves anormaux (y compris cauchemars).
Occasionnel: Confusion, hallucinations.
Rare: Réactions maniaques, états anxieux, dépersonnalisation, attaques de panique, acathisie (cf. «Mises en garde et précautions»).
Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologie sous-jacente.
Affections du système nerveux
Fréquent: Vertiges (10-11% vs. placebo 6-7%), tremblements (9-10% vs. placebo 1-2%), maux de tête.
Occasionnel: Troubles extrapyramidaux.
Rare: Convulsions cloniques, acathisie, syndrome des jambes sans repos (Restless Legs Syndrome, RLS).
Très rare: Syndrome sérotoninergique (symptômes: agitation, confusion, diaphorèse, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie, frissons, tachycardie et tremblements).
Des troubles extrapyramidaux incluant des dystonies oro-faciales ont été rarement rapportés. La plupart de ces phénomènes ont été observés chez des patients ayant de réels troubles moteurs préexistants ou chez des patients traités par des neuroleptiques.
Rarement, une confusion, des réactions maniaques et des manifestations épileptiques (crises convulsives) ont été observées.
Des cas de prolongation postopératoire de la nécessité d'une ventilation, de paralysies et de troubles neurologiques, y compris de convulsions, attribués à la prolongation du bloc neuromusculaire due à des interactions entre la paroxétine et des myorelaxants, ont été rapportés (cf. «Interactions»).
Affections oculaires
Occasionnel: Vision trouble et mydriase (cf. «Mises en garde et précautions»).
Rare: Glaucome aigu.
Affections cardiaques
Occasionnel: Tachycardie sinusale, modifications de l'ECG.
Rare: Bradycardie.
Affections vasculaires
Occasionnel: Vasodilatation, hypotension orthostatique, syncopes.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: Bâillements.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Nausées (23-25% vs. placebo 7-11%).
Fréquent: Constipation (5-12% vs. placebo 2-8%), diarrhée (9% vs. placebo 6-8%), vomissements, sécheresse buccale (9-18% vs. placebo 3-11%).
Très rare: Saignements gastro-intestinaux.
Affections hépatobiliaires
Rare: Élévation des enzymes hépatiques.
Très rare: Affections hépatiques (telles qu'hépatites, parfois associées à un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire).
Rarement, des cas d'élévation passagère des enzymes hépatiques ont été rapportés. Depuis la mise sur le marché du produit, les rapports faisant état d'affections hépatiques, comme l'hépatite, parfois associée à un ictère et/ou une insuffisance hépatique, chez les patients ayant pris de la paroxétine sont très rares (<0,01%). Bien qu'aucun rapport causal n'ait pu être démontré, Deroxat doit être arrêté dès l'apparition de troubles de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Hypersudation (9-12% vs. placebo 2-3%).
Occasionnel: Éruption cutanée, prurit.
Très rare: Réactions cutanées graves (y compris érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)), urticaire, réactions de photosensibilité.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Rare: Arthralgie, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: Rétention urinaire, incontinence urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: Troubles de la fonction sexuelle: anomalies de l'éjaculation (13-28% vs. placebo 0-1%), diminution de la libido (3-12% vs. placebo 0-1%), dysfonction sexuelle chez la femme (1-9% vs. placebo 0-1%).
Rare: Hyperprolactinémie/galactorrhée, troubles menstruels, y compris ménorragie, métrorragie, ménométrorragie, menstruations retardées et aménorrhée.
Très rare: Priapisme.
Fréquence inconnue: Hémorragie du post-partum*.
* Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS/IRSN (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Asthénie (13-22% vs. placebo 6-14%), prise de poids.
Très rare: Œdème périphérique.
Occasionnellement, la prise de Deroxat peut entraîner une prise de poids ou une perte de poids. Deroxat a une tendance moindre que les antidépresseurs tricycliques de provoquer sécheresse buccale, constipation et somnolence.
Des symptômes de sevrage peuvent fréquemment survenir à l'arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»).
Symptômes de sevrage
Fréquent: Vertiges, troubles sensoriels, troubles du sommeil, états anxieux, céphalées.
Occasionnel: Agitation/inquiétude, nausées, tremblements, confusion, sudation, instabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, irritabilité, diarrhée.
A l'arrêt du traitement par la paroxétine (particulièrement quand il est brutal), les symptômes suivants peuvent survenir: vertiges, troubles sensoriels (incluant paresthésies, sensations de décharge électrique et acouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, céphalées, tremblements, confusion, diarrhée, sudation, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Chez la majorité des patients concernés, ces événements sont d'intensité légère à modérée et spontanément résolutifs. Chez certains patients, ils peuvent être sévères et persister plus longtemps. Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de Deroxat dès que le traitement n'est plus nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables au cours des essais cliniques chez l'enfant et l'adolescent (7-17 ans)
Au cours d'essais cliniques à court terme (jusqu'à 10-12 semaines) chez l'enfant et l'adolescent, les effets indésirables suivants ont été observés chez au moins 2% des patients traités par la paroxétine et sont survenus au moins deux fois plus fréquemment dans le groupe de patients traités par la paroxétine comparativement au groupe placebo: augmentation des comportements suicidaires (incluant tentatives de suicide et pensées suicidaires), comportements d'auto-agression et augmentation de l'hostilité. Pensées suicidaires et tentatives de suicide ont été principalement observées au cours des essais cliniques chez des adolescents pendant un épisode dépressif selon la classification ICD-10 (ou Major Depressive Disorder, MDD, selon la classification DSM-IV). L'augmentation de l'hostilité a surtout été observée chez les enfants souffrant de troubles obsessionnels compulsifs (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD), particulièrement chez les enfants de moins de 12 ans. Ont été également observés plus souvent dans le groupe paroxétine comparativement au groupe placebo: diminution de l'appétit, tremblements, sudation, hyperkinésie, agitation, labilité émotionnelle (incluant pleurs et fluctuations de l'humeur).
Dans les études incluant un schéma d'arrêt progressif du traitement (diminution de la posologie journalière de 10 mg/jour par intervalle hebdomadaire jusqu'à une posologie de 10 mg/jour), les symptômes suivants ont été décrits durant la phase de réduction de la posologie ou à l'arrêt du traitement chez au moins 2% des patients et au moins deux fois plus fréquemment que dans le groupe placebo: labilité émotionnelle (incluant pleurs, fluctuations de l'humeur, auto-agression, pensées suicidaires et tentatives de suicide), nervosité, vertiges, nausées et douleurs abdominales (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des expériences cliniques montrent une sécurité relative lors d'un surdosage de Deroxat. Les expériences portant sur les cas de surdosage par la paroxétine ont montré qu'en plus des événements décrits au paragraphe «Effets indésirables», les symptômes suivants ont été décrits: fièvre, modifications de la pression artérielle et contractions musculaires involontaires.
Les patients se sont généralement rétablis sans séquelles ultérieures sévères, même dans les cas où des doses uniques allant jusqu'à 2000 mg (centuple de la posologie standard) avaient été ingérées. Des rapports font état occasionnellement de coma ou de modifications de l'ECG, de même que de très rares cas de décès, survenus lorsque les patients avaient pris de la paroxétine conjointement avec d'autres substances psychotropes et, éventuellement, avec de l'alcool.
Des cas de surdosage avec Deroxat, pris seul (jusqu'à 850 mg) et en association avec d'autres substances ont été décrits.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement repose sur les mesures habituelles en cas de surdosage en antidépresseurs. Les fonctions vitales doivent être attentivement surveillées. Les patients doivent être traités selon l'indication clinique ou, le cas échéant, conformément aux recommandations du centre national d'information toxicologique.

Propriétés/Effets

Code ATC
N06AB05
Mécanisme d'action
La paroxétine est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine. Son effet antidépresseur et son efficacité dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs et des attaques de panique reposent probablement sur une inhibition spécifique de la capture de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans les neurones cérébraux. La paroxétine ne possède aucune parenté chimique avec les antidépresseurs tricycliques, tétracycliques ou autres actuellement disponibles.
Les principaux métabolites de la paroxétine sont pratiquement dénués d'effet pharmacologique et ne contribuent ainsi sans doute pas à l'effet thérapeutique.
Les effets anticholinergiques de la paroxétine sont, aussi bien chez l'animal que dans les études cliniques, moindres que ceux des antidépresseurs tricycliques.
La paroxétine exerce un effet sélectif; des études menées in vitro ont montré que, contrairement aux antidépresseurs tricycliques, la paroxétine a une affinité faible pour les récepteurs α1-, α2- et β-adrénergiques, les récepteurs D2 de la dopamine ainsi que les récepteurs 5-HT1, 5-HT2 et H1 à l'histamine. L'absence d'effet sur les récepteurs post-synaptiques constatée in vitro est confirmée par des études menées in vivo montrant l'absence d'effet sédatif sur le SNC et l'absence d'effet hypotenseur.
Pharmacodynamique
La paroxétine ne perturbe pas les fonctions psychomotrices et ne potentialise pas l'effet sédatif de l'alcool.
Comme l'ont montré des études, la paroxétine a légèrement tendance à atténuer l'effet antihypertenseur de la guanéthidine.
Efficacité clinique
Des études dans lesquelles des patients ont reçu Deroxat pendant un maximum d'une année ont montré que ce médicament permettait de prévenir la réapparition des symptômes dépressifs et les nouveaux épisodes dépressifs.
Troubles dus au stress posttraumatique:
Dans une étude sur la prévention des rechutes chez des patients ayant répondu à un traitement initial d'une durée de 12 semaines avec la paroxétine, aucune différence quant aux taux de rechutes observés chez les patients randomisés pour recevoir de la paroxétine et chez ceux sous placebo n'a été mise en évidence pendant les 24 semaines supplémentaires sous traitement de l'étude. L'efficacité de la paroxétine au-delà d'une durée de traitement initiale de 12 semaines n'est par conséquent pas établie.
Dans une étude épidémiologique rétrospective récente des Etats-Unis, réalisée chez 5956 jeunes enfants dont les mères avaient reçu pendant le premier trimestre de grossesse la paroxétine ou un autre antidépresseur, un risque plus élevé de malformations congénitales majeures de tous types a été mis en évidence pour la paroxétine par rapport aux autres antidépresseurs (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,2-2,8). De plus, un risque plus élevé de malformations cardiovasculaires a été déterminé pour la paroxétine par rapport aux autres antidépresseurs (odds ratio 1,5; intervalle de confiance à 95% 0,8-2,9). Ces données ne tiennent pas compte des femmes qui avaient reçu en plus des antidépresseurs des médicaments tératogènes. Les anomalies du septum interventriculaire constituaient la plus grande partie des malformations cardiovasculaires.
La prévalence des malformations congénitales de tous types et celle des malformations cardiovasculaires chez ces jeunes enfants étaient de 4% resp. 1,5% dans le cas de la paroxétine et de 2% resp. 1% pour les autres antidépresseurs. Dans la population totale, ces fréquences s'élèvent à 3% (malformations congénitales de tous types) resp. 1% (malformations cardiovasculaires) [Centers for Disease Control and Prevention, USA, et Metropolitan Atlanta Birth Congenital Defects Program Data (MACDP)].
Les jeunes enfants issus de 6896 femmes ayant été en contact avec des antidépresseurs en début de grossesse (5123 femmes exposées à des ISRS dont 815 femmes exposées à la paroxétine) ont été examinés dans une étude se basant sur les données du registre de déclaration suédois. Un risque plus élevé de malformations cardiovasculaires a été mis en évidence chez les jeunes enfants ayant été exposés à la paroxétine par rapport au collectif total du registre (odds ratio 1,8; intervalle de confiance à 95% 1,1-2,8). La fréquence des malformations cardiovasculaires à la suite d'une exposition à la paroxétine en début de grossesse était de 2% par rapport à 1% pour le collectif total du registre. Aucune augmentation du risque global de malformations congénitales n'a été mise en évidence chez les jeunes enfants ayant été exposés à la paroxétine.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la paroxétine est bien résorbée et est soumise à un métabolisme de premier passage. Comme le métabolisme de premier passage est saturable, la biodisponibilité absolue de la paroxétine est variable. La prise concomitante d'aliments n'affecte ni la résorption ni la pharmacocinétique de la paroxétine.
Après des prises quotidiennes de 20 mg, on a trouvé, à l'état d'équilibre, des concentrations maximales de 12 à 90 ng/mL (en moyenne 41 ng/mL) atteintes au bout de 3 à 7 heures (en moyenne 5 heures).
Distribution
La paroxétine se distribue largement dans les tissus (son volume de distribution est en moyenne de 10 à 20 L/kg); la fraction qui reste dans le plasma n'est que de 1%. Aux doses thérapeutiques, environ 95% de la paroxétine contenue dans le plasma sont liés aux protéines.
Métabolisme
La paroxétine est en majeure partie métabolisée dans le foie (voir aussi sous «Elimination»).
Élimination
Après la prise d'une dose de paroxétine, 64% sont éliminés dans les urines (généralement moins de 2% de la dose sous forme inchangée). Les 36% restants sont éliminés dans les selles (au maximum 1% de la dose sous forme inchangée).
La demi-vie d'élimination est variable (6 à 71 heures à l'état d'équilibre), mais elle est généralement d'environ un jour. Les concentrations systémiques d'équilibre sont atteintes 7 à 14 jours après le début du traitement. La pharmacocinétique ne paraît pas se modifier sous traitement prolongé.
La paroxétine est partiellement métabolisée par l'enzyme 2D6 du cytochrome P450, qui est en rapport avec le polymorphisme spartéine/débrisoquine (environ 10% de la population de race blanche sont «des métaboliseurs lents» de la spartéine et de la débrisoquine). Comme cette enzyme est saturable et que de ce fait la quantité de paroxétine contenue dans l'organisme augmente après administration répétée, la clairance est diminuée. Du fait de la saturation enzymatique, les concentrations plasmatiques de paroxétine augmentent de façon disproportionnée pendant la période où l'on s'approche de l'état d'équilibre. Ce phénomène n'est toutefois marqué que chez les personnes présentant initialement des concentrations plasmatiques particulièrement faibles. A l'état d'équilibre, où l'enzyme 2D6 du cytochrome P450 est pratiquement saturée, la clairance de la paroxétine dépend d'autres enzymes du cytochrome P450, qui, contrairement à l'isoenzyme 2D6 du cytochrome P450, ne sont pas saturables. En résumé: les éventuelles modifications non linéaires des concentrations plasmatiques lors d'une augmentation de la dose une fois que l'état d'équilibre est atteint sont généralement discrètes et s'observent seulement chez les personnes présentant des concentrations plasmatiques faibles aux doses plus faibles.
L'élimination des métabolites est biphasique; elle se fait d'abord par le métabolisme de premier passage puis par élimination systémique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Les concentrations plasmatiques de paroxétine sont augmentées chez les personnes âgées (augmentation moyenne d'environ 75%) et en cas d'insuffisance rénale ou hépatique grave.
Par ailleurs, on n'a pas trouvé de corrélation entre les concentrations plasmatiques de paroxétine et l'effet clinique (ni effets indésirables ni effet thérapeutique).

Données précliniques

Carcinogénicité
Des études sur deux ans chez la souris et le rat n'ont pas montré de potentiel carcinogène de la paroxétine.
Génotoxicité
Des tests effectués in vitro et in vivo n'indiquent pas d'effets génotoxiques.
Toxicité sur la reproduction
Des études de reproduction chez le rat n'ont pas montré d'effets cliniquement significatifs de la paroxétine sur la fertilité mâle et femelle. Des études chez le lapin et le rat avec une dose 6 à 50 fois supérieure à la dose clinique maximale recommandée n'ont pas indiqué une tératogénicité.
Cependant, dans des études chez le rat, en analogie avec d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), un nombre plus élevé de rejetons morts nés, une diminution du poids à la naissance ainsi qu'une augmentation de la mortalité néonatale ont été observés. La signification clinique de ces observations n'est pas connue.
Chez les animaux de laboratoire (rats), de faibles quantités de paroxétine sont passées dans le lait maternel et chez le fœtus.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La suspension doit être utilisée dans le mois qui suit l'ouverture du flacon.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver les comprimés enrobés de Deroxat au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver la suspension de Deroxat au-dessus de 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

Comprimés enrobés: 51188 (Swissmedic).
Suspension: 54355 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés enrobés (sécables) à 20 mg: 14, 28 et 98 (B)
Suspension 20 mg/10 mL: flacon de 150 mL (avec gobelet doseur) (B)

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Avril 2021.

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